用不同实验小鼠系建立神裂症的动物模型.pdf

生理学报A c t a P h y s i o l o g i c a S i n i c a，Au g u s t 2 5 ， 2 0 0 3， 5 5 ( 4 ) ： 3 8 1 3 8 7 啊蹈咽 用不 同实验小 鼠 品 系建 立精神 分裂症 的动 物模 型 吴金华， 邹 洪， 于 军， 周雪东， 谢青莲， 金玫蕾 中国科学院上海生命科学研究院生物工程研究中心，上海 2 0 0 2 3 3 3 8 l 摘要： 基于精神分裂症的谷氨酸功能紊乱假说，实验用 N 一 甲基- D - 天门冬氨酸( N MD A) 非竞争性受体拮抗剂 MK 8 0 1( 5 甲基二氢二苯并环庚稀亚氨马来酸或地卓西平马来酸盐) 作用于实验小鼠， 观察到类似精神分裂症的症 状：移动加快( h y p e d o e o m o fi o n ) 和刻板性动作( s t e r e o t y p y ) ， 建立了可用仪器测定的两项量化指标。根据作用于近交 系 B AL B c小鼠的 MK 8 0 1的剂量优化结果， 用 0 6 m g k g体重的MK 8 0 1 剂量初步建立了精神分裂症小鼠模型 ， 并用 近交系 C 5 7 B L 6小鼠成功重复了上述实验。进一步用系列剂量的 MK 8 0 1作用于远交群 I C R小鼠，同样也诱发了类 似精神分裂症的症状。用 目前临床上常用的抗精神分裂症药物利培酮作用于已建立的 B A L B c小 鼠和 C 5 7 B L 6小 鼠的精神分裂症模型， 结果表明利培酮能显著地抑制两品系模型小鼠的类似精神分裂症的症状。实验结果证明：用 MK S O I作用于实验小鼠建立精神分裂症动物模型是可行的。 关键词 ： 精神分裂症；动物模型； MK 8 0 1 ；移动加快 ； 刻板性动作；利培酮 中图分类号：Q 7 4 9 ；Q 1 8 9 An i ma l mo d e l s o f s c h i z o p h r e n i a u s i n g d i f f e r e n t l a b o r a t o r y mo u s e s t r a i n s WU J i n Hu a ， Z O U Ho n g ， YU J u n ，Z H O U X u e D o n g ， X I E Q i n g L i a n ， J I N M e i L e i S h a n g h a i R e s e a r c h C e n t e r o fB i o t e c h n o l o g y ， S h a nghai I n s t i t u t e s f o r B i o l o g i c a l S c i e n c e s ，C h i n e s e A c a d e m y of S c ience s ，S ha n g h a i 2 0 0 2 3 3 Ab s t r a c t ： B a s e d o n t h e g l u t a ma t e d y s f u n c t i o n h y p o t h e s i s f o r the p a tho p h y s i o l o g y o f s c h i z o p h r e n i a ， MK 8 0 1 ， a n o n c o m p e ti t i v e a n t a g o nis t fo r the N MD A t y p e o f glu t a m a t e r e e e p t o m。 W a S a d m i nis t e r e d t o mi c e b y i P i n j e c t i o n We o b s e r v e d h y p e r l o e o m o t i o n a n d s t e r e o t y p y t w o b e h a v i o r a l s i g n s i n d i c a t i v e o f sch i z o p h r e n i c s y mp t o ms i n h u ma n A i d e d w i t h a u t o ma t ed mo v e me n t me a s u r i n g o f l o c o mo t i o n an d v i d e o t a p i n g f o r o ff - fi n e sco r i n g o f s t e r e o t y p y ，the s e t wo sch i z o