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乳腺癌的药物治疗,流行病学,乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%。它的发病常与遗传有关，以及4060岁之间、绝经期前后的妇女发病率较高。仅约1-2%的乳腺患者是男性。通常发生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤。是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一，男性乳腺癌罕见。,流行特点,地区性 全球范围，北美、北欧是乳腺癌的高发地区，亚、非及拉美地区是发病率较低的地区。在国内，沿海大城市的发病率及死亡率高于内陆地区。,年龄分布,30岁内少见，4550岁的发病率 较高，绝经后发病率继续上升，到70 岁达到最高峰。 目前3040岁及5060岁的发病 率有明显的增高。,乳腺癌的晚期症状,乳腺癌的晚期症状一：肿块 乳腺癌的晚期症状二：疼痛 乳腺癌晚期症状三：乳头溢液 乳腺癌晚期症状四：乳房皮肤改变 乳腺癌的晚期症状五：乳头改变 乳腺癌晚期症状六：乳房外形变化,乳腺癌的病因,1：月经初潮早绝经晚。月经初潮年龄小于12岁与大于17岁相比，乳腺癌发生的相对危险增加2.2倍。闭经年龄大于55岁比小于45岁者发生乳腺癌的危险性增加1倍。 2：遗传因素。有研究发现，若母亲在绝经前曾患双侧乳癌的妇女，自身患乳腺癌的危险性为一般人的9倍，姐妹当中有患乳癌的女性，危险性为常人的3倍。需要强调的是，乳腺癌病人的亲属并非一定患乳腺癌，只是比一般人患乳腺癌的可能性要大。,乳腺癌的病因,3：婚育。未婚者发生乳癌的危险为婚者的2倍。专家认为，生育对乳腺有保护作用，但仅指30岁以前有足月产者。近年来的研究认为，哺乳对乳腺癌的发生有保护作用，主要是对绝经前的妇女。 4：电离辐射。乳腺是对电离辐射致癌活性较敏感的组织。年轻时为乳腺有丝分裂活动阶段，对电离辐射致癌效应最敏感。 5：不健康的饮食习惯。乳腺癌的发病率和死亡率与人均消化脂肪量有较强的相关。不健康“高热量、高脂肪”饮食习惯导致乳腺癌的发病率大大提高。,乳腺癌的并发症,一、乳腺癌患者少数在早期可有不同程度的触痛或乳头溢液。乳腺癌肿块生长速度比较迅速。而到乳腺癌晚期通过淋巴转移和远处转移可以并发其他一系列的症状。 二、乳腺癌患者到中晚期可出现“肿瘤食欲不振恶病质综合征”。食欲不振既是恶病质的原因，又是恶病质的临床表现。 三、乳腺癌后期可出现淋巴转移，同侧腋窝淋巴结肿大，而且肿大的淋巴结数目不断增多，互相粘连成团，少数患者可以出现对侧腋窝淋巴转移。脊椎转移可以出现患处剧痛甚至截瘫等，肝转移可以出现黄疸、肝肿大等。,高危因素,初潮年龄 50岁 初产年龄 35岁 有家属史 有对侧乳癌史 有长期或一次大剂量电离辐史 口服避孕药物史,乳腺癌的诊断手段,普查和自查 影像学 生物学 病理学 基因芯片技术,乳腺癌的病理分类 WHO分类,（一）非浸润性癌： (1)小叶原位癌 (2)导管内癌 （二）浸润性癌： (1) 浸润性导管癌 (2) 以导管内癌为主的浸润性导管癌 (3) 浸润性小叶癌 (4) 粘液腺癌 (5) 髓样癌 (6) 乳头状癌,(7) 管状癌 (8) 腺样囊性癌 (9) 分泌性癌 (10) 大汗腺癌 (11)伴有化生的癌 鳞状细胞癌 梭型细胞癌 软骨和骨组织型 混合型 （三)乳头派杰氏病,乳腺癌的分期,美国癌症联合委员会（AJCC）与国际抗癌联盟联合制定的TNM分类与分期(2002) T 原发肿瘤 Tx 原发肿瘤情况不详(已被切除)。 T0 原发肿瘤未扪及。 