课件：第章药效学.ppt

1,药物效应动力学 胡爱萍,Pharmacodynamics,2,目的要求,1、掌握药物的治疗作用和不良反应； 2、掌握药物的量效关系； 3、了解药物的作用机制；,3,第一节：药物的基本作用 第二节：药物剂量与效应关系 第三节：药物与受体 作用于受体的药物 药物作用机制 药物的构效关系和量效关系,4,第一节 药物的基本作用,5,一、药物作用与药理效应,药物作用drug action ：指药物对机体细胞的初始作用,药物对机体生理功能和细胞代谢的影响；是动因。 药理效应pharmacological effect ：药物作用于机体后，机体器官原有功能水平的变化，是结果。,6,药物作用的基本表现,这种变化有：,兴奋excitation 抑制inhibition,7,（一）兴奋作用（excitation),功能提高兴奋,功能正常,功能降低,8,（二）抑制作用(inhibition),功能降低抑制,功能正常,功能亢进,9,药物的作用方式,按作用部位：局部作用 全身作用,10,药物作用的选择性(selectivity),选择性：组织器官对药物的敏感性或亲和力 敏感性高，亲和力高选择性高 特异性高作用面窄 敏感性低，亲和力低选择性低 特异性低作用面广,11,药物作用的两重性,两重性：好治疗作用(therapeutic effect) （效果） 不好不良反应adverse drug reaction，ADR ； 如阿托品：解痉治疗腹痛（治疗） 抑制腺体分泌口干（不良反应）,12,二、药物的治疗作用：,符合用药目的，达到防治疾病的作用。,（1）对因治疗 etiological treatment ：消除病因 大叶性肺炎肺奈瑟菌感染（致病因子） 青霉素杀死肺奈瑟菌； （2）对症治疗symptomatic treatment ：改善症状 风湿性关节炎关节红、肿、热、痛 布洛芬消除症状,13,三、药物的不良反应 adverse drug reaction，ADR ； 不符合用药目的，与治疗作用无关。,1、副反应（副作用） 2、毒性反应 3、后遗效应 4、变态反应 5、停药反应 6、特异质反应,14,（1）副反应（副作用） side reaction ： 在治疗量下，与治疗目的无关的反应,可预知，难避免，随用药目的而发生改变。 产生原因：选择性低,15,（2）毒性反应toxic reaction ：,定义：剂量过大或使用时间过长，对机体组织器官产生严重的损害。,可以预知和应该避免的,控制用药量及使用时间,16,急性：发生快且多个器官功能的损害。,慢性：发生慢，肝、肾、骨髓、内分泌功能损害。,如异烟肼：损害肝脏；磺胺肾功能。,如安定：中毒死亡；,包括致癌、致畸、致突变；(1953,酞胺哌啶酸，“沙立度胺” 反应停 海豹婴儿),17,18,停药后，血药浓度下降到最低有效浓度以下时，对机体产生的药理效应。,（3）后遗效应residual effect ：,如：安定头痛、困乏；,19,（4）变态反应allergic reaction ：,原因：抗原或半抗原药物本身、药物的代谢产物或药剂中的杂质,不正常的免疫反应，也称过敏反应,轻：皮疹、药热停药后可消失 青霉素、磺胺；,重：过敏性休克青霉素 AD+GCS抢救皮试；,过敏体质病人多见,20,*（5）停药反应 withdrawal reaction ：,某药治疗某病达到了很好的疗效,突然停药原有的病症加剧.（反跳）,高血压可乐定降压突然停药血压上升；,21,*（6）特异质反应 idiosyncrasy ：,有的病人对某些药物的反应特别敏感，用了这种药物出现与正常人不一样的反应,原因：遗传所致,蚕豆病（溶血性贫血）先天性6-G-PD缺乏蚕豆、磺胺类药物,22,在一定剂量范围内，剂量与效应间的关系，称量效关系( Dose-effect relationship) 。效应-剂量；效应-浓度。 药物剂量的大小血药浓度高低作用部位药物浓度药效的强弱。 以剂量或浓度为横坐标，以效应为纵坐标， 即得量效曲线(dose-effect curve )。,药物的剂量与效应关系,23,剂量（Dose）,效应（Effect）,24,药效：药物作用所产生的效应,根据所观察指标的不同，分为,量反应,质反应,25,一、量反应：,药理效应强度可用数字或量的分级表示，如心率、血压等。,直方双曲线,S型曲线,26,最小有效量 最小有效浓度 阈剂量、阈浓度,最大效应效能,半最大 效应浓度,几个特定位点,27,二.质反应：,观察的药理效应是用阳性或阴性，如死亡、睡眠、麻醉、惊厥等 。,28,质反应的量效曲线,29,半数有效量ED50 半数致死量LD50,30,量效曲线中的几个特定位点,（1）半数有效量50% effective dose ：能够引起量反应中50%最大效应的剂量（浓度）或能够引起质反应中50% 反应的剂量（浓度） （ED50、EC50） （2）半数致死量50% lethal dose 、半数中毒量：引起一半动物死亡或中毒的剂量 （浓度），LD50、TD50,31,效价强度或效价（potency）就是看产生相等效应时药物剂量的差别 A药效价：B药效价=B药剂量：A药剂量 效能（maximum efficacy）指药物的最大效应，比较效应的差别,评价药物作用强弱的指标：,32,效应,剂量,环戊噻嗪,33,治疗指数 安全指数 安全范围,评价药物的安全性指标：,34,治疗指数（ therapeutic index，TI ）：药物作用安全性 LD50 ED50,治疗指数越大，药物越安全,35,A、B二药的效应和毒性的量效曲线,36,安全范围：,ED95-LD5之间的距离，,距离越大越安全；,两个药物的治疗指数一样，安全范围可能不同：,最小中毒量LD1,最大治疗量ED99,第三节 药物与受体,37,38,药物作用机制 Mechanism of action,一、非特异性药物作用机制 二、特异性药物作用机制,39,非特异性药物作用机制,理化性质： 解离度，溶解度，表面张力等。