p h r e n i a l i k e be h a v i o r s we r e r e a d i l y e v alu a t ed Ac c o r d i n g t o the r e s u l t o f d o s e r e s p o n s e me asu r e me n t s o f s e r i al MK8 0 1 d o s a g e s i n the B A I J B c i r r b r e d mi c e 0 6 mg k g MK8 0 1 W as d e - t e r mi n e d as the o p t i mu m d o s a g e f o r the s e be h a v i o r s F u r t h e r mo r e 。the s a n e e x p e r i me n t s w e r e pe rf o r med i n an o the r i n b r ed s t r a i n C 5 7 BL 6 and the o u t b r e d s t o c k I CRan d s i mi l a r r e s u l t s we r e o b t a i n ed T h e se r e s ults s h o w t h a t MK8 0 1 i n d u c e s s c hizop h r e nia l i k e s y mp t o ms i n beth i n b r e d an d o u t b r e d mi c e Ri s perid o n e an a - t y p i c al a n t i p s y c h o t i c d r u g for t r e a ti n g s c hizop h r e nia i n h u man ，W as u s e d i n the sch i z o p h r e nia mo d e l s u s i n g B A L B c an d C 5 7 B L 6 mi c e Th e r e s ult s i n d i c a t e d t h a t ri s p e rid o n e d o se d e pe n d e n tl y i n h i b i t ed the MKS 0 1 i n d u c e d s c h i zop h r e n i a 1 i k e s y mp t o ms i n BA I B C an d C 5 7 B L 6 mi c e Th u s o u r res ults i n d i c a t e tha t the MKS 0 1 i n d u c e d b e h a v i o r s ma y ser v e as u s e f u l mo u s e mo d e l s o f sch i z o p h r e n i a Ke y wo r d s ：s c h i zop hre n i a；an i mal mo d e l ；MK8 01 ；h y p e r l o c o mo t i o n；s t e r e o t y p y；ris p e rid o n e 随着人类社会经济的发展及人们生活水平的提 高， 精神和心理健康问题显得越来越重要。医学专 家认为： 人类已经从“ 传染病时代” 、“ 躯体疾病时 代” 步人了“ 精神疾病时代” ， 精神卫生事业面临着 Re c e i v e d 2 0 0 2 1 2 1 6 Ac c e p t e d 20 0 3 4 ) 2 1 7 T h i s w o r k w a s s u p p o r t e d b y t h e N a ti o n a l N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a ti o n o f C h i n a( N o 3 0 2 7 0 2 1 9 ) C o r r e s pon d i n g a u tho r T e l ：+8 6 - 2 1 - 6 4 8 3 7 4 9 5 ；E ma i l ：m l j i n s r c b a c c n 维普资讯 生理学报A c t a Ph y s i o 1 S i n ，Au g u s t 2 5， 2 0 0 3 ， 5 5 ( 4 ) ： 3 8 1 3 8 7 新的挑战。