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补佳乐在妇科领域中的应用 拜耳医药保健有限公司 陈敏艳,雌激素介绍 雌激素之一补佳乐介绍 补佳乐在妇科领域的临床应用 补佳乐的副作用和禁忌症 总结,内容,雌激素介绍,内源性雌激素 外源性雌激素 雌激素的生理作用,内源性雌激素,人体自身分泌的雌激素,内源性雌激素来源和分类,C27 胆固醇,孕烯醇酮,17羟孕烯醇酮,17羟孕酮,孕酮,C21,脱氢表雄酮,雄烯二醇,C19,雄烯二酮,雌酮(E1),睾酮,17雌二醇(E2),代谢产物雌三醇(E3),内源性雌激素,约95%雌激素在血循环中与特异的SHBG或白蛋白相结合，仅45呈游离状态 游离状态和与白蛋白结合的部分雌激素发挥生物效应 雌激素经肝脏代谢，其代谢速度与SHBG结合容量呈反比，大部分经肾脏排泄，少部分经胆道入肠腔，吸收入肝进行肠肝循环，极少经粪便排泄 E2（100）E1（3050）E3（10）,内源性雌激素的生物活性,内源性雌激素,外源性雌激素,药物制剂来源的雌激素,外源性雌激素分类,天然雌激素类：基本上是体内分泌的天然雌激素制剂，包括雌二醇、雌酮、雌三醇 半合成雌激素类：是在甾体激素的基本结构上经过人工方法去丢某些基团或增加某些基团而合成的具有雌激素活性的药物 合成雌激素类：也称为非甾体雌激素。此类药物的基本结构并非甾体的框架结构，但它们具有雌激素活性,外源性雌激素,戊酸雌二醇：商品名补佳乐，即雌二醇的戊酸酯，是长效雌二醇衍生物 17雌二醇：商品名诺坤复，是微粒化的天然17雌二醇 妊马雌酮：商品名倍美力，是从孕马尿中提取的水溶性天然结合型雌激素，其中含5065的雌酮硫酸钠和2035孕烯雌酮硫酸钠 苯甲酸雌二醇：是雌二醇的苯甲酸酯，作用时间维持25天，是油溶剂，仅供肌肉注射 环戊丙酸雌二醇：长效雌激素制剂，是雌二醇的环戊丙酸酯，作用比戊酸雌二醇强而持久，维持34周以上 雌三醇：是体内雌二醇的代谢产物，对阴道和宫颈管具有选择性，对子宫内膜无影响,天然雌激素类,外源性雌激素,炔雌醇：也称乙炔雌二醇，是口服强效的雌激素制剂，作用约为己烯雌酚的20倍左右或雌二醇的 78倍，常作为复方口服避孕药的雌激素成分 尼尔雌醇：是雌三醇衍生物，为长效口服雌激素，特点与雌三醇相同，即能选择性作用于阴道及宫颈管，而对子宫内膜作用小,半合成雌激素类,外源性雌激素,己烯雌酚，也称为乙菧酚：作用较强，是以往常用的雌激素制剂之一，近年因恶心、呕吐等副反应已较少使用 氯烯雌醚：雌激素活性比乙烯雌酚弱，仅为后者的1/10，但作用持久，耐受性较好,合成雌激素类,外源性雌激素,雌激素的生理作用,增加子宫血供，使子宫肌层增厚，提高肌层对缩宫素的敏感性，促进子宫内膜的修复，增殖 促进宫颈管分泌腺体增多，利于精子的存活和穿透 促进输卵管肌层发育及收缩，利于受精卵运行，促进输卵管管腔上皮细胞分泌增多及纤毛生长 促进阴道粘膜增厚和成熟，角化细胞增多，细胞内糖原储存，在乳酸杆菌作用下，阴道内PH值呈酸性，促使大、小阴唇色素沉着，脂肪沉积 促使卵泡早期发育，协同FSH促使卵泡膜细胞和颗粒细胞合成LH受体，促进颗粒细胞增殖分化 对下丘脑、垂体具有正负反馈的双重生理调节作用,雌激素的生理作用生殖系统,雌激素的生理作用,代谢：促进肝内多种蛋白（SHBG，CBG，肾素底物即血管紧张素原等）合成，促进水钠潴留，促使体内脂肪呈女性化分布，刺激肝内胆固醇代谢酶的合成，改善血脂 骨骼：促进儿童期长骨生长，加速骨骺闭合。直接促进成骨细胞功能，抑制破骨细胞分化及功能，抑制骨吸收和骨转换。