,40,中和胃酸,H+,H+,+H+,OH,胃溃疡,苏打饼干,例：,碳酸氢钠（碱性）+,胃酸,=,H2O,缓解胃痛,41,芒硝（硫酸镁）口服肠道难吸收高渗状态阻止肠道水分吸收容积性泻药；,H2O,H2O,H2O,H2O,42,特异性药物作用机制,药物生物活性与其化学结构密切相关。 据作用于细胞的靶点可分: （一）对酶的影响：如新斯的明 （二）作用于细胞膜上的离子通道：如钙拮抗剂 （三）影响递质释放 麻黄碱 （四）影响自体活性物质 解热药（PG） （五）影响受体,43,受体理论 （ Drugs receptor ）,44,受体理论的起源和发展,（1）1878年Langly最早提出受体假设阿托品和毛果香碱对猫唾液分泌具有拮抗作用。1905年，烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑制作用；神经和效应器之间有“接受物质” （2）1913年Ehrich认为受体与药物的结合具有特异性，即“锁与钥匙”的关系；提出受体(receptor)的概念 （3）1933年Clark阐明了受体与药物的构效关系，并于1937年提出了占领学说； （4）由于放射性自显影技术的发展，以及电子计算机技术的发展，对受体的分子结构、立体结构、亚型、分布、功能有了比较明确的认识。,45,最早发现的N型乙酰胆碱受体就是由2、5个亚单位组成的钠离子通道，在亚单位上各有一个乙酰胆碱结合点。,46,一、受体的概念 (1)受体(receptor)： 受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。 受点(binding site); 配体(ligand) 内源性配体（递质、激素、自体活性物质） 外源性配体（药物、毒物）。,受体,效应系统,生理反应 药理效应,信号的转导、 传递和放大,受点,药物,第三章药物效应动力学,47,特异性(specificity) ：光学异构体 灵敏性(sensitivity)：与很低浓度配体结合即产生效应 饱和性(saturability)：受体数目一定，同类配体竞争 可逆性(reversibility)：与酶的区别 亚细胞或分子特征：亚型、区域分布性、动态变化 配体结合试验资料与药理活性相关,二、受体的特性,48,（一）占领学说(20世纪30年代)：,（二）修正的受体占领学说(50年代),三、受体与药物的相互作用,解释药物的作用、机制、以及药物的构效关系。,49,药物的效应与药物占领受体的数量成正比， 药物与受体的相互作用是可逆的， 药物占领受体的数量与受体周围药物的浓度、单位面积或单位容积内受体的总数有关。,（一）占领学说(occupation),50,（二）修正的受体占领学说,受体学说曾经解决了很多问题，得到了广泛应用，但占领学说不能解决所有的问题，而且还遇到了一些不能解决的问题，如： 1、完全激动剂只需要少量就能发挥最大药效；发挥最大效应时，95%-99%受体未被占领。 2、药物的效应与占领受体的数目不成比例。,51,1954年Ariens ： 药物与受体结合，既要有亲和力又要有内在活性，才能激动受体产生效应。 1956年Stephenson ：药物仅占领小部分受体即可产生最大效应，未被占领的受体称储备受体（spare receptor)。激动药占领受体须达一定阈值才开始出现效应，阈值以下称为沉默受体(silent receptor)。,52,D:药物；R：受体；DR：药物-受体复合物；E：效应。,受体药物反应动力学,设受体总数为RT，RT=R+DR，则：,KD为解离常数，则：,经推导得：,即：,53,1.亲和力（affinity） : 药物与受体的结合能力. 用kD表示， kD为药物-受体复合物的平衡解离常数，kD=DR/DR ，单位为摩尔，数值上等于引起最大效应一半时（50%受体被占领）所需的药物剂量。KD=EC50（半效能浓度）。,亲和力和内在活性,E=1/2Em,DR=1/2RT时，,即：,KD=D,54,pD2：药物与受体的结合能力. 用亲和力指数（pD2）表示， pD2 是KD的负对数 。 pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)=lg(K) 。 KD小， pD2大，亲和力大。,亲和力指数,55,2.内在活性（intrinsic activity）： 药物与受体结合后使受体激动并产生效应的能力; 用（0 1) 表示; 是同系列药物效应大小之比， 越大，效能越大。