胃癌化疗方案

胃癌辅助化疗新近展,流行病学资料,胃癌是严重危害人类健康最常见的恶性肿瘤之一； 发病率10150/10 万 ，位居所有恶性肿瘤的第2位； 全球每年死亡约70万人，死亡率位列所有肿瘤的第4位 。,流行病学资料,归纳起来,我国的胃癌具有以下特点: (1)发病率高，3070/10 万，其中男女 之比约 31； （2）转移率高，50% ； （3）死亡率高， 30/10 万。,胃癌的治疗现状,手术仍是治疗胃癌的首选手段； 早期诊断率低（2/3确诊时已为晚期）； 根治手术率低50% ； 5 年生存率低(20% 30%)； 胃癌术后复发率高( 5070% ).,分期,*Kattan MW et aj J Clin Oncol 2003,胃癌化疗相关概念,辅助性化疗:又称为术后化疗,指规范性根治性胃切除术后的化疗,目的减少亚临床病灶，防治术后复发转移。 新辅助化疗:目的是降低肿瘤分期，提高手术根治切除率。 姑息性化疗:是指晚期胃癌以改善生活质量及延长寿命为目标的化疗。,影响胃癌术后化疗的因素,根治手术是否彻底、规范； 辅助方案的选择； 化疗的强度； 开始化疗的时间； 化疗疗程的长短； 不良反应的防范； 是否个体化治疗等。,胃癌术后化疗概述,辅助方案的选择：主要参考晚期胃癌有效的方案。 辅助化疗的时机：术后无并发症、恢复良好即可于术后24周开始。 辅助化疗的疗程：以半年为限，不主维持化疗。 新辅助化疗方案：主要采用晚期胃癌化疗方案，多为联合方案，要求疗效高、见效快、不良反应少。,胃癌辅助化疗的必要性,INT 0116 国际多中心试验 入组对象包括IBIV期(无远处转移) 胃腺癌和胃食管交界处癌患者 研究设计:,根治性手术,中位随访时间5年,INT0116 试验结果,INT0116 试验,结论：胃癌术后化疗明显减低局部复发率，增加中位生存期，提高总生存率。 INT 0116 试验*结果发表后，成为美国NCCN胃癌指南中B到期（无远处转移)术后病人辅助治疗的决策依据，从而也在一定程度上奠定了胃癌术后化疗的基础。, MacDonald et al N Engl J Med, 2001,胃癌辅助化疗的适应症,早期胃癌伴有下列危险因素: 年龄5cm； 病理类型恶性程度高； 淋巴管、血管，神经受侵。 B到期（无远处转移)术后病人.,胃癌化疗药分类,抗代谢药：5- 氟尿嘧啶(5-FU) 替加氟（FT-207) 替吉奥(S-1) 卡培他滨(CAPE） 培美曲塞(Pemetrexed) 烷化剂： 卡氮芥（BCNU） 顺铂（DDP） 奥沙利铂L-OHP） 抗生素类：丝裂霉素（MMC） 阿霉素（ADM） 表阿霉素（EPI） 植物类： 足叶乙甙（VP-16） 伊立替康（CPT-11） 紫杉醇（PTX） 多西紫杉醇（TAX）,胃癌辅助化疗进展,胃癌术后辅助化疗史，从单药5-Fu(1960)计起至卡培他滨(2001) 经历40年的发展史，大致可分为以下三代： 第一代方案：以含MMC为主的方案：FAM方案 第二代方案：主要是基于5-FU、MTX、PDD或ADM的联合方案,包括EAP 、ELF、ECF、FAMTX 、PF方案. 第三代方案：主要是新药包括紫杉类药物、奥沙利铂、伊立替康，卡培他滨 ,替吉奥等,如TCF 、 FOLFIRI 、FOLFOX 、XP 、 SP 方案 等。,胃癌辅助化疗进展,第一代方案 代表方案为FAM方案，即5-FU+ADM+MMC，在20世纪80年代提出并且曾经广泛应用。 早期报道FAM方案有效率可达50.后来的多中心研究发现该方案有效率20，MST仅仅5.59 个月，而且MMC存在着延迟性和积累性骨髓抑制，显著而持久.因此该类方案现已完全淘汰。,第一代方案,Coombes* 报告了国际癌症协作组(International Collaborative Cancer Group，ICCG)的研究成果。 研究设计:研究包括了315 例，对其中281例进行了分析 。术后6 周随机给以FAM方案化疗或观察,中位随访68 个月。 复发率分别为56%和61%，5年生存率分别为45.7%和35.4%，未显示出统计学差异。 亚组分析发现，对T3、T4 患者，辅助化疗显示出一定的生存受益（P=0.04）.,Coombes RC et al J Clin Oncol,1990,胃癌辅助化疗进展,胃癌辅助化疗进展,80年代后期设计出更加强烈的化疗方案 EAP、ELF、ECF、 FAMTX及PF方案。 经多中心试验证，ECF方案和PF方案作为最终的基础方案。