精神分裂症是世界上十大致残或使人丧 失劳动能力的疾病之一， 也是各种精神疾病中患病 率最高的一种。精神分裂症作为影响脑神经高级思 维功能的病变， 是对人的思维及工作能力最具威胁 力的一种疾病， 也是一个严重的社会问题，因此精 神分裂症被描述为最严重 的影响人类的疾病 。 精神分裂症的病因未明， 具有感知、思维、情 感、 行为等多方面的障碍和精神活动的不协调以及 精神活动与环境不协调的症状。据美国精神病协会 编辑的精神病的诊断与统计手册( 第三版) 的描述 ， 精神分裂症患者的常见症状为： 思维紊乱、幻觉、 错觉、 社交退缩和紧张状的行为 J 。 随着社会竞争压力的增加 ， 精神分裂症的患病 率有 日 益升高的趋势， 但由于 目前对其发病机制和 分子细胞生物学基础缺乏了解， 在临床诊断上只能 依靠其精神症状而缺乏生物学检验指标。当前世界 上迫切需要开拓一条在研究方法学上有突破 的新 路 ， 用以研究精神分裂症的发病原 因， 生物学机制 以及相关药物的开发。 动物模型的建立是精神分裂症及其药物研究首 要的关键问题。虽然长期以来研究者们也试图通过 干扰动物生存环境如噪声刺激、强光刺激、 破坏生 物节律等方法建立一些动物模型用于精神疾病的研 究， 但由于这些模型的分散性和局限性以及缺乏一 定的理论基础， 而使这方面的研究难以解释精神分 裂症的发病机制并推进相关药物的开发。近来随着 神经科学的发展和临床研究的 日 趋细致， 使精神病 动物模型的建立有了一定的理论基础， 建立方法也 开始从单一的环境干扰法向多样化发展， 其中药物 诱发是 目前比较有发展前途的方法之一。例如， 大 鼠及小鼠经过药物诱发出现的类似精神分裂症的症 状， 如表现为 明显增加了移动加快 ( h y p e r l o c o m o t i o n ) 及单调 的刻板性动作( s t e r e o ty p y ) 、 社交退缩 ( s o c i a l w i t h d r a w a1) 和情感淡漠( fi a t a ff e c t ) J 。 多年来， 国内外科学界对精神分裂症进行了广泛 的探索， 尤其在近一二十年里， 人类对精神分裂症的 认识有了明显的提高， 提出了各种在一定范围内有效 的假说。比较流行的是多巴胺功能亢进假说和 5 一 羟 色胺能假说H J ， 并在此基础上设计了相应的药物。但 这些药物并不能根本解决问题， 而且干扰中枢神经系 统的基础调节系统大多产生较为严重的锥体外系副 作用 ， 因此还可能有其它的系统参与。近年来 ， 精神分裂症的谷氨酸功能紊乱假说 渐渐被人们所 接受 ， 并正在被越来越多的实验所证实。 基于精神分裂症的谷氨酸功能紊乱假说， 作者 利用 N 一 甲基一 D 一 天门冬氨酸( N M D A) 非竞争性受体 拮抗剂 M K 8 0 1 ( 5 一 甲基二氢二苯并环庚稀亚氨马来 酸 ， 地卓西平马来酸盐) 作用于具有不同遗传背景 的3个实验小鼠品系， 初步建立了精神分裂症动物 模型， 并采用 目 前临床上常用的抗精神分裂症药物 利培酮作用于模型小鼠， 发现利培酮能显著地抑制 模型小鼠的类似精神分裂症的症状。这一研究为证 实动物模型与精神分裂症的相关性， 进一步寻找精 神分裂症相关因素， 以及为筛选新药打下了基础。 1 材料和方法 1 1试剂和溶液的配制 地卓西平马来酸盐( 简称 MK 8 0 1 ， 美 国 T O C R I S公 司生 产 ) 和 利 培 酮 ( 美 国 J A N S S E N制药公司生产) 分别溶解于含 0 9 N a C 1 的生理盐水中， 用逐步稀释法配制各个剂量的溶液。 1 2实 验动 物 近交 系 B A L B c小 鼠 ，近交 系 C 5 7 B L 6 小鼠和远交群 I C R小 鼠， 均为雄性， 体重 ( 2 0 2 g ) ， S P F级， 购 自中国科学院上海实验动物 中心。合格证号 ： 中科沪动管第9 9 - 0 0 3 号。 1 3仪器 旷场跑动行为红外线检测系统( F l e x F i e l d S y s t e m) ， 美 国 S a n D i e g o I n s t r u me n t s 公司产 品； 松下摄像系统； H a m i l t o n微量注射器( 2 5 o ) 等。 1 4旷场跑动行为红外线检测 系统对 小鼠移动行为 ( 1 o c o mo t i o n a c t i v i t y ) 的检测 用不 同剂 量 的 M K 8 0 1 溶液对实验小鼠进行腹腔注射， 随即将小鼠 放置于 4 8 c m 2 4 c m 2 0 c m顶部开 口的长方形实 验盒内， 盒上覆盖玻璃。