,56,主要内容：药物与受体结合产生效应，不仅要有亲和力，还要有内在活性（01） 判断两个药物效应强弱的指标是： （1）当两药的亲和力相等时，其效应强度取决于药物内在活性的强弱； （2）当两药的内在活性相等时，其效应强度取决于亲和力的大小；,57,四、作用于受体的药物,（1）完全激动药 （2）部分激动剂 （3）竞争性拮抗剂 （4）非竞争性拮抗药,58,激动剂(agonist) 拮抗剂 (antagonist),1时，药物为完全激动剂full agonist 01时药物为部分激动剂partial agonist 。 0时，药物为拮抗剂。,59,有很高的亲和力和内在活性 ( = 1) ，不需要全部占领受体就能产生最大效应（E） 。,、激动剂（agonist) （）完全激动剂（full agonist),60,【特点】0100%，具有激动药和拮抗药的双重特性。 如喷他佐新（镇痛新，pentazocine),布托啡诺(butorphanol)为阿片受体的部分激动药。,（）部分激动剂(partial agonist),61,、拮抗剂(antagonist) : 能与受体结合，具有较强的亲和力而无内在活性 ( =0) 。 以拮抗作用为主，兼有微弱的内在活性（ 0 1），称为 部分拮抗剂。 如具有内在拟交感活性的-受体阻断药：吲哚洛尔(pindlol),醋丁洛尔(acebutolol)。先用利血平耗竭内源性儿茶酚胺，可表现为-受体激动作用。,62,（）竞争性拮抗剂： （competitive antagonists),药物与受体有较强的亲和力， 但缺乏内在活性（=0）， 本身不能引起效应，但能占据一定 量的受体，产生拮抗激动剂的作用 如心得安；,63,竞争性拮抗药,64,pA2：表示竞争性拮抗药的作用强度，其含义：当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入的拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。,拮抗参数,65,（）非竞争性拮抗药,两种药物同用，不是作用于相同的受体， 非竞争性拮抗剂不与激动剂争夺同一位点，其与受体的结合相对不可逆，可引起构型改变，干扰激动剂与受体的结合。 但能改变激动剂的量效曲线，使量效曲线抑制，斜率降低，最大效应压低。,66,非竞争性拮抗药,67,变构学说和能动学说,变构学说：二态学说，即受体有两种构象，无活性的静息态（R）和有活性的活化态（R*） 激动剂：与R*结合产生效应； 拮抗剂：与R结合不产生效应； 部分激动剂：与R和R*均能结合； 能动学说：受体与药物结合不能直接产生效应，必须通过一系列能动过程，如受体的运动、偶联、传递和介导。,68,1、细胞膜受体,2、细胞浆受体,3、细胞核受体,位于细胞膜上,位于胞浆内,如甲状腺素受体；,如肾上腺素受体、胰岛素受体、阿片受体、 组胺受体、多巴胺受体等；,如肾上腺皮质激素受体、性激素受体；,位于靶细胞的细胞核内,五、受体类型,69,根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置特点,1、G-蛋白偶联受体,3、具有酪氨酸激酶活性的受体,2、含离子通道的受体,4、调节基因发达的受体,70,G蛋白耦联受体（Receptor coupled to a G -protein ）: Adrenaline、5-HT、dopamine、ACh(M) 、opium、prostaglandin 。,受体的类型,71,G-蛋白： 是一类存在于细胞膜内侧的调节蛋白，由、组成的三聚体 静息状态与GDP结合（-GDP） 受体+G-蛋白结合后分解 - GDP与，在Mg2+-GTP、GDP产生效应 -GTPGDP-。 Gs激活cAMP; Gi激活cGMP； G-蛋白还可激活GC、PLA2、PLC、调节钙、钾通道，介导多种效应。,72,配体门控离子通道受体（directly gate -controlled ionic channeled receptor）：N型ACH受体，GABA受体。,73,（三）环磷鸟苷（cGMP） GTP GC cGMP PDE 5-GMP。作用与cAMP相反，使心脏抑制、血管舒张、肠腺分泌等，还可激活蛋白激酶G而引起各种效应。,74,酪氨酸激酶受体 胰岛素及一些生长因子的受体本身具有酪氨酸蛋白激酶的活性,称为酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase receptor）,胞内有可被磷酸化的酪氨酸残基。受体与配体结合后，受体变构，酪氨酸磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶，引起一系列细胞内信息传递。,75,酪氨酸激酶受体：胰岛素样生长因子Insulin-like growth factor 、上皮生长因子Epithemic growth factor 、淋巴因子Lymphokines 。,76,调节基因发达的受体：Cortical hormone 、Thyroxine（甲状腺素） 、Sex hormone（性激素）。,77,其它酶类受体（Receptor coupled to enzyme） 鸟苷酸环化酶 （guanylatc cyclase）,78,六、细胞内信号传导,药物与受体结合