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文档简介

1,由2008年最新ADA/EASD 2型糖尿病治疗共识引发的对治疗方案的思考,注释:2型糖尿病患者的代谢管理方案;每次就诊时强调生活方式干预和每3个月检测A1C水平,直到A1c7%,然后至少每6个月检测一次。A1C7%时干预方式应该改变。a. 除了格列本脲(优降糖)和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。,Diabetes Care 2008(31),2008 EASD/ADA共识:2型糖尿病高血糖控制指南,2008EASD/ADA共识:2型糖尿病高血糖控制指南,诊断,生活方式改变和二甲双胍,HbA1c7%,否,是a,+基础胰岛素 疗效最佳,+磺脲类 比较经济,+格列酮类b,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,否,是a,否,是a,否,是a,+格列酮类d,强化胰岛素c,+基础胰岛素c,+磺脲类d,HbA1c7%,HbA1c7%,否,是a,否,是a,胰岛素强化治疗 +二甲双胍 +/格列酮类,a。A1C达标(7)前应每3个月检测一次A1C水平,以后每6个月检测一次A1C水平。 b.与增加体液潴留、充血性心力衰竭和骨折的风险有关。罗格列酮可能与增加心梗风险有关,吡格列酮可能与此无关。 c详见胰岛素治疗的启动及调整法则。 d.尽管3种口服药都能被使用,但基于降糖效应及治疗费用应最好使用胰岛素来启动并强化治疗,+基础/强化胰岛素c,Diabetologia(2008)51:811,明确的 风险提示,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,A.M.,P.M.,早餐,午餐,晚餐,75,50,25,0,基础胰岛素,基础血糖,胰岛素 (U/mL),血糖 (mg/dL),时 间,健康人胰岛素和血糖曲线,Type 2 DM Insulin Therapy : Basal insulin Initiation,“ The predominant abnormality is a raised basal plasma-glucose the logical initial therapy should be to lower the basal plasma glucose to normal basal insulin supplement can be provided by single, daily injection of a very long-acting insulin.” Holman and Turner 1972,“最主要的异常是基础血糖升高合理的初始治疗应该是把基础血糖降低 基础胰岛素应该是每天一次注射,作用时间长的胰岛素”,人类对于基础胰岛素的渴望由来已久,时间(h),400,300,200,100,0,6,6,10,14,18,22,2,血浆葡萄糖(mg/dL),2糖尿病人 (未治疗),正常,进餐,进餐,进餐,20,15,10,5,0,血浆葡萄糖(mmol/L),空腹血糖升高,餐后血糖“水涨船高”,Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础,2糖尿病人 (来得时治疗后),来得时治疗后空腹血糖下降,餐后血糖“水落船低”,07版中国2型糖尿病防治指南,指南明确了“理想的基础胰岛素”特性,来得时为最符合指南推荐的 基础胰岛素: a. 持续作用24小时 b. 平稳无峰 c. 低血糖发生率显著低,NPH? 预混胰岛素?甘精胰岛素?,选择理想的基础胰岛素,甘精胰岛素是目前使空腹血糖 “安全达标” 最好的胰岛素,时间(小时),4.0 3.0 2.0 1.0 0,0 4 8 12 16 20 24,mg/kg/min,NPH,胰岛素皮下注射,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,平稳无峰,作用24小时,稳定控制血糖,甘精胰岛素,Treat-to-Target(n765):多中心,随机对照,12 OAD控制不佳的T2DM,未曾用胰岛素,A1c在7.5%-10%。随机加上睡前注射来得时或NPH,治疗24周,甘精胰岛素 vs.NPH,Riddle MC , et al, Diabetes Care. 2003 Nov;26(11):3080-6,NPH? 预混胰岛素?甘精胰岛素?,如何选择基础胰岛素?,0,20,40,60,6,10,14,18,22,2,6 hrs,38U,10U,胰岛素浓度. (mU/L),预混胰岛素,餐前低血糖,夜间低血糖,预混胰岛素比例固定,顾此失彼,NPH? 