Tis 原位癌(导管内癌、小叶原位癌)，乳头Paget病，而乳房内未扪及肿块。 注：Paget病乳房内扪及肿块者依照肿瘤大小分类,T1 肿瘤最大径2cm。 T2 肿瘤最大径 2cm，5cm。 T3 肿瘤最大径5cm。 T4 肿瘤任何大小，但直接侵犯胸壁或皮肤 N 区域淋巴结 Nx 区域淋巴结情况不详(已被切除)。 No 无区域淋巴结转移。 N1 同侧腋淋巴结转移可活动。,N2 同侧腋淋巴结转移，互相融合，与其它组织相粘连 。 N3 转移到同侧锁骨上淋巴结，内乳淋巴结。 M 远处转移 Mx 有无远处转移不详。 M0 无远处转移。 M1 有远处转移(包括锁骨上淋巴结转移),0期 Tis No Mo I期 T1 No Mo IIA期 To Nl Mo b期 T2 Nl Mo T1 Nl Mo T2 N0 Mo T3 N0 Mo a期 T0N2 Mo b期 T4 任何N M T1N2Mo 任何T N3 M0 T2N2 Mo T3 N1-2 Mo IV期 任何T 任何N M1,乳腺癌的治疗,乳腺癌是一种以局部表现为主的系统性疾病 受体内多种因素的影响 其治疗应包括全身和局部两部分 局部治疗的过分扩大并不能进一步改善治疗效果,乳腺癌治疗的选择,I期及期的乳癌可行根治术； 期病人手术后尚需辅助治疗(化疗、放疗或激素治疗)； 期病例，通过术前放疗化疗准备，进行根治术治疗； 期患者，由于远处转移，乳房根治术多属无益，只能进行放疗、化疗或激素治疗。,乳腺癌的治疗,1.手术切除 2.放射治疗 3.综合治疗 4. 化疗 5.内分泌治疗 6.分子靶向治疗 7.其他,手术治疗,20世纪初期出现了增加清扫内乳淋巴结的扩大根治术 50年代由于对乳腺癌认识的改变出现了改良根治术 70年代后放疗和化疗的长足进步使保留乳房而又根治乳腺癌的保乳手术进入临床 90年代又引进前哨淋巴结活检概念,手术切除,手术切除仍是乳腺癌主要的治疗手段。目前,治疗模式发生了改变, 手术范围逐渐缩小。因为早期乳腺癌患者保留乳房的区段切除术后, 现代的放疗设备及技术足以使保留的乳房得到较均匀充分的照射,其疗效与全乳切除效果相当,而且患者能保持良好的形体。,以往乳腺癌手术, 腋窝淋巴结清扫是必不可少的。现在研究认为,如果前哨淋巴结没有转移, 就可以考虑不行腋窝淋巴结清扫术, 所以前哨淋巴结检测代替腋窝清扫术是乳癌外科手术的又一次革命。,放射治疗的发展,乳腺癌应用放射线治疗已有100年的历史，但在早年，仅作为术后补充治疗或晚期、复发病例的姑息治疗。 近年来，随着放疗设备的改进和技术的提高以及放射生物学研究的进展，可使局部肿瘤获较高剂量而周围正常组织损伤较少，放疗效果明显提高。 97年与98年三项大型前瞻性研究结果证实高危患者的术后放疗可以提高总生存率。,放射治疗,乳腺癌的放射治疗一般分为 1.保留乳房术后的放射治疗 2.前哨淋巴结活检后的区域淋巴结照射 3.乳腺切除术后的放射治疗 4.新辅助化疗及其术后的放射治疗,1.保留乳房术后的放射治疗,目前保乳术加放疗已成为欧美国家早期乳腺癌的标准治疗选择。全乳腺照射(WBI) 一直作为保乳术后相对固定的放疗模式。但大部分患者无论放疗与否, 复发主要在原发肿瘤床及其临近位置 5 , 因此多数学者认为WBI 意义不大。,2.前哨淋巴结活检后的区域淋巴结照射,临床研究发现约60%伴有1 3 个前哨淋巴转移者行腋窝淋巴结清扫后并没有发现更多的淋巴结转移。约40% 前哨淋巴结活检(sentinel lymphnode biopsy,)SLNB 阳性者存在非前哨淋巴结的转移。虽然腋窝照射与腋窝清扫的局部控制率相同, 而且放射治疗者发生上臂水肿的发生率较低, 但是多数学者仍主张对SLNB 阳性者给予进一步的腋窝淋巴结清扫, 由于各种原因SLNB 后未行腋窝淋巴结清扫者建议给予放射治疗。