课件：张振馨学习班讲义.ppt

帕金森病诊断与多巴胺受体激动剂治疗药物,北京协和医院 张振馨,帕金森病,帕金森病是中年以后发病，以静止性震颤、肌僵直、运动减缓为主要表现的一种常见的神经系统变性疾病。 病因: 不明，是一种慢性进行性脑变性病。,Symptoms of Parkinsons disease,Motor symptoms Rest tremor Rigidity Bradykinesia Postural instability Motor blocks,Non motor symptoms Sensory phenomena Loss of smell REM behaviour disorder Depression Dementia Autonomic dysfunction,帕金森病: 病理,黑质及纹状体是主要病变部位。 黑质: 制造并贮存纹状体所需要的神经递质多巴胺 黑质纹状体环路:多巴胺经黑质向纹状体输送。 多巴胺为纹状体的抑制性神经递质,乙酰胆碱为纹状体的兴奋性神经递质。在正常人，这两种神经递质处在一种动态平衡状态。(多种神经递质) 因为帕金森病患者的黑质细胞大量破坏而消失，多巴胺的制造减少,而乙酰胆碱的作用相对亢进，产生临床上的诸多症状。,哪些临床特征和诊断模式用于鉴别PD与帕金森综合症?,II级证据： 病例对照研究，77例病理确诊的PD及叠加 摔倒 1年内：其他类型PD叠加 第1年内反复发生：PSP 发生摔倒的时间先后排序CBDDLBMSAPD,鉴别PD,随访是最佳预测MSA指标 II级回顾研究证据，100例尸检确诊PD，38例MSA L-dopa不良反应-2分 自主神经功能不良-2分 语言和球功能不良-2分 无L-dopa诱发的confusion -4分 跌倒-4分 =11分予测为MSA (se90.3%,sp92.6%),鉴别PD,随访是最佳预测MSA指标 L-dopa不良反应-2分 早期出现运动波动-2分 自主神经功能不良-2分 强直-2分 (病初五年内) =4分予测为MSA (se87.1%, sp70.5%),鉴别PD：随访是最佳预测指标,II级证据回顾研究：专家确诊的PD800例，最终确认为其他诊断者65例，占8.1% (DATATOP) 基线时临床特征： 高HY分期， 高UPDRS得分 少动、姿势平衡障碍、步态困难、低震颤得分 最后诊断为其他多种类型Parkinsonism,鉴别PD：随访是最佳预测指标,III级证据病例对照研究： 病理确诊PD20例，PSP/MSA32例 PD患者： 5%有直立低血压，全部对L-DOPA反应良好 更可能是PSP或MSA，而非PD： 无震颤、对称、快速恶化,药物负荷试验,I级证据双盲研究：82例有症状 急性L-dopa/carbidopa250/50mg口服，双盲UPDRS评分：30%好转支持PD 24月后再次双盲UPDRS评分：临床支持PD55例 SE70.9%，SP81.4% 按UPDRS评分将病人分为3组 UPDRS评分=21分：Se36.4%，Sp 87%,药物负荷试验,II级证据队列研究： 134例连续就诊Parkinsonism (临床诊断非病理) 一次口服L-dopa250mg：Se77.1%，Sp71.1% 阿朴吗啡皮下注射1.5mg：Se65.9%，Sp70.5% 阿朴吗啡皮下注射4.5mg：Se66.7%，Sp76.5% 试验前先给2-3天的domperidone，预防L-dopa外周反应,嗅觉试验,II级证据(UPSIT)3个研究： PSP(n=21)/Control (n=21)：no difference PSP(n=21)/PD (n=21)：p0.001 Parkinsonism(n=50)： PD(n=37)：中至重度嗅觉减退或缺失 MSA/PSP /ET(n=13)：正常或轻至卜度嗅觉减退 UPSIT评：PD(n=118)， MSA (n=29)， PSP (n=15)，CBD (n=7)，正常(n=123) PD最差，PSP/CBD正常，MSA重于对照好于PD Cutoff=25：Se77%，Sp85%,诊断性神经电生理试验,III级证据12个研究(临床诊断标准) 电眼震图： 10方波jerks/分钟 凝视holding损害；PSP(87.5%)，MSA (64%)，PD(15.3%) 垂直扫视潜伏期明显慢CBDPD和PDS 垂直扫视gain明显慢PSPPD和PDS 自主神经试验：不能鉴别MSA和PD 肛门括约肌肌电图： MSA vus. PDduration长，异常运动单位多 双盲研究PD与MSA差异无统计学意义 双盲研究能鉴别MSA与正常对照，不能鉴别MSA与PD,诊断性神经影象,MRI： Sonography： SPECT： PET：,结论,PD诊断:排除PD叠加,早期出现跌倒 L-dopa不良反应 对称运动体征 快速进展(3年达到HY分级3级) 无震颤 早期自主神经功能不良 鉴别PD可能有用,若同时有几个体征更佳 PD: 5% BP,PD诊断:推荐临床诊断,L-dopa,阿朴吗啡负荷用于可疑PD的确诊 作为临床诊断金标准：假阴性=30%假阳性20-30% 嗅觉试验应考虑用于鉴别PSP,CBD，而非鉴别MSA 证据不足 L-dopa和阿朴吗啡负荷，嗅觉试验对确诊哪种更好? 