课件：白塞病的诊治进展.ppt

白塞病的诊治进展,old disease，new views,概述,白 塞 病 白塞病 Behcet s Disease； Adamantiadis- Behcet s Disease 白塞氏综合征/贝赫切特综合征 Behcet s Syndrome,白塞病在全球范围内的特殊地域性分布 （“丝绸之路病”） 中国北方患病率：不低于14/10万,在 HLA 位点中对 8572 个变异进行了基因分型，并在涉及 2 个不同种族的 2 个独立的白塞病队列中，对 24,834 个变异进行了归因分析和 meta 分析。应用基因分型所得的 SNPs 来推断 HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DQA1、HLA-DQB1 及 HLA-DRB1 中的经典 HLA等位基因。研究结果显示，HLA-B*51 与白塞病之间存在稳定的关联，而位于 HLA-B 基因与 MICA 基因之间的一个基因变异可解释此关联（rs116799036: 比值比 (OR) = 3.88, P = 9.42*10-50）。另外，本研究还发现并重复了另外三个相关的基因变异，分别为：位于 PSORS1C1 基因内的rs12525170（OR=3.01, P=3.01*10-26）、HLA-F-AS1 基因上游 的 rs114854070 （ OR=1.95, P=7.84*10-14) 、 及 HLA-Cw*1602 (OR=5.38, P = 6.07*10-18)。该病与 IL10、IL23R、CCR1、STAT4、KLRC4，GIMAP2/GIMAP4 及 UBAC2 基因之间存在相关。对靶基因进行深度重测序后，另外找到了 3 个与该病相关的分别位于 TLR4、MEFV 和 NOD2 基因的罕见基因变异。 研究结果显示中国汉族患者中，miR-146a 基因rs2910164 多态性与 BD 之间存在密切关联；而携带 CC 基因型的患者，其 miR-146a 及某些促炎细胞因子表达水平出 Hughes T, Coit P, Adler A, et al. Identification of multipleindependent susceptibility loci in the HLA region in Behcetsdisease. Nature Genetics, 2013, 45(3): 319-324.Gul A. Genetics of Behcets disease: Lessons learned fromgenomewide association studies. Current Opinion inRheumatology, 2014, 26(1): 56-63. Zhou Q, Hou S, Liang L, et al. MicroRNA-146a and Ets-1 genepolymorphisms in ocular Behcets disease and Vogt-Koyanagi-Harada syndrome. Annals of the Rheumatic Diseases, 2014,73(1): 170-176.,炎症细胞因子 IL-22 和 TNF- 可能在白塞病患者眼内免疫反应中发挥关键作用。,Sugita S, Kawazoe Y, Imai A, et al. Role of IL-22- and TNF-(alpha)-producing Th22 cells in uveitis patients with Behcetsdisease. Journal of Immunology, 2013, 190(11): 5799-5808.,发病机理：,中性粒细胞高反应性：原发/细胞因子促发？ Th1细胞介导 相关抗体：ANA, ANCA, ACL ？ 抗-烯醇化酶 (-enolase) 抗体 高凝状态：纤溶酶原激活因子释放障碍导致纤融缺陷有关,国际分类标准（ISG 1990）,有反复口腔溃疡并有其他4项中2项以上者，可诊断为本病,概述,可累及各种大小动、静脉的 系统性血管炎性疾病 典型表现为三联征: 复发性口腔溃疡 复发性生殖器溃疡 眼葡萄膜炎 临床表现广泛而复杂: 关节、心血管、胃肠道、神经系统、 肺、肾等全身各个脏器均可受累； 严重者可发生失明、大血管栓塞、 消化道溃疡、出血和穿孔、中枢神 经系统病变，乃至危及生命。,皮肤粘膜改变,复发性口腔溃疡,疼痛 多见于颊粘膜、牙龈、口唇、舌 可为单发，也可成批出现 米粒或黄豆大小，圆形或椭圆形，边缘清楚，深浅不一，底部有黄色覆盖物，周围为一边缘清晰的红晕伴有疼痛 重症者溃疡深大愈合慢，偶可遗有疤痕,复发性生殖器溃疡,约85%患者出现生殖器溃疡 在男性多见于阴囊和阴茎 在女性多见于外阴和阴道 病变与口腔溃疡基本相似，但出现次数少，溃疡深大，疼痛剧、愈合慢,皮肤表现,皮损发病率高，可达85% 表现多种多样，一个患者可有一种以上的皮损,结节红斑,针刺反应,假性毛囊炎,坏疽性脓疱性皮炎,眼部病变,约50%左右的病人受累 可在起病后数月甚至几年后出现，通常表现为慢性、复发性、进行性病程，双眼均可累及，眼受累致盲率可达25%，是本病致残的主要原因。 