胃癌化疗的优化和个体化选择

胃癌化疗的优化和个体化选择,福建医科大学附属协和医院 林 小 燕,胃癌：流行病学,在全球范围内，胃癌的发病率占所有恶性肿瘤的第二位，死亡率位列癌症死亡第四位 我国发病率、死亡率居首位 发达国家及国内大城市的发病率持平或逐渐降低 胃食管结合部腺癌(贲门癌)的发病率正呈现上升的趋势,胃癌患者预后5年生存率,Cancer 2000,88:921-32,检测15个淋巴结,进展期胃癌需全身治疗,21世纪临床医学界公认的趋势,循证医学 诊疗规范化 诊疗个体化,胃癌化疗的目标,新辅助化疗降低肿瘤分期，提高R0切除率 辅助化疗降低复发率，提高生存率 晚期姑息化疗缓解症状，提高生存质量,胃癌化疗面临的困惑,如何来评价目标的实现？ 如何来平衡化疗的“利”和“弊”？ 疗效 vs 毒性 如何来制定化疗方案？ 药物的选择 单药 vs 联合（两药或三药） - 疗程 是否有生物标志物可以预测疗效？,新辅助化疗/围手术期化疗 局部进展期胃癌治疗新模式!,新辅助化疗的适应征,新辅助化疗的目标： 实现肿瘤降期；提高手术切除率 减少术后复发转移 延长患者生存期 尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症 新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（2A）,新辅助化疗药物及方案的选择,来源于晚期胃癌化疗：非单药！ 高效、低毒：降期、安全 手术根治性切除率高 循证医学证据 个体化,Magic Study: 围手术期 ECF化疗,R A N D O M I Z E,ECF X3,N = 250,N = 253,可切除的远端食道和胃腺癌,ECF X3,手术,手术,入组时间: 19947-20024,Cunningham et al NEJM 2006,MAGIC: 术前ECF化疗是否提高切除率?,70% (166/240),166,240,14 天,单纯手术 N = 253,0.03,P,79% (169/219),R0 切除率,169,R0 切除,219,接受手术患者,99 天,中位术前治疗时间,术前 ECF N = 250,MAGIC: 无进展生存时间*,Logrank p-value = 0.0001 Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81),Patients at risk,CSC,S,250,159,99,68,46,32,23,253,124,57,42,28,15,8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,163,250,190,253,Events,Total,CSC,S,Progression-free Survival rate,*包括疾病复发、进展、和任何原因导致的死亡,MAGIC: 总体生存期,Patients at risk,Logrank p-value = 0.009 Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93),CSC,S,250,168,111,79,52,38,27,253,155,80,50,31,18,9,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,149,250,170,253,Events,Total,CSC,S,Survival rate,可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗: 明显提高无进展生存时间 明显延长总体生存期,MAGIC: 结论,Cunningham et al NEJM 2006,可切除胃癌围手术期化疗 patient data-based metaanalysis:CT+S vs S,从12随机试验，2284患者中筛选出2102患者，涉及9个试验，中位随访时间5.3年 CT+S vs S HR 0.87 P=0.003 转化为5年绝对生存率提高4% R0切除率67% vs 62% P=0.03,P.G. Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512,新辅助化疗评价及手术时机,首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗 新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过6周 新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳.,新辅助化疗推荐方案及疗程,应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有： ECF（推荐分级为1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A） 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为2），联合紫杉烷类（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等 术前化疗周期数为2-3周期（2B） 新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行,术后辅助化疗,辅助化疗循证医学,胃癌术后辅助化疗的争议已久 从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析） 早年研究对辅助化疗多趋向于否定， 近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定,病例: 23 trials， 4919 pts 方法: 术后辅助化疗组: 2441 术后观察组 (单纯手术): 2478 分析结果: 3年总生存率: 化疗组60.6%,单纯手术组 53.4% (RR: 0.85,95%CI: 0.800.90 ) DFS: 化疗组更优 (RR: 0.88, 95%CI: 0.770.99) 复发率: 化疗组复发率更低 (RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86) 34级毒副反应 (骨髓抑制、胃肠道反应): 化疗组更多 其中有10个试验出现化疗相关性死亡，共15人，发生率1.58% 结论: 胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，减少复发率,08年最新辅助化疗Meta分析,European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02.,-European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002,S-1 在/期胃癌的辅助治疗（ACTS-GC）,随 机 化,S-1 80 mg/m2 qd x 4 weeks followed by 2 week rest x 1 year,observation,1,059 