并联或串联对确诊哪种更好?,PD诊断:推荐临床诊断,L-dopa,阿朴吗啡负荷用于可疑PD的确诊 嗅觉试验应考虑用于鉴别PSP,CBD，而非鉴别MSA 证据不足 L-dopa和阿朴吗啡负荷，嗅觉试验对确诊哪种更好? 并联或串联对确诊哪种更好? 鉴别诊断可能无用 GH with clonidine刺激，电眼震图，SPECT 既不支持，也不否定 肛门括约肌EMG，MRI，FDGPET,Advantages of early treatment,Reverse dopaminergic symptoms Maintain QoL Maintain symptom control Support compensatory mechanisms Slow progression?,治疗药物,主要药物： 用多巴胺的前体 左旋多巴 对储存多巴胺的纹状体进行补充的多巴胺替代疗法，是目前最有效的治疗药物。 其它药物： 多巴胺受体激动剂：溴隐亭、协良行、泰舒达 B型单胺氧化酶抑制剂：司来吉兰 COMT（儿茶酚-O-甲基转移酶）抑制剂：珂丹、托卡朋 抗胆碱能药、金刚烷胺: 使用较少。,金标准,确定纹状体多巴胺的丢失是PD的特点,首先通过静脉使用左旋多巴而使病人得到改善,成功地使DDC抑制剂加入左旋多巴中，防止了左旋多巴在外周被转化,成功地应用口服 D-L-dopa,研发了左旋多巴的控释片,COMT抑制剂增加了左旋多巴的半衰期从而增加了临床益处,1960,1990s,1980s,1970s,2003,左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋进入市场,左旋多巴：时间表,Agid et al. 1999 Agid et al. 2002 Olanow et al. 2001 Data derived from Hoehn et al. 1967,最有效的症状治疗方法 提高病人的生活质量 所有病人都会需要左旋多巴的治疗 随着病程的进展，可以持续提供抗帕金森的益处 耐受性好,有严重功能障碍的病人 (%),病 程,左旋多巴：益处,LEVODOPA BENEFITS,Most potent antiparkinsonian drug Virtually all PD patients respond Virtually all PD patients will need it at some point Improved disability with preserved capacity to maintain activities of daily living and employment May improve mortality rate,Levodopa: Limitations,Some PD symptoms are unresponsive to levodopa Possible neurotoxicity levodopa can generate oxidative byproducts and may theoretically accelerate neuronal degeneration The development of complications are a source of disability motor fluctuations (wearing-off, onoff fluctuations) dyskinesia (peak dose, diphasic, off-period dystonia) mental status changes (confusion, hallucinations, psychosis),生物利用度低 胃肠道吸收不规律 血浆半衰期短 食用氨基酸转移的竞争,临床疗效出现波动 运动障碍和张力障碍 剂量失败 精神障碍,左旋多巴的缺点,左旋多巴：问题,Obeso et al. 2000,治疗难题：左旋多巴治疗窗逐渐变窄,长期问题：疗效减退,. Fahn et al. 2002; Witjas et al. 2002; Rascol et al. 2000; Schrag et al. 2000 Waters CH. Diagnosis and Management Parkinsons Disease. 2nd ed. Caddo，Professional Communicaltions Inc; 1998,症状波动的征象：剂末,开关,冻结现象,异动 左旋多巴的作用时间缩短 需要增加左旋多巴的剂量/服药次数 进行日常活动时难度加大 两次服药间症状反复，比如： - 晨僵/清晨运动不能 - 运动迟缓 - 震颤 - 手的灵活性降低,长期问题：症状波动,剂末现象的发生率,Rajput et al (2000) 25% 的患者在使用左旋多巴4.9 年后出现剂末现象 Parkinson Study Group (2000) 38%的患者在使用左旋多巴2 年后出现剂末现象 Fahn S. et al.(2004/2005） 剂末现象出现于启用L-Dopa 5-6月,剂末现象的原因是什么？