最常见的眼部病变为色素膜炎及视网膜血管炎,关节炎,30-50%的患者有关节症状 多为非侵蚀性的对称性或者非对称性的寡关节炎 膝关节、踝关节、腕关节、肘关节 毁损性关节炎并不常见,胃肠道病变,英国(3853%) 日本(5060%) 台湾(32%) 土耳其(3%) 与口腔、生殖器溃疡类似 常见于回盲部 升结肠 横结肠 食道 常见症状：腹痛、腹泻、黑便 偶可导致穿孔,神经系统,约占5%10%的患者，多数预后不佳 中枢神经系统受累较多见 周围神经受累较少见,venous sinus thrombosis,Lancet Neurol 2009; 8: 192204,累及静脉和动脉管壁 男性比女性更常见,Pulmonary artery aneurysm,心血管病变,a large pseudoaneurysm of aortic arch,分类（诊断）标准,白塞病国际诊断标准 (Lancet 1990;335:1078),标准 描述 反复口腔溃疡 1年内反复发作3次。 由医生观察到或患者诉说有阿弗他溃疡。 外加以下两条 反复外阴溃疡 由医生观察到或患者诉说外阴部有阿弗他溃疡或疤痕。 眼病变 前和（或）后色素膜炎、裂隙灯检查时玻璃体内有细胞出现 或由眼科医生观察到视网膜血管炎。 皮肤病变 由医生观察到或患者诉说的结节性红斑、假性毛囊炎或丘疹性脓疱； 或未服用糖皮质激素的非青春期患者出现痤疮样结节。 针刺试验阳性 试验后2448h由医生看结果。 需除外其他疾病。 与本病密切相关并有利于诊断的症状有：关节痛或关节炎、皮下栓塞性静脉炎、深部静脉栓塞、动脉栓塞和（或）动脉瘤、中枢神经病变、消化道溃疡、附睾炎和家族史。,Clin Rheumatol (2010) 29:823833,最新国际分类标准（2006）,白塞氏病的分型与分类,分型 完全型,不完全型 分类 特殊类型的白塞氏病， 肠型白塞氏病 心脏白塞氏病 血管型白塞氏病 神经型白塞氏病 突出该病的主要表现特点 复杂多变: 其多系统、多脏器损害甚至不亚于系统性红斑狼疮。但在临床上， 不少医师对该病了解不够，以至于误诊，误治。,肠型白塞病,发生率：8.4-26% 组织病理: 中等及小血管的非特异性炎症,致血管壁增厚、血管狭窄、闭塞, 继而出现供血组织的坏死, 溃疡形成。 部位：全消化道均可受累，但以回盲部多见, 约占75%。溃疡单发/多发性，深浅轻重不一 临床表现为： 上腹饱胀，暧气，吞咽困难，中下腹胀满，隐痛，阵发性绞痛，腹泻，便秘等，严重者可因大出血，穿孔等并发症而死亡。 与一般的消化道疾病的病变很容易混淆，治疗上如不积极控制原发病，不能获得满意的疗效。,肠型白塞病的内窥镜下表现,胃镜,肠镜,心脏白塞病(CBD),发病率: 研究手段的不同, 各家报道不一。 Mendes 等 综合临床研究发现, 1% 5%; 日本 尸检资料: 16. 5% 。 预后: 4 年病死率为21.4%,CBD临床表现,心脏瓣膜受累: 主动脉瓣多见，其次二尖瓣。病理变化, 如纤维化, 粘液样变性, 溃 疡, 甚至穿孔 心腔内血栓形成: 心肌受累及心脏扩大: 冠状动脉受累: 心内膜受累: 传导系统受累:,CBD 的诊断,早期诊断困难 目前常用方法有: (1) 超声心动图:无创, 不可替代。 轻微的无症状性心包炎,主动脉根部扩张, 心脏结构, 心腔内血栓形成, 心内膜病变及心功能的评价 (2) 介入性放射检查: 重要作用, 心室造影: 用于心室内血栓形成时, 可根据其伴有的心内膜纤维化的特征性表现(心室腔缩小) 而与心内肿瘤鉴别; 选择性冠状动脉造影: 冠状动脉炎所致的冠脉狭窄、阻塞及有否动脉瘤形成等。 (3) 磁共振及螺旋CT 检查 磁共振对于心肌的显像更为清楚, 而超高速CT 检查能够实时反映心脏功能,神经白塞病(NBD),中枢神经 脑干型 临床症状可有头痛，头晕，假性球麻痹，呼吸障碍,癫痫,共济失调等。 脑膜脑炎型 有脑膜刺激征，颅内压表现，视乳头水肿，偏瘫，失语，意识障碍，精神异常等。 脊髓型 不同程度的截瘫，尿失禁，双下肢无力，感觉障碍等。 周围神经型 约占中枢病变的，表现较轻。仅有四肢麻木无力，周围型感觉障碍等。,脑桥的白质改变,实验室检查,CSF 压力升高,蛋白、细胞数增多(以淋巴细胞增多为主) ,糖含量下降; 病原学检测均为阴性。 补体C3 、C9 、IgM、IgG、IgA 增高, IL-6 的水平与病情进展情况相关 CT 显示出血性和较大的缺血性改变,判定脑室是否扩大 但NBD 的损害多为脑干或较小的弥散性缺血改变,故CT对NBD 的诊断价值不大。 MRI 对细小缺血灶的发现、对脑干结构的辨别有优势,首选。 特征性发现通常：为 5 mm 散在的或融合的混合T1 和长T2 异常信号,病变主要位于白质 。 60 %脑干,多累及脑桥,40 %位于基底节和丘脑, 随病情变化病灶有波动性, 有亚临床过程 * 硬膜窦病变和脑干萎缩对NBD 的诊断具有极高的特异性,脑干萎缩的特异性 为96.5 % , 如同时发现无皮质萎缩则具有100 %的特异性. 