,第二代方案,2003年Allum报告了ECF(EPI+DDP+5-FU)方案作为胃癌辅助化疗的中期研究结果(MAGIC研究) 研究设计:,第二代方案,胃癌辅助化疗进展,术前3 周期ECF 化疗,术后再行3 周期ECF 化疗, Allum W et al Proc Am Soc Clin Oncol,2003,MAGIC研究结果(ECF方案),化疗组手术根治率79%，观察组为69%(P=0.02) DFS的HR为0.70(95%CI=0.56-0.88，P=0.002) OS的HR为0.08(95%CI=0.63-1.01，P=0.06)。 结论:联合组较单纯手术组显示出明显的生存优势性 .,FFCD 8801研究(PLF方案),2005 年Bouche报告了法国一个多中心III期随机临床研究，研究PLF方案（DDP+5-FU+LV）在胃癌术后辅助化疗的价值 。 入组条件：患者为IIIV期(无远处转移)胃癌 研究设计：,术后行PLF方案4周期, Bouhe B et al Annals of Oncology 2005,中位随访97.8个月,FFCD 8801研究结果,联合组在MST,DFS及生存率方面无统计学意义.,FFCD 8801研究结果,尽管化疗组在MST、DSF以及生存率方面与手术组相比无统计学意义,但却显示出提高的趋势. 鉴于化疗组患者的病期明显比手术组晚，采用多因素Cox 分析后发现: 辅助化疗可使OS 和DFS 的风险分别下降26%和30%，HR 分别为0.74(95%CI：0.54-1.02，P=0.063)和0.70(95%CI：0.51-0.97，P=0.032)。,胃癌辅助化疗进展,第二代方案的特点: 缓解率低； 缓解期较短； 延长生存期有限 毒性很大，难以耐受。,第二代方案,胃癌辅助化疗进展,第三代方案主要是引入具有突出疗效的新药，包括紫杉类药物、奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨等与传统有效单药所组合的新方案，如 TCF方案(TAX/TXT+CDDP+5-FU)； FOLFIRI（CPT-11+5-Fu+CF）； FOLFOX方案（L-OHP+CF+5-Fu）； XP 方案（Xeloda+DDP） SP 方案（S-1+DDP）,第三代方案,第三代方案新药分类,紫杉类:紫杉醇（Paclitaxel，PTX）和多西紫杉醇（Docetaxel,TAX）； 第三代铂类:奥沙利铂(Oxaliplatin L-OHP)； 拓扑异构酶I抑制剂:伊立替康（CPT-11）； 新型口服氟嘧啶类:卡培他滨 (Xeloda),替吉奥(S-1) 单药有效率为17%30%，生存期有所延长。,1.含紫杉类药物的方案,近10年来，紫杉类药物广泛用于胃癌的化疗，单药治疗胃癌的有效率可以达到20%以上。 主要组合方案如：TC、TCF、PC、PCF方案，其中最为著名III期随机试验便是TAX V325试验。,TAX V325试验 DCF 方案,该试验由美国 MD Anderson 癌症中心的 JA Ajani 和比利时 Leuven 大学医院的 E Van Cutsem 教授联合主持的一项多国多中心随机临床试验 . 研究目的:比较泰索帝 /PDD/5-Fu （DCF） 与 PDD/5Fu (PF)一线治疗进展期胃癌的价值.,V325 II期研究,V325 II 期研究主要比较DC和DCF方案的优劣 DC方案 DTX 85 mg/m2 IV d 1 DDP 75 mg/m2 , IV d 1 3W DCF方案 DTX 75 mg/m2 IV d 1 DDP 75 mg/m2 IV d 1 5-Fu 750 mg/(m2 d）CIV d15 3W,V325 II期研究,V325 II期研究,不良反应 DC方案 DCF方案 中粒细胞减少发生率 85.3% 85.15% 口腔炎 30% 23% 腹泻 20% 8%,II 期临床试验显示， DCF 方案疗效优于 DC ，而毒性可以耐受和控制，因此，独立数据评估委员会 推荐 DCF 作为进一步的 III 期临床研究的优选方案,V325 III期研究,2005 年 6 月初，在第 41 届 ASCO 年会上， JA Ajani 教授和 E.Van Cutsem 教授*等，在上述 II 期研究的基础上再报告了 III 期临床研究的最终分析结果。 研究设计：,CF方案:DDP 100 mg/m2 5-fu-1000 mg/m2 civ d1-5 4w,* J. A. Ajani 2005 ASCO Annual Meeting Proceeding,V325 III期研究结果,CF方案 DFC方案 RR(% ) 25 37 (P=0.011) mTTP(月) 3.7 5.6 (P=0.0004) mOS(月) 8.6 9.2 (P = 0.012) 不良反应 4 3 粒细胞减少发热 14% 30% 中性粒细胞减少 57% 82%,V325 III期研究,结论:DCF 方案与CF方案相比: *更佳的RR和 TTP ， *中位生存时间明显延长， *尽管DCF 方案的血液学毒性，但可以 预期且易于处理.,V325 III期研究,V325 研究是目前全球范围内在晚期胃癌一线治疗的随机多中心 III 期临床试验 . 