,AD的进展：多巴胺能细胞减少 存活的黑质神经元调节多巴胺释放的能力下降 脑贮备能力下降, 血浆中左旋多巴水平下降,缓冲能力下降 脉冲给药：受体后机制 脉冲刺激纹状体多巴胺受体， 导致基因表达和神经元的点燃下调， 导致运动波动,疾病进展,以脉冲式释放的左旋多巴治疗在PD患者的开期和关期之间持续进行调节,可能导致基底节过分代偿,引发运动障碍 PD早期,存活的黑质纹状体系统神经末梢有能力缓冲血浆多巴胺水平的变化,使多巴胺受体得以持续地刺激 随着神经元变性增加,缓冲能力下降,左旋多巴较短的半衰期(脉冲式释放)使得多巴胺受体暴露于交替升高和降低的多巴胺环境中.,CDS的概念持续性的多巴胺能刺激,剂末现象中运动症状的识别,震颤 强直 运动迟缓 起立困难 灵活性减退 晨起迟缓 夜间迟缓,平衡障碍 晨起下肢肌肉痉挛 晨起强直 午后强直 夜间强直 无力 吞咽困难 言语困难,剂末现象中非运动症状的识别,疲劳 思维迟钝 58% 惊恐发作 胸部不适 腹部不适 出汗 不安,焦虑66% 心境变化 感觉异常 热/冷 疼痛 麻木 幻觉42%,出现运动波动和异动的最初体征,清晨运动不能（Early morning akinesia） 睡眠后症状未能好转 (睡眠后刷新疗效的作用消失) 坐立不安 (峰剂量异动症的早期体征),剂末现象的治疗 (非PD患者：服左旋多巴无运动并发症),L-dopa给药方法： 每天给药4次，疗效明显优于2次者。 增加剂量 将标准片改为控释片 注意在夜间因剂量累积致异动加重 对症治疗和调节治疗 延迟12个月用L-dopa比较早期用药的临床试验 持续给药 作用时间长的多巴胺能药物，持续给药(12指肠给L-dopa，或皮下 apomorphine)运动并发症减少,剂末现象的治疗,减少脉冲刺激的可接受的给药方法: 添加COMT抑制剂 延长半衰期85%，增加血浆L-Dopa曲线下面积50%，提高生物利用度，减少L-dopa血浆浓度的波动 添加多巴胺受体激动剂 添加单胺氧化酶-B抑制剂 手术治疗,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,WHY : 非生理性的刺激（脉冲样的）,正常范围,CDS的概念持续性的多巴胺能刺激,Obeso JA, Olanow W, Levodopa motor complications in Parkinsons disease. Trends Neurosci 2000;23 Nutt JG,Stocchi F. Continuous dopamine-receptor stimulation in advanced Parkinsons disease. Trenda Neurosci 2000; 23 Olanow WC, Schapira AHV, Continuous dopamine-receptor stimulation in early Parkinsons disease. Trenda Neurosci 2000; 23 Brotchie JM. The neuronal mechanism underlying levodopa-induced dyskinesias in Parkions disease. ANN Neurol 2000; 47,多巴胺受体激动剂 与帕金森病治疗,QSS-AAN,DA受体激动剂的优点,药理学优点 直接刺激多巴胺受体，绕过了受损的黑质纹状体神经元 不需要DA合成酶的转换 在纹状体的半衰期比左旋多巴长 在肠和血脑屏障中都不竞争转运体 可以选择性激动受体亚型 能够肠道外给药（lisuride，阿朴吗啡）,DA受体激动剂的优点,可能具有神经保护作用 不产生自由基或潜在的毒性物质 可能降低突触前的多巴胺更新 延迟左旋多巴治疗和相关副作用,Levodopa,Levodopa,Ropinirole,Levodopa,Pramipexole,Proportion of Patients Remaining Free of Dyskinesias,Drugs with longer half-life delay motor complications in PD,Proportion of Patients Remaining Free of Dyskinesia,Time (Days),Survival Distribution Function,P = .0003,Pergolide,0,25,50,75,100,0,1,2,3,4,5,Time (Years),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,200,400,600,800,0.0,0.3,0.5,0.8,1.0,0,3,6,9,12,15,21,24,27,30,33,36,Time (Months),Olanow and Obeso, 2000; Oertel et al, 2006; Parkinson Study Group, 2000; Rascol et al, 2000,Dopamine agonists delay time to dyskinesias. Once levodopa is started the risk of dyskinesias returns to baseline,CALM-PD 4 Year Quality of Life Assessments,巴胺受体激动剂疗效,DA受体激动剂的缺点,在控制PD症状方面的作用不及左旋多巴 副作用更多： 精神症