实验盒底部虚拟划分为 8 个大小相同的区域， 旷场跑动行为红外线检测系统 以小鼠是否阻断红外线来 自动检测记录每单位时间 ( 如 1 5 s ) 内小鼠进入各个区域的次数， 分别作出整 个检测期间( 如4 h ) 移动行为的剂量效应曲线和各 个剂量的时间效应曲线 。 1 5小鼠刻板性 动作 ( s t e r e o t y p y) 的评 定与记 录 用系列剂量 M K 8 0 1 作用于小鼠， 能产生类似精神 分裂症的刻板性动作症状， 与对照组相比有明显增 强的呆板和非 自主的刻板性动作， 如反复摇头、 转 圈、 小范围内不停的无规则运动等。对给药后的实 验小鼠摄像数小时， 然后由2 3 名技术人员评定记 录小鼠在每 5 m in的第 1 m i n内呆板和非 自主刻板 性动作的累积时间， 分别作出整个检测期间呆板和 非 自主刻板性动作的剂量效应曲线和各个剂量的时 间效应曲线。本实验的技术人员在正式实验前进行 统一标准的训练。 1 6利培酮对精神分裂症模型小鼠症状的作用 用0 6 m g k g 剂量的 M K 8 0 1溶液腹腔注射实验小 维普资讯 吴金华， 等： 用不同实验小鼠品系建立精神分裂症的动物模型 鼠， 3 0 ra in后同侧腹腔注射系列剂量的利培酮 ， 随 即检测记录其移动行为和摄像数小时， 并如前所述 统计刻板动作 ( s t e r e o t y p y ) 的时间。 1 7统计学分析 将 实验 组的行 为学数据 与对照 组 比较 ， 并 以 t 检验法进行生物学统计分析 。 2 结果 2 1 MK8 o 1诱发 近 交 系 B AL B c小 鼠产 生类 似精 神分裂症的症状最佳剂量的优化 选用近交系 B A L B c小 鼠作 为建立 精神分裂症 模型的首选实验动物。作者设计 了生理盐水 ( s a l i n e ，简 称 s a 1 ) 对 照 组 和 浓 度 分 别 为 0 1 5 、0 3 、 0 6 、1 0 、 2 0和 1 0 m g k g 6个剂量组 的 MK 8 0 1溶 液 ， 每个剂量组采用 1 0只小 鼠， 分别 以 1 0 0 1 1 2 0 g 小鼠体重的注射量于左侧腹腔注射， 然后用旷场跑 动行 为红外 线检 测 系统 实时检 测 、记录 其移 动行 为 ， 并 同步摄录小 鼠的活动情 况 ，记录小 鼠的刻板 性动作， 分别比较 M K 8 0 1 各个剂量组在两项量化指 0 1 5 3 0 4 5 6 o 7 5 9 0 1 0 5 1 2 0 1 3 5 1 5 0 “ti m e ( m i n ) +S al i n e +MK01 5 一MK0 3 卜 MK 0 6 一 MK 1 串 - MI ( 2 o-MK 1 0 、 M K 8 0 1 ( m g k g ) 3 8 3 标方面的差异 。 2 1 1 MK8 o 1诱发移动行为 的变化 从 图 1 A和 口可 以看 出，在给药后 的 2 5 h中，低剂 量组 0 1 5 mg k g的 MK 8 0 1 对小 鼠的移 动行为无 明显 的影 响 ； 中等剂量组 0 3 、 0 6 、1 0 mg k g的 MK 8 0 1能 明显 增加小 鼠的活动 ， 2 m g k g的 MK 8 0 1对小 鼠的移动 在前半期有所抑制而后半期有所增加 ( 图 1 A) ， 因此 累积移动行 为效应 无 明显影 响 ( 图 1 B) 。更 需要指 出的是： 该剂量组的移动方式与生理盐水对照组有 着本质的区别 ， 该组的方式主要是呆板、 单调和非 自主的刻板性动作；高剂量组 1 0 m g k g的 M K 8 0 1 明显使小鼠的移动减少。总体看来， M K 8 0 1 对移动 的剂量效应呈钟形效应 ( 图 1 B) 。 另一方 面 ， 从 图 1 A看 ，中等剂量组 0 3 、0 6 、 1 0和 2 m g k g MK 8 0 1的移动效应的峰值时间点 的 迁移呈剂量依赖性变化， 即剂量越高其峰值效应出 现时间越迟。 2 1 2 MKS 0 1诱发刻板性动作 从图 1 C和 D可 C 6 0 5 0 0 3 0 6 0 9 0 1 2 0 1 5 0 “ti m e( ra i n ) D 1 5 0 0 C 8 1 0 0 0 器 g 呈 卫 j E 5 0 0 0 n1 5 n 3 0 6 1 2 1 O 。 