可通过促进1,25(OH)2 VitD3的合成而增加肠钙吸收，促进降钙素合成，对抗甲状旁腺素作用，保持骨量,雌激素的生理作用其他靶器官1,雌激素的生理作用,乳腺：促使乳腺基质和腺管生长发育，可刺激垂体泌乳素分泌，促进乳汁生成 心血管：通过改善血脂成分，抑制动脉粥样硬化斑块形成，扩张血管，改善血供 脑：促进神经细胞的生长，分化，存活与再生，促进神经胶质细胞发育及突触形成，促进乙酰胆碱、多巴胺、5羟色胺等神经递质的合成 皮肤：使真皮增厚，结缔组织内胶原分解减慢，使表皮增殖，皮肤弹性和血供改善,雌激素的生理作用其他靶器官2,雌激素的生理作用,补佳乐介绍,补佳乐的来源 补佳乐的化学结构 补佳乐的代谢过程 补佳乐的药代动力学 补佳乐的特点,雌二醇来源于天然植物： 谷固醇，胆固醇 来源于大豆的加工 薯蓣皂苷元 来源于大豆和薯蓣,补佳乐外源性天然雌激素,补佳乐介绍,补佳乐的化学结构,微粒化、酯化的雌二醇 溶解更迅速，吸收更好 在体内平稳转换，对肝脏的 影响小，副反应更少 在雌二醇的17位加上了戊酸,补佳乐介绍,补佳乐的代谢过程,E2V,+,+,补佳乐介绍,补佳乐的药代动力学,18位绝经后妇女每天一次服药2mg戊酸雌二醇后，血浆中雌二醇及雌酮水平。,Data on file at Schering AG(Research Report No.A633),400 350 300 250 200 150 100 50 0,0,12,24,血浓度 (pg/ml),雌酮 雌二醇,治疗前 治疗后,补佳乐介绍,补佳乐的特点总结,补佳乐从植物中提取，是天然的外源性雌激素，与人体自身产生的雌激素极其相似 补佳乐是微粒化和酯化的雌二醇，溶解性更好，吸收更好 补佳乐在雌二醇的17位加上了戊酸，使得雌激素的口服吸收得以实现,补佳乐介绍,补佳乐在妇科领域的临床应用,功血 下丘脑、垂体、卵巢性闭经 ART中应用 子宫切除术后 围绝经期的HRT GnRHa使用时的反添加 性幼稚 宫腔粘连或内膜损伤 稽留流产及流产后的内膜修复 其他,补佳乐治疗功血,治疗环节： 止血 调整周期,作用机制 修复内膜，迅速止血 大剂量可改善凝血功能,作用机制 与孕激素联合使用模拟正常生理月经周期进行调节,补佳乐的临床应用功血,补佳乐止血1,单雌激素止血：（适用于雌激素水平低下，内膜较薄的青春期功血） 补佳乐4-6mg q8h po； 血止3天后减量，所减剂量不超过原剂量的 1/3，每3天减1/3量直至维持量12mg； 维持量治疗直至血止后20天，当Hb提高至 90g/l以上可加用孕激素撤退停药，同时补 铁以纠正贫血,补佳乐的临床应用功血,补佳乐止血2,单雌激素止血：,0,3,6,9,12,20,补佳乐6mg,4mg,3mg,2mg,MPA 10mg qd,出血,补佳乐的临床应用功血,补佳乐止血3,雌孕激素联合止血：（小剂量雌激素可增加子宫内膜雌孕激素受体，减少孕激素所需剂量，并增强凝血功能）,0,3,6,9,12,20,妇康片 8 q8h,补佳乐 2mg qd,出血,8 q12h,6 q12h,4 q12h,补佳乐的临床应用功血,补佳乐调整月经周期,调整周期：模拟正常生理周期，促使恢复正常月经的内分泌调节，促进排卵功能的建立和恢复；直接作用于内膜，控制出血，预防内膜增生或癌变 雌孕激素序贯疗法 雌孕激素联合疗法,补佳乐的临床应用功血,雌孕激素序贯疗法,适用于内源性雌激素水平较低的患者。 补佳乐 12mg qd po21天 MPA 610mg qd后10-14天,月经周期,5,16,26,MPA 610mg,补佳乐 12mg,补佳乐的临床应用功血,雌孕激素联合疗法,适用于雌激素水平偏高，内膜偏厚，止血周期撤退性出血较多的患者 补佳乐 2mg qd po21天 MPA 6mg qd21天,月经周期,5,16,26,MPA 6mg qd,补佳乐 2mg qd,补佳乐的临床应用功血,下丘脑、垂体、卵巢性闭经,下丘脑、垂体性闭经：即低促性腺素性腺功能低落，病变在中枢（如垂体肿瘤，席罕综合症） 卵巢性闭经：即高促性腺素性腺功能低落，病变在卵巢（如卵巢早衰） 雌孕激素序贯疗法模拟人工周期,补佳乐的临床应用闭经,雌孕激素序贯疗法模拟人工周期,雌孕激素序贯疗法模拟人工周期的作用： 1）维持女性生殖健康和全身健康，包括神经系统、心血管、骨骼、皮肤、血脂代谢等 2）维持女性性征和月经周期 