名II/III期患者 胃癌术后,Sakuvamoto et al, NEJM 2007,S-1 在胃癌的辅助治疗,Sakuvamoto et al, NEJM 2007,Macdonald JS et al, ASCO GI Cancers Symposium 2004, Abstract 6.,术后辅助放化疗 INT-0116研究设计,大部分肿瘤位于胃远端:20%为贲门癌; 69%为T34 期; 85%有淋巴结转移；D0和D1占90%,随机,总生存率：INT 0116,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,无复发生存率：INT 0116,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,INT 0116复发情况,复发部位,INT0116与ACTS-GC试验结果对比,韩国 III期试验 (ARTIST): 可切除胃癌术后辅助XP与XP + 放疗的III 期试验: 安全性分析,Lee, et al. ASCO GI 2009,XP: 希罗达 2000 mg/m2/day d1-14 顺铂 60 mg/m2 d1 q3w 最多 6 疗程,D2 根治胃癌,主要终点: 3年无病生存率 次要终点: 总生存, 毒性, 生物标记分析 458 例患者随机化,随 机 化,XP: 2 疗程,希罗达 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy 5周,XP: 2 疗程,韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度血液学不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度临床不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,韩国 III期试验 (ARTIST): 结论,胃癌术后XP化疗可以耐受； 在XP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性； 大部分患者完成了计划的术后治疗； 无病生存结果将在 2011年公布；,Lee, et al. ASCO GI 2009,术后辅助化疗,目前术后辅助化疗尚未达成共识 适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵） 国内推荐方案： ECF（ECX/EOX/EOF？) 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合紫杉烷类（?） 卡培他滨、S1单药,术后辅助化疗基本原则,术后辅助化疗开始时间： 术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后4周左右开始，不宜超过8-12周 如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处 手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。 还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。 如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗。,胃癌术后辅助化疗的疗程,尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年 由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验 以6月为合适? 最长不超过12月？,术后放化疗,术后放化疗目的：减少局部复发 D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。 D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨,晚期胃癌的姑息化疗,晚期胃癌的姑息化疗,治疗的目的：缓解症状，改善QOL，延长OS 适应证：可能从全身化疗中受益者 基本条件： KPS评分60 预期寿命2个月 重要脏器功能、血液生化学检查基本正常 禁忌证： 伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者； 伴有完全或不全肠梗阻、消化道活动性出血、穿孔等； 生化、血液学检查存在禁忌症者,进展期胃癌三联方案,之前，ECF是治疗进展期胃癌的标准三联治疗方案,REAL-2: 试验设计,未经治疗的, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002),Epirubicin + cisplatin + 5-FU (ECF),Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX),Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF),Epirubicin + oxaliplatin + capecitabine (EOX),随机化,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL-2: 疗效（Efficacy）,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,REAL-2: 总生存*,卡培他滨 非劣效于静脉 5-FU,奥沙利铂非劣效于顺铂,Capecitabine (n=480) 5-FU (n=484),10.9,9.6,12,Estimated probability,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,HR=0.86 (95% CI: 0.800.99),*Per protocol population,Months,24,48,72,12,36,10.4,10.0,HR=0.92 (95% CI: 0.81.1),60,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Oxaliplatin (n=474) Cisplatin (n=490),Estimated probability,Months,0,0,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL-2: 生存获益* ECF vs EOX,*ITT population,12,Months,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,0,HR=0.80 (95% CI: 0.660.97) Log-rank p=0.02,11.2,9.9,Estimated probability,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL 2: 