M K 8 0 1 ( mg k g ) 图1 B A L B c 小鼠 M K S 0 1 实验组与生理盐水对照组的移动行为及刻板性动作实验结果的比较 F i g 1 MK 8 0 1 d o s a g e e ff e c t O i l BA LB c mo u s e l o c o mo t i o n a n d s t e r e o t y p y b e h a v i o r s c o mp a r e d wi t h s a l i n e c o n t r o l g r o u p A： T i me c 0 l l 玛e o f MK8 0 1 l o c o mo t i o n eff e c t 曰：MK8 0 1 c u mu l a t i v e l o c o mo t i o n e ff ec t i n 2 5 h C：Ti me c o I l 玛e o f MKS 0 1 s t e r e o - t y p y effect D：MK 8 0 1 c u mula t i v e s t e r e o t y p y e ff ect i n 2 5 h P ；西一 3E 3 o CO l 1 OE8O B 维普资讯 生理学报A c t a P h y s i o 1 S i n ，Au g u s t 2 5， 2 0 0 3 ， 5 5 ( 4 ) ： 3 8 1 3 8 7 看出， 对照组和低剂量组 0 1 5 ra g k s的 MK 8 0 1 没有 诱发小鼠产生精神分裂症的典型症状， 即呆板、 单调 和非自主的刻板性动作； 而中等剂量组0 3 、 0 6 、 1 0 和2 0 ra g k s的 M K S 0 1 呈剂量依赖性诱发出刻板性 动作； 在给药后的2 5 h内， 高剂量组 1 0 m g k g的 M K 8 0 1 诱发的症状效应趋于饱和的效应状态。 从药物起效应的时间来看， M K 8 0 1中等剂量组 中的0 3 m g k g 组起效应的时间稍晚， 给药后约 l 0 m in才诱发出类似精神分裂症的症状， 而 M K 8 0 1 高 于0 3 m g k g 的剂量起效时间都在 5 r a in左右。 2 1 3建立精神分裂症小鼠模型的药物 MK8 0 1的 量效曲线图 作者绘出小鼠腹腔注射 M K 8 0 1 后 0 5 一 l h的关于类似精神分裂症的症状的量效曲线 图。从图2 A和2 B可以看出， 在给药后的0 5一 l h A 1 、一 ， a ) C o 0 叱 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 MK 8 0 1( mg k g ) 内， 小鼠的移动行为效应随剂量的增加而呈峰形变 化； 而精神分裂症的另一症状： 刻板性动作 ， 则随 剂量的变化呈典型的 s 形变化。 M K 8 0 1 诱发小鼠产生类似精神分裂症的症状效 应达到5 0 即 E 5 0时的状况为： 移动效应达到饱和 效应 的5 0 时 ， MK 8 0 1的剂量大约在 0 6一1 0 mg k g 的范围与 0 1 5 m g k g附近； 刻板性动作效应达 到饱和效应的5 0 时， M K 8 0 1的剂量在 0 6 m g k g 附近。总的来说 ， M K 8 0 1的剂量在 0 6 m g k g时， 两种效应都在 E 5 0附近。 建立精神分裂症小鼠模型的意义之一在于用此 模型来研究抗精神分裂症药物和恶化精神分裂症症 状的药物，因此作者选择 了一个适 中效应的剂量 0 6 m g k g 的 M K 8 0 1 来建立精神分裂症小鼠模型。 1 5 l 伯 。 ： - -I I - L O m O 咖O n 十S t e r e o t y o y 2 0 ： 2 0 1 5 1 O - 0 5 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 l o g( MK 8 0 1 ) 图2 M K 8 0 1 诱发 B A L B c 小鼠产生类似精神分裂症的症状的量效关系 F i g 2 D o s a g e - r e s p o n s e o f s c h i z o p h r e n i c s y mp t o ms i n d u c e d b y a s e r i e s o f MK8 0 1 d o s a g e s i n B AL B c mi c e b e t we e n 3 0 a n d 6 0 min a f t e r d r u g a d mi nis t r a t i o n A：Do s a g e - r e s po n s e c u r v e s o f l o c o mo t i o n an d s t e r e o t y p y i n l i n e a r s c a l e 曰：Dc 嘲g e 。 