3）维持子宫发育，为诱发排卵做受孕准备,补佳乐的临床应用闭经,ART中的应用1,辅助生育技术（Artificial Reproduction Technology ART）包括：人工授精（ Artificial Insemination，AI）和体外受精胚胎移植（In Vitro Fertilization Embryo Transfer，IVF-ET）及其衍生技术 ART的一般过程：超排卵 卵母细胞和精子的收集 体外受精胚胎移植 移植术后的处理,补佳乐的临床应用ART,克罗米酚是诱发排卵的药物，在超排卵环节中具有一定的作用 克罗米酚化学结构与雌激素相似，可与下丘脑的雌激素受体结合，解除内源性雌激素对下丘脑的负反馈抑制，释放GnRH，垂体分泌FSH与LH，刺激卵泡发育 克罗米酚具有弱的抗雌激素作用，与宫颈管的雌激素受体结合，影响宫颈粘液，精子不宜生存与穿透；同理，影响卵管蠕动，及宫内膜发育，不利胚胎着床 因此，在使用克罗米酚同时加用雌激素可改善宫颈粘液，利于精子穿透 补佳乐 1mg qd po,ART中的应用2,补佳乐 1mg qd,补佳乐的临床应用ART,胚胎移植前的子宫内膜准备，维持内膜环 境与胚胎发育同步化（内膜厚度考虑在 8mm以上） 雌激素逐渐增量方案 雌激素恒定剂量方案,ART中的应用3,补佳乐的临床应用ART,补佳乐逐渐增量方案：,ART中的应用4,2mg qd po,连续1-8天,4mg qd po,第9-11天,6mg qd po,第12天开始,实际应用时需参考内膜厚度来调整剂量,补佳乐的临床应用ART,补佳乐恒定剂量方案：,ART中的应用5,实际应用时需参考内膜厚度来调整剂量,3-4mg bid po24周 取卵前1天加用孕酮,补佳乐的临床应用ART,胚胎移植后：,ART中的应用6,应用时需参考雌激素水平调整剂量,补佳乐3mg bid po，同时合用孕激素，妊娠90天起逐步撤退激素治疗。,补佳乐的临床应用ART,10,10是绝对必要的 子宫切除：恶性肿瘤或产科急症大出血,其它包括子宫内膜炎、子宫脱垂、 子宫肌腺病等,中国妇产科杂志2008第1期,1/3是子宫肌瘤,90以上是子宫良性病变,中国目前子宫肌瘤患者 就有近3200万人,子宫切除的原因：,子宫切除术后的应用1,补佳乐的临床应用子宫切除,据不完全资料统计，全世界每年的子宫切除手术约500万例以上,子宫切除术是仅次于剖腹产术的最常见妇产科手术 中国年手术例数居世界之首,的数据 中国妇产科临床杂志2008年01期,中国妇女的子宫切除率为281万/13亿， 约为0.22%,子宫切除术后的应用2,补佳乐的临床应用子宫切除,美国：大部分患者年龄在3554岁，高峰年龄段 为3544岁 中国：从30岁左右女性到六七十岁的老人 , 多 集中在3050岁,的数据 中华医药信息网,行子宫切除术的患者年龄：,子宫切除术后的应用3,补佳乐的临床应用子宫切除,子宫切除后对身体的影响： 子宫切除术可破坏子宫，输卵管，卵巢之间血管网的完整性，可引起卵泡退化，激素减少或失调，导致卵巢功能不全，产生类似更年期综合征的症状。如潮热，多汗，烦躁，失眠，阴道干涩，性交疼等 尽管子宫全切术后绝大多数患者有正常的卵巢功能，但术后卵巢功能早衰的临床症状也确实存在,子宫切除术后的应用4,补佳乐的临床应用子宫切除,子宫切除术后的应用5,综合以上因素可见子宫切除术后及时的 补充雌激素非常必要的,补佳乐 12mg qd po 不间断用药,补佳乐 12mg qd,补佳乐的临床应用子宫切除,围绝经期是卵巢功能逐渐衰退到功能衰竭的过程，逐渐出现了低雌孕激素，高促性腺激素的一种状态，并伴随出现了围绝经期综合症症状及远期的心血管、骨骼、血脂、泌尿生殖道等方面的影响 具备完整子宫的HRT 子宫切除术后的ERT,围绝经期的HRT1,补佳乐的临床应用围绝经期,具备完整子宫的HRT 周期序贯法(要求保留月经者 )： 补佳乐 1-2mg qd po21d 孕激素 qd后10-14d,补佳乐 