预混胰岛素?甘精胰岛素?,如何选择基础胰岛素?,0,20,40,60,胰岛素浓度. (mU/L),餐时胰岛素,甘精胰岛素,早餐,晚餐,午餐,睡前,基础+餐时-个体化治疗,Adapted from: 1. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002. 2. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.,甘精胰岛素唯一理想的基础胰岛素,基础胰岛素为核心的治疗,2008共识推荐首先达到空腹血糖正常化目标,1 2 3 4,Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 257264.,来得时 +OAD,来得时 +1R,来得时 +2R,来得时 +3R,OAD单用或 联合治疗,基础胰岛素 一天一次 (优化),基础+1针速效 (餐后血糖波动 最大的1餐前),饮食和运动,HbAIC未控制,时间,基础+2针速效 (餐后血糖波动 最大的2餐前),基础+3针速效,HbAIC未控制,FBG达标,基础胰岛素是2型糖尿病治疗的基石,1-2-3-4,1-2-3-4,Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 257264.,门诊 病房,预混胰岛素控制不佳,治疗策略探讨,基础胰岛素起始治疗方案,是患者最易接受、最简单的胰岛素起始治疗方案 是真正实现“平稳降糖”、个体化治疗的前提和基础 是控制好基础血糖、改善全天血糖谱,实现A1c7.0%的基础和根本 一级国际指南(共性): 2006 ADA/EASD共识和2007 ADA指南明确指出以基础胰岛素作为 胰岛素起始治疗方案 二级中国2007版指南(个性): “一般情况下,基础胰岛素是口服药物失效时实施口服药和胰岛素 联合治疗的首选用药”,空腹血糖正常化是 胰岛素个体化治疗的先决条件,“水落船低”,20,Gerstein HC, et al. Diabet Med. 2006 ;23(7):736-742 .,入组对象:2型糖尿病患者 (HbA1c 7.5-11%) , 02种口服降糖药治疗 随机分组: 一组(n=206), 加用来得时; 一组(n=199) ,增加口服药剂量,患者比例,基线 24周时,基线 24周时,来得时+OAD组,优化OAD组,%,44%,+61%,27%,P0.002,连续2次A1C7的患者百分比,INSIGHT研究(T=24周),48.5%,42.2%,PNS,不增加低血糖事件,患者百分比%,来得时+OAD组,优化OAD组,N=209,N=199,N=209,N=199,OAD控制不佳,加用基础胰岛素后 更多A1C达标,更少低血糖,口服药+1针来得时治疗未达标,下一步治疗方案:在基础胰岛素治疗基础上可给予餐时胰岛素治疗,ELEONOR:研究设计,24 周,240名2型 糖尿病患者,8-16 wks Optimization,确定餐后血糖高峰,Scientific Committee: S. Del Prato, A. Nicolucci, G. Vespasiani Coordinating Investigator: S. Del Prato,二甲双胍最大 治疗剂量,组 1 ( n=91) 开始甘精胰岛素 开始谷赖胰岛素 终点 8.81.0% 7.80.9% 7.10.7% - 1.7% 组 2 (n=109) 开始 甘精胰岛素 开始谷赖胰岛素 终点 8.90.9% 7.80.9% 7.00.7% - 1.9%,HbA1C降低,Scientific Committee: S. Del Prato, A. Nicolucci, G. Vespasiani Coordinating Investigator: S. Del Prato,ELEONOR :研究结果,明显改善血糖控制和HbA1C达标,组 1 组2,Del Prato S et al. EASD 2008,9.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,0,12,36(周),HbA1C (%),ADA/EASD 控制目标,20,40,60,80,100,达到 HbA1C 7.0的患者例数 (%),51%,55%,0,p=NS,来得时 + OHAs,来得时 + 1次 Apidra + OHAs,4名患者出现了 5次严重的低血糖,组1,组2,ELEONOR: 研究结果,有效改善HbA1C,低血糖事件更少,ELEONOR:结论,注射一次 Apidra 可明显改善HbA1C 绝大部分研究对象实现HbA1C 7% 严重低血糖发生率很低 胰岛素给药方案更灵活,Del