肺静脉与心房颤动

肺静脉与心房颤动,心房颤动是临床上最常见的持续性心律失常。Framinghan研究发现心房颤动增加了患者的死亡率，特别是增加了中风的发病率。 部分房颤认为起自肺静脉肌袖。2000年，Chen等发现肺静脉心肌组织具有自律性。现在一般认为，这些具有自律性的细胞产生房早，然后引发房颤。,肺静脉在房颤的维持上也具有重要的作用。肺静脉特有的组织学和电生理特征使它成为房颤维持的帮凶。 最后，房颤导致的心房重构会促进房颤的慢性化。在“心房重构”（结构重构和电重构）的过程中，肺静脉可能也扮演了及其重要的角色。 下面肺静脉在房颤发生、持续等方面的作用。,房颤的发生,心房颤动是主要影响心房的一种心律紊乱。房颤发生时，来自心房肌细胞的电活动导致患者失去了正常的窦性冲动。此外，高达每分钟600次的杂乱冲动，使心房失去了作为合胞体收缩的能力，而出现不规则的收缩，导致心房辅助泵功能的丧失。 房颤的发生与三个主要的机制有关：自律性增加、触发活动、折返。,首先，自律性活动卷入了那些具有自发性除极的细胞。异位细胞自律性增加可以引起心律失常。自律性增通常包括：减少的舒张期电位（例如：迷走神经张力降低）、4相除极加速（例如：儿茶酚胺、纤维机械牵张力增加、低钾等）、更加负向的阈电位水平。,触发活动也是一种“起搏”活动，但是它必须有一个初始的引导冲动。触发活动分为早期后除极（EADs）和晚期后除极（DADs）。早期后除极通常伴随延长的动作电位，此长动作电位平台期的钙离子流可能参与了早期后除极。相似地，晚期后除极发生在细胞内钙离子超载时，生电性钠离子钙离子通道移出一个钙离子，进入三个钠离子，因此导致正电荷进入细胞，细胞缓慢向除极进发。 因此，任何在收缩期导致心肌细胞钙离子超载的情况下，通过钠钙交换器的作用可能引发晚期后除极。无论那种后除极，只要达到了阈电位，就产生动作电位，引发异位活动。（见图1）,早期后除极和晚期后除极。（A）晚期后除极（DAD）产生在完全复极后。如果DAD达到了阈电位，就引起触发活动黑色小箭头所指。 （B）早期后除极使动作电位3相中断，导致触发活动黑色小箭头所指）,在除极后，心肌钠离子通道失活。钠通道失活期间就是我们所谓的不应期。在不应期内，这些钠通道失活的细胞不能产生新的动作电位，异位冲动需在其附近产生。如果，这种冲动通过另一条径路传导，然后再扩散到原来不应的细胞，这时，钠离子通道已经复活，这些细胞就可能引起新的动作电位。如果两条分离的径路通过这种方式连续的激活，就是折返。 如果心肌细胞的不应期延长，可能导致折返难以发生。这是因为折返环路中的冲动可能遭遇到不能产生动作电位的细胞（因为它们还处于不应期中）。因此，不应期缩短有利于折返环中冲动的扩布，也有利于房颤的发生和维持。相似地，如果折返环中的电冲动传导速度越慢，越不容易遭遇到处于不应期的细胞。因此，慢的传导也有利于折返环以及房颤的维持。,当前的研究认为房颤的发生与：局灶性异位活动和折返有关。正如前面所说，研究认为肺静脉处的心肌组织也是一个异位冲动,肺静脉组织作为心律失常的发源地,早在1966年，研究人员就发现肺静脉中膜有条状的心肌深入，1981年，发现这些心肌能够产生动作电位。Haissaguerre等发现肺静脉作为异位冲动发源地可能卷入了房颤的发作。这项具有里程碑价值的研究发现起源于肺静脉的药物不敏感的房颤94在肺静脉存在异位活动。他们发现消融这些犯罪的肺静脉可以使促发房颤的早搏消失。随后，对致心律失常性肺静脉进行了大量的研究。,房颤患者和无房颤者肺静脉的大体解剖差异,2003年的一项尸解结果显示，发生房颤的患者100存在肺静脉肌袖，而无房颤者只有85存在肌袖，房颤患具有更长的肌袖。