12mg qd,1d,21d,孕激素1014d,停药7天,围绝经期的HRT2,补佳乐的临床应用围绝经期,具备完整子宫的HRT 周期联合法(子宫内膜较厚,要求保留月经者)： 补佳乐 1-2mg qd po21d 孕激素 qd21d,补佳乐 12mg qd,1d,21d,孕激素 qd,停药7天,围绝经期的HRT3,补佳乐的临床应用围绝经期,具备完整子宫的HRT 连续联合法( 停经1年后不要求月经来潮者 )： 补佳乐 12mg qd po 孕激素 qd,补佳乐 12mg qd,孕激素 qd,不间断用药,围绝经期的HRT4,补佳乐的临床应用围绝经期,子宫切除术后的ERT 单雌激素补充 补佳乐 12mg qd po （不间断用药）,补佳乐 12mg qd,围绝经期的HRT5,补佳乐的临床应用围绝经期,GnRH-a使用时的反添加,某些疾病如子宫内膜异位症使用GnRHa，抑制下丘脑垂体性腺轴，导致雌激素水平低下 补充小剂量雌激素可缓解GnRHa治疗后引起的低雌激素性更年期症状，同时又不降低GnRHa的治疗效果。当雌激素的补充达到体内30pg/ml左右，则可以最大限度地抑制异位内膜的生长，又防止骨质脱丢 补佳乐1mg qd po 孕激素 qd,补佳乐 12mg qd,连续应用,孕激素 qd,补佳乐的临床应用反添加疗法,性幼稚,中枢性闭经，性腺发育不全，睾丸退化综合征，雄激素 受体缺陷，雄激素合成缺陷等可导致女性青春期发育 低下，予以雌激素发育子宫，维持第二性征 连续雌激素补充：补佳乐 1mg qd po6月 or 周期序贯法： 补佳乐 1-2mg qd po 21天 MPA 10mg qd 7-10天 中枢性闭经，垂体性闭经，为发育子宫，促排卵作准备 补佳乐 46mg qd po 21天 MPA 10mg qd 10天,补佳乐的临床应用性幼稚,宫腔粘连,人流手术或刮宫术后内膜机械性损伤或慢性炎症刺激内膜引起，宫腔镜手术或输卵管静脉造影术可证实 宫腔镜手术分解粘连后放置宫内节育器同时使用大剂量雌激素促进内膜增殖修复，防止再次粘连 补佳乐 3mg tid po 3月 黄体酮 20mg qd im 后5天 撤退性出血后干净35天取环,补佳乐 3mg tid po,黄体酮 20mg qd im,补佳乐的临床应用宫腔粘连,内膜损伤,反复人流手术或其他原因反复刮宫术后内膜机械性损伤或慢性炎症刺激内膜引起 自然周期卵泡成熟时内膜厚度小于8mm，经宫腔镜手术可发现内膜缺损 大剂量雌激素可促进内膜增生修复，刺激内膜生长，阴道B超进行治疗监测 补佳乐 3mg tid po 15、30天，最长可达3月 黄体酮 20mg qd im 后5天,补佳乐 3mg tid po,黄体酮 20mg qd im,补佳乐的临床应用内膜损伤,稽留流产,稽留流产胚胎在宫内死亡已久，胎盘组织机化，与子宫壁紧密粘连，不易完全剥离，又因雌激素不足，子宫收缩差，故流产时往往伴有大量出血。稽留时间过久，可能发生凝血机制障碍，发生 DIC 在药物流产或刮宫术前使用雌激素可提高子宫对宫缩药物的敏感性 药物流产前：补佳乐 5mg tid po3d 第2天开始米非司酮150mg 空腹顿服， 48小时后服用米索前列醇600ug 口服 刮宫术前：补佳乐 5mg tid po35d,补佳乐的临床应用稽留流产,稽留流产或人流术后的内膜修复,流产术后予以雌孕激素序贯治疗可以有助于子宫内膜的生长修复，至少连续3周期 补佳乐 12mg qd po21天 MPA 610mg qd后10-14天,补佳乐 12mg qd,1d,21d,孕激素 qd,补佳乐的临床应用内膜修复,其他方面治疗1,产后回奶 产后呈低雌激素、高泌乳素水平，乳房分泌乳汁。大剂量雌激素可负反馈抑制垂体分泌泌乳素，起到回奶的作用 补佳乐 3mg tid po57d,补佳乐的临床应用其他,其他方面治疗2,绝经1年后取环 绝经1年未行HRT治疗的患者，子宫、宫颈萎缩明显，颈管狭窄，颈口紧闭，弹性差，难以扩张，此时进行宫腔操