Prato et al. EASD 2008, Abstract A-08-2874-EASD,First study supporting Basal Plus approach OPAL study,人口基线资料,Per-protocol analysis set (N=316); data are presented as mean SD; except gender (%),分层,筛选期 13 周,主餐,晚餐,午餐,早餐,入组前筛选 12 周,甘精胰岛素 + OAD 入组标准 T2DM HbA1c6.5 9% 入组前已使用来得时+OADs 3 个月以上 FBG 120 mg/dL,调整目标值: 2h 餐后血糖: 135 mg/dL FBG: 100 mg/dL,治疗期 24 周,随访 1 周,主餐组 甘精胰岛素 + OAD + 一天一次谷赖胰岛素,早餐组 甘精胰岛素 + OAD + 一天一次谷赖胰岛素,随机,2h-pp=2-hour 餐后BG FBG=空腹血糖 ; OAD=口服降糖药,OPAL 研究设计,Insulin congress 2007:LM et al. Diabetes 2007;56(Suppl.1):1-A896 193-OR.,有效降低HbA1c到7%,Calculated for the per-protocol analysis set (N=316),在早餐/ 在主餐 + 1针餐时速效胰岛素, 都能有效降低HbA1c,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,早餐组,主餐组,较基线HbA1c 变化(%),*=0.048*,0.31*,0.36*,*Adjusted means calculated using ANCOVA with stratum and treatment group as fixed effects and HbA1c baseline values as covariate; equivalence was established if the 95% confidence limits were between the interval -0.4, 0.4 *Calculated for the per-protocol analysis set (N=316), 95% confidence limits= 0.115, 0.211; p0.0001 for equivalence (ANCOVA),治疗终点:主餐组有1/3患者达到了HbA1c6.5%,27.8,33.8,HbA1c 6.5%的患者比例 (%),p=0.21,Calculated for the per-protocol analysis set (N=316),N=45,N=52,早餐组,主餐组,不同基线水平的HbA1c 终点达到 6.5%的患者比率,基线HbA1c 6.5%; 7.0%,基线 HbA1c 7.0%; 9.0%,早餐(主餐)前注射速效胰岛素的8点血糖谱,Calculated for the per-protocol analysis set (N=100); data are mean; *p0.05; p0.0001,早餐后 2h,午餐后 2h,晚餐后 2h,3:00 a.m.,早餐前,午餐前,晚餐前,睡前,100,120,140,160,180,血糖 (mg/dL),5.6,6.7,7.8,8.9,10.0,11.1,血糖 (mmol/L),基线,终点,*,*,*,*,*,午餐(主餐)前注射速效胰岛素的8点血糖谱,Calculated for the per-protocol analysis set (N=34); data are mean; *p0.05; p0.0001,3:00 a.m.,100,120,140,160,180,5.6,6.7,7.8,8.9,10.0,11.1,*,*,早餐后 2h,午餐后 2h,晚餐后 2h,早餐前,午餐前,晚餐前,睡前,血糖 (mg/dL),血糖 (mmol/L),基线,终点,晚餐(主餐)前注射速效胰岛素的8点血糖谱,Calculated for the per-protocol analysis set (N=71); data are mean; *p0.05; p0.0001,3:00 a.m.,100,120,140,160,180,5.6,6.7,7.8,8.9,10.0,11.1,*,*,早餐后 2h,午餐后 2h,晚餐后 2h,早餐前,午餐前,晚餐前,睡前,血糖 (mg/dL),血糖 (mmol/L),基线,终点,胰岛素剂量改变,基线* 终点 基线* 终点,早餐组 主餐组,胰岛素剂量 (U),5,31,11,32,5,27,12,27,0,5,10,15,20,25,30,35,餐时 速效胰岛素,基础胰岛素 来得时,Calculated for the per-protocol analysis set (N=316); data are mean *For insulin glulisine: starting dose,安全性: 两组低血糖发生率相似*,0,1,2,3,4,5,6,全部低血糖,被证实的 低血糖,被证实的 症状性低血糖,严重低血糖,被证实的 夜间低血糖,低血糖事件数(件/ 人/ 年),4.76,5.34,2.72,3.69,0.01,0.03,2.55,2.58,0.27,0.52,p=0.70,p=0.31,p=0.27,p=0.18,p=0.97,*Calculated for the safety analysis set (N=393); blood glucose 60 mg/dL (3.3 mmol/L),餐前/ 餐后2-h 血糖平均变化 (95% CI),*p0.05,基线-终点的血糖变化 (mmol/l) (mg/dl),*,*,*,*,*,*,*,FBG,早餐后 2-h,Lunch,午餐后 2-h,午餐,晚餐后 2-h,睡前,03:00,-2.2,-1.1,0,-40,-20,0,*,*,*,*,结果: 对于来得时+ OAD治疗3 个月以上T2DM患者,FBG 120 mg/Dl,HbA1c 6.5 9%的患者,基于治疗满意度、顺应性考虑,给予继续补充 1针餐时速效胰岛素,可有效改善HbA1c 和PPG水平,实现安全达标。 结论: “OAD + 1针基础 + 1针餐时速效胰岛素”的治疗方案,为“基础胰岛素+OAD”治疗血糖控制不理想的T2DM患者,提供了简单、有效的下一步强化治疗方案!,临床启示,1-2-3-4,1-2-3-4,Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 257264.,门诊 病房,预混胰岛素控制不佳,治疗策略探讨,强化治疗以及之后的治疗策略,基础加3次速效胰岛素是合理的强化治疗 强化之后一定要变为预混胰岛素吗?,1-2-3-4,1-2-3-4,Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 257264.,门诊 病房,预混胰岛素控制不佳,治疗策略探讨,0,20,40,60,6,10,14,18,22,2,6 hrs,38U,10U,胰岛素浓度. (mU/L),预混胰岛素,餐前低血糖,夜间低血糖,甘精胰岛素,预混胰岛素容易引起餐前低血糖,Threat-To-Target,hypoglycemia,h,低 血 糖,低血糖是血糖达标的最大障碍,许多患者对低血糖的恐慌远远超过了对长期慢性并发症的惧怕,这样就动摇了患者及其家庭、甚至医生对胰岛素强化治疗的信心 患者出于对低血糖的恐惧,有可能以牺牲血糖控制为代价,减少低血糖的发生 Shiu等人的研究表明,有高达19.2%的患者为了避免低血糖而把他们的血糖水平维持在较高水平,Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007,低血糖是血糖达标的最大障碍,Wild D, von Maltzahn R, Brohan E, et al. A critical review of the literature on fear of hypoglycemia in diabetes: Implications for diabetes management and patient education. Patient Educ Couns. 2007; 68(1):10-5.,Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care,2003,26: 1902-1912.,一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处!,Insulin is a remedy primarily for the wise and not for the foolish, be they patients or doctors. Everyone knows it requires brains to live long with diabetes, but to use insulin successfully requires more brains,-E. P. Joslin 1923,Insulin is a double edge sword with one edge blunt and other one Sharp,在良好的血糖控制 与低风险的低血糖之间取得平衡,低血糖危险性 低血糖发生率% 事件数 / 病人年,血糖控制 HbA1c(6.5%或7.0%)达标率,GSCI: Glucose Safe Control Index 血糖安全控制指数(血糖安全达标指数),HbA1c 达标率,低血糖危险性,GSCI =, :纪立农,来得时OAD vs.