2006年4月，美国FDA对新药上市补充申请进行优先审核后，批准了DCF方案用于以前未接受过化疗的晚期胃癌患者，这是FDA十多年来第一次批准一种已证实可延长生存期的治疗晚期胃癌的方案。,含紫杉类药物的方案,总结:紫杉醇类药物对胃癌确切有效: 疗效明显提高 毒性可以耐受或控制 对延长进展期患者的生存期似有优势,2.含奥沙利铂的方案,奥沙利铂(L-OHP)作为第三代铂类: 与 PDD 和 CBP 具有不完全交叉耐药性 L-OHP与 5-FU 具有协同作用 对 5-FU 耐药的患者也有效 Folfox方案(L-OHP+CF+5-FU)是含铂类联合方案中的典型方案，其中以Folfox4、Folfox6、Folfox7研究最多。,FLO与FLP 比较试验,2006年ASCO年会上，Al-Batran*等报告了比较FLO(5-Fu+LV+L-OHP)与FLP(5-Fu+LV+PDD)方案一线治疗进展期胃腺癌的III期临床研究。 研究目的：FLO方案能否在进展期胃腺癌一线治疗中减少毒性，延长TTP。,*S. Al-Batran et al J of Clin Oncology, 2006,FLOFLP试验设计,自2003年8月至2006年1月，总共220例患者随机分入两组，具体用药： FLO组(112）：5-Fu 2600 mg/m2 CIV LV 200 mg/m2 L-OHP 85 mg/m2 q2w FLP组(108)： 5-Fu 2000 mg/m2 CIV LV 200 mg/m2 qw PDD 50 mg/m2 q2w,FLOFLP试验结果,FLO组 FLP组 客观有效率 34% 27% 中位TTP（月） 5.7 3.8 （p=0.019） 中位TTF （月） 5.3 3.1 （p=0.028） 严重不良反应 8.9% 18.6%,FLOFLP试验结论,结论：FLO方案与含FLP方案相比: 提高疗效 减少毒性 FLO方案与靶向治疗药物联合提高 疗效,3.含喜树碱类药物的方案,CPT-11 是一种 S 期依赖的喜树碱类化疗药物，特异性地抑制拓扑异构酶 I ，阻止拓扑异构酶 I 对断裂 DNA 链的修复，最终导致肿瘤细胞死亡。 临床研究证实， CPT-11 对大肠癌、宫颈癌、卵巢癌和肺癌等均有活性；近年来 CPT-11开始用于 治疗胃癌的临床研究 。,V306研究II期研究,2000年Pozzo等*报告了V306研究 随机的II期研究结果。 研究目的：比较CPT-11+PDD与 CPT-11+ CF/5-FU治疗进展期期胃癌的疗效。 研究设计：,CPT-11+PDD组 74人,* Pozzo C et al Proc Am Soc Clin Oncol 2000,V306研究结果,CPT-11+LF CPT-11+DDP 例数 74 72 RR(%) 34 28 mTTP(月) 6.5 4.5 (P=0.0001) mOS(月) 10.7 6.9 (P=0.003） 一年生存(% ) 44 25,V306 II期研究结论,CPT-11+LF 组不良反应小，有生存与安全的优势。 CPT-11+CF/5-FU组产生较多的腹泻， CPT-11+PDD组中性粒细胞减少的发生率较高。,2005年ASCO年会上，Dank*报告CPT-11联合5-FU治疗晚胃癌的III期临床试验. 研究设计：,CPT-11 80mg/m2， CF 500mg/m2， 5-FU 2000mg/m2civ， qw6w,* Dank M et al Proc Am Soc Clin,2005,CPT-11联合5-FU III期临床试验,CPT-11方案III期试验结果,CPT-11+LF CPT-11+DDP RR (%) 32 26 TTP(月) 5.0 4.2 （P=0.018 ) TTF (月) 4.0 3.4 (P=0.002) OS 9.0 8.7 (P0.53),CPT-11方案III期研究结论,研究结论：CPT-11联合LF组在疾病进展期方面比CPT-11+DDP组有优势，但在总生存期上并没有显出优势，有待进一步验证。,4.含新型口服嘧啶类方案,新型口服氟嘧啶类主要有:卡培他滨 (Xeloda),替吉奥(S-1)等， 单药一线治疗晚期胃癌的RR:24% 联合用药方案,多是由Xeloda或S-1结合PDD组成,即XP方案和SP方案。