,3.乳腺切除术后的放射治疗,术后放疗主要适用于局部和区域淋巴结复发高危(25% 40%) 的患者。腋淋巴结转移( LNM) 4 个的患者, 应进行同侧胸壁区和锁上区的放疗; 对于LNM 在1 3 个的患者, 因为已有研究显示这样的放疗能够增加局部控制率, NCCN 指南建议给予同侧胸壁区和锁上区的放疗。,4.新辅助化疗及其术后的放射治疗,新辅助化疗能使相当一部分局部晚期乳腺癌原发灶体积缩小, 使肿瘤分期降低, 使更多的患者实施保乳手术。对新辅助化疗乳腺癌手术后放疗指征仍然不清楚, 少数研究显示, 局部复发率与诊断时和新辅助化疗后病灶范围有关; 新辅助化疗后获得完全病理缓解者仍然存在局部复发的相对危险。,综合治疗,综合治疗是乳腺癌的主要治疗方式, 目前已达成共识的乳腺癌治疗方案是手术 + 局部放射治疗+化疗+ 内分泌治疗。,乳腺癌的术后辅助化疗,化疗的基础理论： 乳腺癌是全身性疾病的局部表现，易早期出现转移。 目的： 减低远处转移率 适应症： 1cm肿瘤 方式 ： 新辅助 术后辅助 姑息,乳腺癌化疗的进展,1970s 在蒽环类应用前 CMF、CMFVP 1980s 蒽环类 AC、FAC、FEC 序贯或交替使用 1990s 紫杉醇类 AT、TP 2000s 生物反应调解剂 单用或与化疗联合,治疗乳腺癌有效的药物,单药有效的药物分为三组： 1 有效率超过50%：紫杉醇，多西紫杉醇， 阿霉素，表阿霉素，去甲长春硷。 2 有效率在20%50%：健择 顺铂，环磷酰胺，异环磷酰胺，氟尿嘧啶，氨甲碟呤，丝裂霉素，咪托恩醌，吡柔比星，长春花硷，长春 酰胺等。 3 有效率在20%左右：阿糖胞苷，卡铂，氮酰醚胺等。,乳腺癌化疗分类,新辅助化疗 术前化疗 术后化疗 姑息性化疗,新辅助化疗,目的是缩小肿瘤，便于手术，增加保乳率，消灭微小转移灶，减少远处播撒。 新辅助内分泌治疗还在尝试中。 何塞亭与紫杉醇+铂类的联合应用越来越多，但尚未确立为标准的治疗方案。,新辅助化疗方案,AC方案： ADM3050 mg/m21 CTX400600mg/m21 每3周重复一次。 AC多西紫杉醇方案： ADM3050 mg/m21 CTX400600mg/m21 每3周重复一次 四周期后再用 多西紫杉醇 100mg/m21 每3周重复一次 四周期,术后辅助化疗,目的是提高生存率，降低复发率与死亡率。 对绝经前的患者受益更大 根治术后腋淋巴结阳性及高危的腋淋巴结阴性者予以辅助化疗。 ER(+)和PR（+）或（-），无论年龄，月经状态，肿瘤大小，淋巴结是否转移，均接受内分泌治疗。 HER-2阳性，加用何塞亭。,乳腺癌术后辅助化疗,低危组：环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶(CMF)*6、 多柔比星+环磷酰胺(AC)*4-6、 表柔比星+环磷酰胺(EC)方案*4-6; 中危组：环磷酸胺+多柔比星+氟尿嘧啶(CAF)*6、 氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺(FEC)*6; 多西紫杉醇+环磷酰胺(TC)*4方案 高危组：AC序贯紫杉醇(AC*4T*4) , FEC序贯多西紫杉醇(FEC 3 T 3 ) , 多西紫杉醇+多柔比星+环磷酰胺(TAC)*6,A T C,也可以在G-CSF支持下采用每2周1次的剂量密集化疗。,晚期乳腺癌的姑息化疗,目的是提高生活质量，减轻痛苦，延长生存期。 对于病变进展快，多发内脏转移的，ER,PR阴性的晚期乳腺癌予以全身化疗。 对于病变进展缓慢，仅有骨软组织转移的，ER,PR阳性的晚期乳腺癌予以内分泌治疗。 HER-2过表达，可单用或与化疗合用何塞亭。 