r e - s pon s e c u r v e s i n h a l f - l o g a ri t h m s c a l e D a t a a r e p r e s e n t ed 8 8 m e a nS E M ( n=1 0 ) 2 2新型的多巴胺类及 5 - 羟色胺类临床抗精神分裂 症治疗药物 利培酮对 0 6 mg k g MK8 0 1致 B A L B c小鼠精神分裂症模型的作用 利培酮( fi s p e r i d o n e 简称 r is ) 的药物起效时间要 晚于 M K 8 0 1 ， 因此作者在对 B A L B c小鼠腹腔注射 MK 8 0 1 ( 简称 MK)前 0 5 h( 剂量 ： 0 6 m g k g ，注 射量： 1 0 0 t d 2 o g 体重) ， 先对不同组的受试小鼠 分别注射生理盐水0 0 5 、 0 1 、 0 2 5 、 0 5和5 m g k g 5 个剂量的利培酮， 对精神分裂症模型组先行注射 生理盐水 ， 并设立 了在注射生理盐水 0 5 h后再次 注射生理盐水的无药物对照组。然后记录，观察和 分析抗精神分裂症药物利培酮对 0 6 m g k g M K 8 0 1 致 B A L B c 小鼠精神分裂症模型的作用。 2 2 1利培酮对 B AL B c小鼠精神 分裂症模 型移动 行 为的作用 从 图3 A和 看 ， 0 0 5和 0 1 m g k g 利培酮能明显地抑制精神分裂症模型组小鼠的移动 能力； 0 2 5 、 0 5和5 m g k g 利培酮几乎使精神分裂 症模型组小鼠完全处于不动状态。 2 2 2利培酮对 B AL B c小鼠精神分 裂症 模型的刻 板性动作的作 用 从 图 3 C和 D看 ， 0 0 5 、0 1 、 0 2 5 、 0 5和 5 m g k g 利培酮对模型小鼠的刻板性 动作的抑制程度随剂量的增加而逐渐增强， 直到模 型小鼠处于完全不动状态。 总而言之， 利培酮对 B A L B c品系模型小鼠的 类似精神分裂症症状有明显的抑制作用。0 0 5和 0 1 m g k g 的利培酮使精神分裂症模型小鼠的移动 能力恢复到接近正常水平； 而0 2 5和 0 5 m g k g 的 利培酮能明显抑制精神分裂症模型小鼠的刻板性动 维普资讯 吴金华 ， 等：用不同实验小鼠品系建立精神分裂症的动物模型 A 10 0 E E B 重 g 口 重 磊 星 量 一 号 Rj s 0 05+ M K0 6 Rj s 0 1 +MK0 6 Rj s 0 25+ M K0 6 Ri s 0 5+MK0 6 Ri s 5+MK0 6 Sat t - MK0 6 Sal + s aI D o s a g e ( m g l k g ) D 喜 C 至 ； g 呈 葛 善 重 T i me( min ) D o s a g e( m g l k g ) 图3 利培酮对 B A L B c小鼠精神分裂症模型症状的抑制作用 F i g 3 P d s p e r i d o n e i n h i b i t i o n o f s c h i z o p h r e n i c s y mp t o ms i n B ALB c mi c e A：T i me c o u I s e of r i s p e r i d o n e i n h i b i ti o n of l o - c o mo ti o n 曰：Ri s p e r i d o n e d o s a g e傩 c u mu l a ti v e l o c o mo ti o n i n 2 5 h C： T i me c o u r s e of fis p e fi d o n e i n h i b i ti o n of s t e r e o t y p y D：Ri s p e r i d o n e d o s a g e懈 c u mu l a ti v e s t e r e o t y p y i n 2 5 h P 叮 一 工 J 0 一 o I 一 叮 o _J o l J 叮 o o o ； 叮 一 j l J j o 维普资讯 吴金华 ， 等 ： 用不同实验小鼠品系建立精神分裂症的动物模型 抗剂苯环己哌啶和 M K 8 0 1能模拟精神分裂症u 引， 而且能使精神分裂症患者的症状恶化u 引。这些研 究结果导致了用 P C P和 M K 8 0 1 来建立精神分裂症 动物模型。 研究表明， 精神分裂症的谷氨酸功能紊乱假说 与多巴胺的重要作用在精神分裂症发生和目前基于 用阻断多巴胺受体的药物治疗精神分裂症并不矛 盾。据报道谷氨酸和多巴胺在大脑皮层上表现出相 互拮抗的作用 J ，因此有可能是对多巴胺受体的阻 断消除了谷氨酸功能低下的效应。