预混胰岛素:LAPTOP研究,Janka HU , et al, Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9,一项多中心、开放研究(T=24周), 364例口服药(磺脲双胍)控制不佳的T2DM,随机增加甘精胰岛素qd或预混30R bid,GINGER : 研究目的与研究设计,研究目的: 明确甘精胰岛素 +3次Apidra的强化胰岛素治疗方案“基础追加” 的有效性优于每天2次预混胰岛素的治疗方案 比较预混胰岛素与基础追加治疗方案: 血糖数值 HbA1C达标率 低血糖事件 晚期糖尿病并发症的改变 体重、体重指数 生活质量/治疗满意度 研究设计: 52周、开放、随机、多国、多中心的临床研究,研究对象是先前接受一天2次预混胰岛素治疗、血糖控制欠佳的2型糖尿病患者,Fritsche A et al. EASD 2008, Abstract A-08-2045-EASD,GINGER :研究流程,甘精胰岛素 + 3次 Apidra (n=153),资格审查期, 8 周,52周, 2 周,Y,HbA1C 7.5-11.0 %,每天2次预混胰岛素 (n=157),0 周,筛选期,治疗期,+ 继续 OAD,+ 继续 OAD,R,n=401,n=310,Fritsche A et al. EASD 2008, Abstract A-08-2045-EASD,GINGER:研究结果,p = 0.0001,Fritsche A et al. EASD 2008, Abstract A-08-2045-EASD,时间 (周),0,10,20,30,40,50,60,HbA1C (%),6,6,6,8,7,0,7,2,7,4,7,6,7,8,8,0,8,2,8,4,8,6,8,8,9,0,预混胰岛素,Apidra + 甘精胰岛素,基础追加治疗血糖控制更有效,HbA1C 7%的患者 (%),47%,28%,Fritsche A et al. EASD 2008, Abstract A-08-2045-EASD,10,20,30,40,0,50,基础追加,预混,5,10,15,20,25,0,p=0.2385,低血糖事件/患者/年,14,18.5,基础追加,预混,疗效更佳且低血糖事件更少,GINGER:研究结果,P0.0001,GINGER:结论,甘精胰岛素+Apidra (基础追加) 组 的血糖控制优于预混胰岛素组 血糖控制改善并不伴随低血糖发生率升高,Fritsche A et al. EASD 2008, Abstract A-08-2045-EASD,Hammer Study,应用预混胰岛素控制不佳的型糖尿病患者基于日常临床实践改用甘精胰岛素联合口服降糖药对血糖控制的研究,Hammer H, Klinge A. Int J Clin Pract. 2007 Dec;61(12):2009-18.,研究背景介绍,对于很多患者来说,单用预混胰岛素 不足以达到血糖充分控制 每天变异很大 应用预混胰岛素优化空腹血糖控制可导致 增加低血糖的风险 患者的生活方式不够灵活,Hammer H, Klinge A. Int J Clin Pract. 2007 Dec;61(12):2009-18.,研究目的,本观察性研究的目的是评价应用预混胰岛素控制不佳的型糖尿病患者改用甘精胰岛素联合口服降糖药在日常临床实践中的疗效和安全性,Hammer H, Klinge A. Int J Clin Pract. 2007 Dec;61(12):2009-18.,Hammer H, Klinge A. Int J Clin Pract. 2007 Dec;61(12):2009-18.,研究设计,入组患者:5045 中心数: 1791 平均病程:8.7年 平均FBG: 178mg/dl 平均餐后BG: 195mg/dl 平均HbA1c: 8.3%,在德国进行的多中心,开放,非干预临床研究,2007年12月发表在著名的”Clinical Practice”杂志上,纳入排除标准,纳入标准 : 使用预混胰岛素联用或未联用口服降糖药的2型糖尿病患者 医生和患者决定是否由”预混胰岛素”转换为”甘精胰岛素,转换的原因如下: 预混胰岛素疗效不佳(68.8%),

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