类似肌束在上肺静脉比下肺静脉更长。 伴随着长度的增加，2003年有人利用血管内超声发现，房颤患者肺静脉肌肉组织较厚，心律失常可能就发生在这些厚层的心肌中。 有人利用肺静脉造影发现，阵发性房颤患者肺静脉比无阵发性房颤患者的肺静脉要扩张一些。扩张的部位更多在肺静脉口。MIR有相似发现。,特化的传导细胞可能促发房颤：组织学、胚胎学和电生理证据,很多年以前，对肺静脉处是否存在起搏细胞进行了激烈的争论。直到2000年，Chen等第一次在狗的肺静脉发现了自发性舒张期除极的细胞。最近，存在于正常窦房结和房室结的P细胞，也在肺静脉里发现了它们的踪迹，而且主要集中在肺静脉口。随后，类似的研究在肺静脉发现了普肯野细胞和移行细胞，而这些细胞一般认为存在于希氏束和房室结。 目前认为，肺静脉处具有自发性除极的P细胞可以产生电冲动，然后通过普肯野细胞扩布到左心房,胚胎学提供了肺静脉心肌存在特化传导细胞的证据。2004年，有人利用人的胚胎，证实在出生前，发育中的心脏传导系统也可以在肺静脉处发现。这项研究在发育成肺静脉的心肌发现CCS-LasZ表达。CCS-LasZ基因表达目前只在发育成为心脏传导系统的心肌组织表达。在卷入心律失常的其他心肌组织中也发现了CCS-LasZ的表达，例如：Bachmann氏束。发育中的肺静脉表达CCS-LasZ，推测成熟后的肺静脉存在特化的传导细胞，并具有致心律失常性。,组织学和胚胎学发现与电生理的结果一致。最近的研究发现，肺静脉处有自发性4相除极的细胞具有慢的0相上升速度，这些特征都与窦房结的起搏细胞一致（见图2），此外，其他研究发现具有较长平台期的肺静脉细胞显示出慢的触发活动,（插图说明：比较窦房结和可疑肺静脉起搏细胞动作电位。（A）窦房结细胞（B）肺静脉。它们都具有4相舒张期自发性除极和降低的0相上升斜率）,肺静脉心肌细胞膜特有的离子通道可能解释其固有的电生理特征。2001年，有人发现肺静脉心肌细胞膜与心房肌相比，Ik1的密度较低。窦房结缺乏Ik1。Ik1通道有助于心肌细胞静息电位的恢复（85MV），缺乏Ik1可以使肺静脉内的起搏细胞最大的舒张期电位上移（即更少的负电位）（70MV）。因此，肺静脉心肌细胞Ik1下降 ，有利于起搏细胞的除极。,另外，窦房结细胞特有的If通道也在肺静脉心肌细胞中发现。If是一种钠钾混合离子流，在心肌复极后被激活。If有利于并加强了复极后的除极，并提高了肺静脉细胞起搏电位。 2004年，有人在肺静脉心肌细胞发现了L型钙离子通道。L型钙通道引发的钙流，使内质网在较低的电压（60MV）释放钙离子，对自发性除极产生一定作用，由此也可以解释起搏活动的产生。L型钙通道延长了动作电位平台期，有助于早后触发活动的产生。利用L型钙通道的特异性阻滞剂镍后，肺静脉心肌细胞触发活动和自律性活动明显减少。,疾病对肺静脉活动的影响与心房颤动的发生,现存的疾病可以影响肺静脉心急细胞电生理属性发生改变。 2003年，有人使用Ryanodine受体阻滞剂，发现细胞内钙动力改变，可以使肺静脉处的心肌细胞产生快速活动。这项研究证实病理条件例如心力衰竭，由于细胞内钙动力学改变，促进房颤的发生。,2002年，有人把肺静脉组织与甲状腺激素孵育，发现肺静脉处心肌细胞触发活动加速。研究证实，甲状腺激素增强肺静脉心肌细胞一过性内向电流（特别是L型钙通道电流），导致早期后除极和晚期后除极的发生。高甲状腺激素导致的阵发性房颤由此产生。,体温也可能在肺静脉的致心律失常作用中发挥了重要作用。2003年，有人发现肺静脉心肌细胞的后电位只在较高的温度（大于38）时产生。