也可予以贝伐单抗及Lapatinib治疗,乳腺癌内分泌治疗,乳腺癌为激素依赖型肿瘤，雌激素可以刺激乳腺癌细胞的生长，去除雌激素对肿瘤细胞的刺激从而治疗乳腺癌的方法称为乳腺癌的内分泌治疗。,乳腺癌内分泌治疗的历史,1896年Beatson开始用切除卵巢治疗晚期乳腺癌 二十世纪中期 较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌 19591966年 发现激素受体，使乳腺癌的内分泌治疗有了目的，并可预测疗效。从此内分泌治疗有了迅速的发展。 1977年FDA批准三苯氧胺上市,乳腺癌内分泌治疗依据,乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，通过一系列过程激活雌激素敏感基因，促进细胞生长并表达出孕激素受体。 雌孕激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。,内分泌治疗的分类,非药物治疗：手术 切除卵巢、肾上腺、垂体 放疗 照射双侧卵巢 药物治疗： 雌激素受体拮抗剂 添加性治疗 芳香化酶抑制剂 LH-RH类似物,内分泌治疗,TAM是乳腺癌内分泌治疗临床上研究最多、应用最广的药物, 可以用于复发转移性乳腺癌的治疗,术后预防复发转移的辅助治疗,以及高危健康女性预防乳腺癌。第 3代芳香化酶抑制剂( 来曲唑、阿那曲唑、依西美坦) 在一线治疗中明显优于TAM。新一代的芳香化酶抑制剂在乳腺癌术后辅助治疗领域也取得显著的成效。绝经后辅助内分泌治疗的不同阶段开始使用第3代芳香化酶抑制剂, 都能取得较好疗效。,分子靶向治疗,分子靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的热点, 代表了肿瘤药物治疗的最新发展方向。在乳腺癌领域里,目前已广泛用于临床治疗;或已在我国进行临床试验, 获得较好疗效。目前研究较多的分子靶向治疗共有4种。 (1) 赫赛汀(herceptin, H) 是针对HER-2 的单克隆抗体, 是乳腺癌治疗领域的第一个分子靶向药物。赫赛汀单药治疗复发转移乳腺癌的有效率15%30% ,与化疗联合可以提高疗效。赫赛汀在早期乳腺癌术后辅助治疗领域也取得很好疗效。,分子靶向治疗,(2) : 拉帕替尼是一种口服的小分子的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂, 可以同时作用于表皮生长因子受体(EGFR)与HER-2,在体外对HER-2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。在 HER-2 过表达的晚期乳腺癌的临床试验中,有较高的有效率,且与赫赛汀无交叉耐药。因为其结构为小分子, 与赫赛汀不同,能够透过血脑屏障,对于脑转移灶有一定的治疗作用。,分子靶向治疗,(3) 惠氏公司研发的 HKI-272 是一种口服的不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,对EGFR/HER-1、ErbB-2/ HER-2和ErbB-4/HER-4的细胞内酪氨酸激酶区都有抑制作用。HKI-272和赫赛汀的作用机制不同,因此对于赫赛汀治疗失败的还可入组试用HKI-272。目前在研究的国际多中心201试验部分结果显示,多线治疗后单药HKI-272有效率仍然高达 61.5%。而HKI-272联合赫赛汀对于赫赛汀耐药患者仍然显示出一定疗效35.0%,主要不良反应为腹泻。,分子靶向治疗,(4)贝伐单抗是针对血管内皮生长因子 A 亚型的重组人源化单克隆抗体。已有临床试验观察了贝伐单抗对紫杉类耐药晚期乳腺癌的疗效。,其他,雌激