鉴别：NBD ：从脑室旁到其他部位基本均匀分布, MS ： 在侧脑室旁, LE：在非脑室旁。 SPECT 放射性同位素标记,用以评估局部的脑灌注量和能量代谢情况。比MRI 更敏感, 为有创性检查,且很多医院尚未开展,其实际应用价值不及MRI。,血管损害（血管型白塞氏病）-致死致残的主要原因,发生率：10%20% 静脉系统 较动脉系统多见 表浅或深部的血栓性静脉及静脉血栓形成，造成狭窄与栓塞。 下腔静脉及下肢静脉受累较多，可出现Budd-Chiari综合征、腹水、下肢浮肿。 上腔静脉梗阻可有颌面、颈部肿胀、上肢静脉压升高。 动脉系统： 病理： 动脉壁的弹力纤维破坏及动脉管壁内膜纤维增生，造成动脉狭窄、扩张或产生动脉瘤， 临床表现：可有头晕、头痛、晕厥、无脉。主动脉弓及其分支上的动脉瘤有破裂的危险性。肺瘤体破裂时可形成肺血管-支气管瘘，致肺内出血.累及肾动脉时表现为难治性高血压。,血管造影：双侧上腔静脉阻塞和肋间静脉侧枝循环的形成 临床胸部CT+增强：“上、下腔静脉栓塞，并且上、下腔静脉多侧支血管增粗；,CT影象学表现： 增强扫描显示上腔静脉内可见造影剂充盈缺损，奇静脉及右侧胸壁多发静脉增粗并明显强化，左心及主动脉强化延迟,34岁，男性,白塞病,肾动脉狭窄,血管造影：右肾动脉狭窄。（球囊扩张和支架植入术前后） THE AMERICAN JOURNAL OF THE MEDICAL SCIENCES,Nov2007 Vol 334 (5),两肺动脉近肺门处动脉瘤形成，及附壁血栓形成， 左侧肺动脉主干成角及迂曲改变,胸部CTA,白塞氏病合并肺动脉瘤,发生率: 0 . 7% 1% 单发或多发， 肺动脉瘤直径1 7 cm 位置：多发生于右下基底段肺动脉，其次好发于右和左肺动脉主干 常伴有下肢深静脉血栓，但栓子紧黏附于炎性静脉壁，因此白塞氏病患者很少发生肺血栓栓塞 组织病理学特点为：肺血管瘤周围炎性细胞浸润、血管内膜显著增厚、弹力纤维退行性变、栓子阻塞血管和栓子机化血管再通。 临床表现：咳嗽、咯血、胸痛 Tunaci M, AJR Am J Rheumatol 1999, 172:729733.,放射学表现,X线 CT 动脉造影,白塞病合并多发肺动脉瘤,急性动脉瘤周围出血 HRCT 显示右肺下叶肺动脉瘤，其周围实变和含气结节,AZA （2.5mg/kg/d） VS placebo,N Engl J Med 1990;322:2815.,recommendation,Treatment,Cyclophosphamide Ciclosporin A Azathioprine,Cyclophosphamide 150 mg/day for a year reduced and ceased at the end of 19th month.,Aktou S, et al. Respiration. 2002;69(2):178-81.,Treatment,Cyclophosphamide Ciclosporin A Azathioprine,pulmonary thromboembolic thrombophlebitis,Treatment,Azathioprine Sulfasalazine Surgery,Choi IJ, et al. Dis Colon Rectum.2000;43(5):692-700.,Treatment,Cyclophosphamide Ciclosporin A Azathioprine Methotrexate,initial dose 5.0-7.5mg/week increased by 2.5 mg every 2 weeks up to 5.0-15 mg/week according to CSF IL-6,Kikuchi H, et al. Adv Exp Med Biol. 2003;528:575-8.,Clin Rheumatol 2006;25:4826,recommendation,117 patients with BD （1990 and 2003） All episodes of constant therapy prior to central Nervous system (CNS) involvement were counted,Treatment,Colchicine Thalidomide Azathioprine Sucralfate suspension Dapsone,erythema nodosum,genital ulcers,Yurdakul S, et al.Arthritis Rheum. 2001;44(11):2686-92.,84 patients 24 months 1-2mg/d,Treatment,Colchicine Thalidomide Azathioprine Sucralfate suspension Dapsone,oral ulceration,folliculitis,Yurdakul S, et al. Arthritis Rheum. 2001;44(11):2686-92.,84 patients 24 mo