,CE （羧酸脂酶） CyD（胞苷脱氨酶） TP （胸苷磷酸化酶）：瘤组织中高于正常组织310倍.,希罗达的作用机理,含Xeloda的联合方案,2006年第42届ACSO会上,Kang Y报道了一项包括中国在内的多国、多中心随机期临床研究 研究目的:比较了XP方案与FP方案一线治疗晚期胃癌的疗效及安全性。,含Xeloda的联合方案,自2003年3月至2005年1月，在13个国家的46个中心总共入组了316例晚期胃癌患者 中位化疗5个周期，中位随访22.1个月； 主要观察指标为无进展生存期（PFS）。,ML17032 : CAPE vs DDP trial design,FP Cisplatin 80 mg/m2 3-hour i.v. infusion 5-FU c.i. 800 mg/m2/day; d15 q3w,XP Cisplatin 80 mg/m2 3-hour i.v. infusion Capecitabine 1000 mg/m2 twice daily; d114 q3w,KPS 70% 1875 years Advanced and/or metastatic gastric cancer (AGC) 1 measurable lesion No prior treatment for AGC,R A N D O M I Z A T I O N,Xeloda三期试验研究结果,Xeloda+DDP 5-FU + DDP RR (%) 41 29 (P=0.03) PF S(月) 5.6 5.0 OS 10.5 9.3,ML17032 : XP vs FP progression-free survival HR 0.81,Estimated probability,HR=0.81 (95% CI: 0.631.04) Compared to HR upper limit 1.25, p=0.0008,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Per protocol analysis,Xeloda三期研究结论,XP方案的PFS不低于FP 总缓解率明显优于FP，两方案的安全性相似； Xeloda可以减少住院时间和简化方案，应该成为进展期胃癌治疗的新选。,S-1是一种口服氟尿嘧啶衍生物抗癌剂，它包括替加氟（FT-207）和以下两类调节剂：吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（OXO）。,5-FU,含S-1的化疗方案,S-1()单药一线治疗AGC(日本报告),S-1联合方案的期试验,* P0.05,英国的 REAL-2临床试验,试验简介：以ECF方案为参考方案评价新药奥沙利铂(O)、卡培他滨(X)在晚期食管癌胃癌一线治疗中的疗效而设计的22 的III期随机、多中心临床研究。 研究目的：试图阐明Xeloda能否取代5-FU或PDD；同时，L-OHP能否取代PDD治疗食管癌、贲门癌和胃癌。,REAL 2 phase III trial: study design,Sumpter K et al. Br J Cancer 2005;92:197683.,First-line advanced esophagogastric cancer,R A N D O M I Z A T I O N,Epirubicin Cisplatin 5-FU,Epirubicin Oxaliplatin 5-FU,Epirubicin Cisplatin Xeloda,Epirubicin Oxaliplatin Xeloda,Primary endpoint: overall survival 2X2 design with ECF as standard arm,n=1002,REAL-2试验设计,随机分组,中位随访19.1个月 主要观察终点指标是总生存期。,REAL-2临床试验用药,EPI (E) 50 mg/m2 ， PDD(C) 60 mg/m2 ， OXA(O) 130 mg/m2 IV ， q3w ； 5-Fu(F) 200 mg/m2 IV ， qd ， Xeloda(X) 625mg/m2 po ，Bid ，,REAL 2: survival outcomes,Updated results for four regimens,D. Cunningham Md ASCO 2006,REAL-2试验结论,EOX 方案的疗效最好，其次为 ECX 方案； Xeloda 可以在食管癌、贲门癌和胃癌治疗中取代 5-Fu ； L-OHP 可以在治疗中取代 PDD 。 希罗达、替吉奥是一个安全、有效的且能够与其他药物联合应用、对老年患者同样耐受性良好 的理想药物,5.培美曲塞（Pemetrexed）联合