该项研究发现，肺静脉处心肌细胞在4041度的高温下孵育，具有最高的致心律失常作用，可能机制与高温加速内向电流有关。体温升高 可以见于很多的临床条件：感染、恶性肿瘤，发热引起的房颤可能与肺静脉细胞温度升高有关。,最后，有人用受体兴奋剂异丙基肾上腺素灌注肺静脉，也增加了肺静脉处的活动。他们注意到早后除极增加。相反，灌注苯肾上腺素可以导致反射性迷走神经增强，降低肺静脉局灶的活动。因此，自主神经张力可以影响肺静脉异位活动的产生。肺静脉处分布有丰富的交感神经和副交感神经，使以上理论成为可能。,肺静脉电生理属性：折返与房颤,心房颤动与折返紧密相关。较短的不应期有利于折返的维持，也因此有利于房颤的维持。2002年，研究人员发现肺静脉心肌不应期多变，参与了房颤的发生。同年，人们也确定房颤患者肺静脉不应期缩短。有人总结以前文献和以上研究，发现在房颤的心脏中肺静脉处的不应期最短。,细胞的有效不应期与细胞的各种离子流有关。Ik1、Ikr、Iks通道参与了心肌复极，因此，增加这些通道的活性将导致动作电位和有效不应期的缩短。相反，L型钙通道可以延长动作电位和有效不应期。 2003年，研究人员发现肺静脉细胞膜与邻近心肌细胞膜相比，Ikr和Iks通道密度较高，而L型钙通道相对较低。此外，有人发现肺静脉处HERG蛋白（与Ikr有关）和KvLQT1蛋白（Iks通道中心孔道成分）浓度较高。 肺静脉细胞膜的这种离子通道分布显然有助于房颤的维持。此外，现已证实个体遗传性肺静脉心肌通道蛋白表达和功能异常是房颤发生的遗传基础。事实上，研究人员通过中国家系成员基因连锁分析，发现KvLQT1突变显著提高Iks通道功能，导致家族性房颤的发生。,自主神经分布同样影响心律失常的维持。交感神经和迷走神经都可以缩短不应期。乙酰胆碱通过G-蛋白第二信使途径激活IKACH（乙酰胆碱敏感性钾通道），缩短动作电位和有效不应期。去甲肾上腺素通过IP3和DAG途径触发胞内钙增加，缩短不应期。IP3和DAG这两种第二信使与钙激活蛋白激酶C，降低L型钙通道活性。 此外 ，交感神经和迷走神经都可以增加IKH（一种内向钾流）。正如前面提到的，肺静脉处神经分布比较分布，因此，自主神经张力增加可以使肺静脉卷入阵发性房颤的发生。,肺静脉组织学结构与房颤的维持,心肌细胞的组织结构在决定传导速度是及其重要的内在基质。所谓的各向异性传导是指：电冲动在心肌细胞的扩布速度纵径明显快于横径。这主要是横向每单位距离的细胞边界的接触较多，而较多的细胞接触提高了阻抗并减慢冲动传导的速度。此外，纵径传导提供最大的细胞内电传导，这样的传导胜于缝隙链接传导，因为后者的阻抗较大。2003年，观察到在心肌细胞排列方向急速改变的左上肺静脉处存在传导延迟。（见图3） 其实，早在2002年，就有人观察到肺静脉处心肌细胞排列方向与冲动的传导延迟有关。同年，研究人员发现心肌排列方向急速改变，可以使冲动紊乱地向邻近组织传导，这比局灶的线性传导更容易引起混乱传导。,A：肺静脉结构示意图。肺静脉口纤维排列紊乱，方向各异。在肺静脉远端，纤维较少，排列方向与静脉长轴平行。 B：肺静脉口纵径切片观察。显示血管肌袖处的心肌细胞无轴向的排列。）,2003年，有人发现与无房颤的患者相比，房颤患者肺静脉处的心肌组织较多（肥厚）并且纤维化也较明显。（见图4） 纤维组织产生较高的阻抗 ，减慢冲动在心肌间的传导速度。此外，纤维隔膜削弱了细胞侧侧电传导。这就叫做“细胞失耦联”，它首次在一个实验中发现：研究人员在分离的孤立的心肌细胞中用纤维隔膜链接，导致传导速度下降。多电极标测分析显示左房肺静脉口连接区存在传导阻滞和延迟。