作者的研究也证 实了这种猜想， 作为多巴胺受体的阻断剂， 临床药 物利培酮能明显地抑制 B A L B c 小鼠和 C 5 7 B L 6小 鼠的M K 8 0 1 诱发的效应。作者认为， 精神分裂症的 发生不是谷氨酸功能和多巴胺功能单方面的结果而 是两者的综合效应 ， 它们的功能通路必然存在着某 种联系。 实验小鼠具有很多遗传背景 ， 存在一定差异的 不同品系， 用这些品系重复进行同样的实验， 不仅 可以有力地证明实验模型的可靠性， 也能探索出不 同动物的实验应该用哪些最适品系的规律。鉴于小 鼠基因的高度保守性 以及与人基因的大量同源性， 用实验小鼠建立人类疾病的动物模型对于进一步研 究与疾病相关的功能基因是十分有益的。本研究所 建立的精神分裂症小鼠模型， 不仅用遗传背景不同 的2 个近交系能重复实验结果， 而且用个体差异较 大的远交群小鼠也能得到相似的结果， 说明了用实 验小鼠建立精神分裂症模型是完全可行的， 值得进 一 步深人研究。 建立类似精神分裂症的症状的实验小鼠药理模 型的方法， 不仅有利于人类研究复杂的精神分裂症 的发病机制， 还可用于检测现行的临床精神分裂症 治疗药物的疗效； 更为重要的是，可以利用作者所 建立的用 M K 8 0 1导致精神分裂症小鼠的药理模型， 进行抗精神分裂症新药的筛选研究。 参考文献 3 8 7 1 Wa r n e r R，G i r o h u n o D S c h i z o p h r e n i a G e n e v a ：w0 r l d He a l t h O r g a n i z a t i o n，1 9 9 5 2 D i a g n o s t i c a n d S t a ff s t i c a l a n d Ma n u a l 0 f Me n t a l D i s o r - d e rs，3 r d e d Wa s hin g t o n，DC：A me r i c a n P s y c hia t r i c As s o c i a t i o n，1 9 8 7 3 A l a nA B， G l e n B B， Ma t h e w 1 MA nim a l M o d e l si nP s y c hia t r y I ，C I i f t o n：Hu ma n a P r e s s 。1 9 9 1 4 Am y R M，B a u l R G， Ma r c G C，B e v e r l y H KMi c e w i t h r e d u c e d N MDA r e c e p t o r e x p r e s s i o n d i s p l a y b e h a v i o r s r e 1 a t e d t o s c hiz o p h r e nia c e U 1 9 9 9； 9 8： 4 2 74 3 6 5 C a r l s s o n M， C a r l s s o n A I n t e r a c t i o n s bet w e e n ma t e ri c a n d mo n o a mi n e r g i c s y s t e ms wit h i n the b a s a l g a n i a ：i mp l i c a ti o n sf o rschiz o p h r e nia a n d P a r k i n s o n S d i s e a s e n d s Ne u r o s c i 1 9 9 0： 1 3： 2 7 22 7 6 6 C a r l s s o n A， Ha n s s o n L O。 Wa t e rs N， C a r l s s o n ML N e u - r o t r a n s mi t t e r a b e r r a t i o n s i n sch i z o p h r e nia ：n e w “ p e rsp e c r i v e s and the rap e u ti c i mp l i c a t i o n s L if e Sc i 1 9 9 7； 6 1： 7 5 9 4 7 周怀梧 ， 倪永兴医药应用概率统计 上海百家出版 社 ， 1 9 9 0 8 B an T A， G u y W， W s o n WHD e scri p ti o n and dis t r i b u - 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