安全性,综合各项安全指标，EOX相对最好,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,REAL-2结论,奥沙利铂可以替代顺铂 卡培他滨可替代5-FU EOX较ECF提高生存 EOX 是治疗进展期胃癌的新标准,Cunningham et al. NEJM 2008,三药和两药方案的直接比较 V-325 III 期试验: DCF vs FP,首要目的: DCF 的疾病进展时间（TTP）优于 FP 结果 (DCF vs FP) TTP: 5.6 vs 3.7 months; HR=1.47; p0.001 总生存: 9.2 vs 8.6 month; HR=1.29; p=0.02 但是 级不良事件 全部: 69% vs 59% 中性粒细胞减少: 82% vs 57% 复杂的中性粒细胞减少: 29% vs 12%,多西紫杉醇l + 顺铂 + infused 5-FU (DCF),顺铂 + infused 5-FU (FP),Van Cutsem et al. JCO 2006,R,未经治疗的 进展期胃癌(n=445),R,未经治疗的 进展期胃癌(n=445),R,未经治疗的 进展期胃癌(n=445),多西紫杉醇每周方案: ATTAX 一项 II期随机试验,Tebbutt et al. ASCO 2007,Weekly docetaxel 30mg/m2 d1, d8 + cisplatin 60mg/m2 d1 + infused 5-FU 200mg/m2/day (DCF),Weekly docetaxel 30mg/m2 d1, d8 + capecitabine 1600mg/m2 d114 q3w (DX),DCF每周应用多西紫杉醇是一种可选择的低毒性方案,R,未经治疗的 进展期胃癌,a randomized phase trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research.,ECF vs DC vs DCF,Roth AD,Fazio N,et al,J Clin Oncol.2007 Aug 1;25(22):3217-23.,A randomized phase study in Germany,研究对象：初治的晚期胃腺癌,Thuss-Patience PC,KretzschmarA,et al; J Clin Oncol.2005 Jan 20;23(3):494-501,紫杉醇 VS 多西紫杉醇,phase trial in combination with infusional 5-fluorouracil. Result: PF DF p-value RR 42% 33% 0.53 OS 9.9m 9.3m 0.42 grade3/4 toxicities 68% 85% 0.09 Global quality of life; similar Pain,dyspnea,constipation and diarrhea favored PF Conclusion: Both PF and DF appear to have efficacy against metastatic gastricancer,with different,but acceptable,safety profiles.,Park SH et al,Anticancer Drugs.2006 Feb; 17(2):225-9,多西紫杉醇 + 5-FU ( DF),紫杉醇+ 5-FU ( PF),R,未经治疗的 进展期胃癌(n=77),24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,4.0,6.0,Months,Koizumi et al. Lancet Oncol 2008,HR=0.57 (95% CI: 0.440.73) Log-rank, p0.0001 Median follow-up: 34.7 months,SPIRITS 试验: PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Estimated probability,24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,11.0,13.0,Months,Koizumi et al. Lancet Oncol 2008,HR=0.774 (95% CI: 0.6080.985) Log-rank, p=0.0366 Median follow-up: 34.7 months,SPIRITS 试验: 总生存,1.0,0.8,0.6,0.2,0.0,Estimated probability,0.4,CPT-11 for AGC期多中心临床研究 （2003 ASCO）FFCD 9803 法国,Bouche O et al. J Clin Oncol2004;22:431927,晚期姑息化疗,与最佳支持治疗相比化疗可改善生存 联合化疗优于单药 三药疗效优于两药，但毒性明显增加 对于老年体弱患者可选择单药希罗达或S1 肿瘤全身播散、恶液质，肿瘤出血并发贫血等并发症，这些患者无法耐受常规的联合化疗，临床上可给予个体化的单药化疗，如化疗有效，一般情况改善后可获得联合化疗的机会 疗程尚未达成共识,胃癌常规方案的选择,所有的选择: 1.5FU/CAPE/S-1 2.DDP+5FU 3.OXA+CAPE/5FU 4.ECF（ECX/EOX/EOF？) 5.DCF（PF/DF/ wDCF/ DC/ DX ） 6. CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP 7.分子靶点药物,生物标志物的疗效预测,个体化化疗,通过药物基因组学对患者的基因进行检测，如对一些疾病相关基因的单核苷酸多态性(SNP) 检测，进而发现对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP 差异，指导临床开出适合每个个体治疗的“基因处方”。不仅患者能获得最佳治疗效果，而且能避免药物不良反应，真正达到“用药个体化”的目的。,胃癌常用药物,氟尿嘧啶类（5-Fu、卡培他滨、S-1） 铂类（顺铂、草酸铂） 紫杉类（紫杉醇、多西他赛） 蒽环类（阿霉素、表阿霉素） 伊立替康 靶向药物,5-Fu TS,胸苷酸合成酶(thymidylate synthase ,TS) DNA 合成途径中的一种限速酶。 TS 基因位于18 号染色体p11. 32 ，有7 个外显子、6 个内含子，长16kb 。 5-FU 通过尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷 ( FdUMP) ，FdUMP 抑制TS 而阻止肿瘤细胞DNA 的合成。TS 的高表达因为需要释放足够多的5-FU 来抑制TS的活性，这就导致了对5-FU 的耐药。 TS 蛋白和基因的表达水平与5-FU 为基础的胃癌患者化疗疗效呈负相关。,5-Fu二氢嘧啶脱氢酶,DPD),二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase ,DPD) 1. DPD 是一种内生嘧啶，