事实证明：一些组织隔膜分离心肌，使之成岛状分布，与心房相比，肺静脉 口处这种组织学形态更加常见，也成为肺静脉成为房颤发展的高发地。,肺静脉口纵切面显示肺静脉处肌袖的组织学特征。可见纤维组织分布在整个肌袖中，范围弥散。一些基因的表达例如CCN2可能导致改部位纤维化明显,肺静脉处纤维化的发生机制目前仍不清楚。然而，血管紧张素2（AT 2）已知与心房纤维化有关。最近证实肺静脉内膜细胞存在AT 2受体。AT 2与其受体结合，依靠钙离子这种第二信使，最终提高细胞外激酶的表达（Erks）,成纤维细胞增殖和细胞外基质增多，结果导致显著的纤维化。 阵发性房颤和慢性房颤患者ACE（血管紧张素转换酶）和Erk水平显著增高。此外，研究发现RAS基因多态性与非家族性房颤有关。内在AT 2的过度表达因其对肺静脉结构的影响有利于房颤的发生与发展。,其实，肺静脉纤维化不仅与AT 2单独有关。2004年 ，研究人员利用转基因鼠表达过高的TGB-B1，同样提高心房纤维化，增加了房颤的发生。Chen等发现TGB-B1是刺激心脏心肌细胞和成纤维细胞表达结缔组织生长因子（CTGF）的主要刺激物。升高CTGF的浓度，将使细胞纤维结合素、1型胶原、3型胶原mRNA表达增加，提示将导致心脏组织纤维化。,与其他心脏纤维化疾病一样，现在认为心脏TGB-B1和CTGF可能参与了房颤的发生或维持，ccn2（CTGF）基因在很多纤维化的心脏中过度表达。2001年人们在缺血性心脏病患者体内发现，ccn2基因启动区多态性提高基因转录，使心肌CTGF表达增加。 因此，（出生前）肺静脉形成中遗传性CTGF表达增加可能在肺静脉的心肌网络中表达纤维条索，并使心肌分离。鼠胚胎免疫染色发现肺、心、脉管系统存在CTGF。肺静脉处的心肌组织由于邻近血管生发中心因此能受CTGF影响。,伴随着纤维化，缝隙链接蛋白合成下降，有助于心律失常的发生。现在很多研究集中在细胞水平Cx43与室性心律失常的关系。肺静脉和心脏其他组织Cx43表达并无显著差异。 2002年，研究人员发现肺静脉肌袖与邻近左心房肌组织相比，Cx40水平下降，提示心肌电耦联下降 ，减慢冲动的传导速度 ，促进房颤的维持。此外，在缺乏Cx40表达的老鼠身上观察到传导阻滞和高房颤发生率。,如果“AF begets AF”，那么是否存在“肺静脉介入的阵发性房颤 begets 肺静脉介入的慢性房颤” 1995年，Wijffels等首次提出心房重构的概念。以后的研究证实心房颤动后，心房肌传导减慢，ERP缩短。房性心动过速通过减弱心肌L型钙通道电流缩短不应期。此外，持续性房颤也伴随着结构重构，例如：心肌细胞肥大、死亡、心房压增加，这些变化同样降低了传导速度。心房电重构和结构重构都与房颤慢性化有关 ，这就是：“AF begets AF”。,我们深入分析这个概念，就会联系到房颤出现时，肺静脉是首要的异位电活动发源地。因此，肺静脉的致心律失常活动也可能在心房重构中扮演 了极其重要的角色。2003年，研究人员对一些房颤患者进行了射频肺静脉隔离术，随访发现心房重构扭转，心房大小和功能得到恢复。此外，心房重构后结构的改变例如伸展，可以增加肺静脉的活动。,心房扩张导致房内压增加，促使肺静脉电活动频率增加，时空传导改变。快速心房起搏同样可以缩短ERP和APD。快速起搏时，参与平台期的两个电流：L钙流和Ito通道的密度都下降。类似的研究发现快速起搏后 ，肺静脉If电流增加。以上的发现均说明，心房电和结构重构 ，提高了肺静脉异位灶的自律性以及有利于房颤的维持。,因此，对“房颤导致房颤”，我们可以变换说：