神经肌肉松弛药研究进展

神经肌肉松弛药研究进展,解放军总医院 麻醉科 张 宏,一、肌肉松弛药的应用促进临床麻醉的发展,( 一 )肌松药发展的历史 1942 筒箭毒 1943 Cullen 发表了131例临床应用筒箭毒的报告 1954 Beecher 报告用肌松剂的病人死亡率比不用肌松剂的高6倍 原因：1）呼吸支持和控制不适当 2）对肌松剂残余作用认识不足 3）没有认识拮抗肌松剂残余作用的重要性 4）没有建立完善的监测 1952 琥珀胆碱 1960s 加拉碘铵、双甲基筒箭毒、Alcuronium 与箭毒比较 ：心血管副作用 长作用时间,1967 潘库溴铵 与箭毒比较 ：心血管副作用小，但可刺激心率和血压 自主神经系统副作用少，没有神经节阻滞 组织胺释放少 1980s 阿曲库铵 / 维库溴铵 进展： 1） 使应用非去极化肌松剂行气管插管成为现实 2） 肌松剂连续输注技术提供更适宜的肌松作用 3） 明显改善术后神经肌肉功能恢复 1990s 哌库溴铵 / 杜什库铵( 长效药 ) 优势：没有明显副作用 美维库铵 ( 超短效 ) / 罗库溴铵( 中时效、起效快 ) 1996 顺式阿曲库铵 ( atracurium 异构体 ) 优势： 1）没有组织胺释放 2）保持阿曲库铵的中时效 3）霍夫曼式降解清除 1999 瑞库溴铵 ( 短-中时效、起效快 ),（二）肌松药的分类 机理 去极化肌松药 琥珀胆碱 非去极化肌松药 结构,氨基甾类化合物 潘库溴铵 维库溴铵 哌库溴铵 罗库溴铵 瑞库溴铵,异喹啉 苄异喹啉类化合物 箭毒 阿曲库铵 筒箭毒 顺式阿曲库铵 美维库铵 杜什库铵,时效 肌松药作用时效分类,神经肌肉阻滞药作用时效,超短时效 琥珀胆碱 短时效 美维松 中时效 罗库溴铵, 维库溴铵, 阿曲库铵 长时效 潘库溴铵, 箭毒, 筒箭毒, 哌库溴铵, 杜克库铵,（三）肌松药的应用及发展对临床麻醉的贡献,改变用药模式： 单一用药 复合用药 全麻发展为镇静、镇痛、肌松“三要素” 时效可选择性： 增加了麻醉深度的可控性 联合应用 优化组合 合理性 发挥最佳药效 减少药物副作用,（四）研讨新型肌松药的思路,研讨新型肌松药的直接目标是寻求 可控性好 条件：1）作用时间短 不依赖脏器、代谢快的药物 2）起效快 药物剂量增加 代谢、分布快的药物 3）可预测时间 不良反应少,二、新型肌松药的药理及临床应用,理想肌松药 非去极化作用 起效快：起效40 - 60s 时效短，恢复迅速：作用时间 10 - 60min 无蓄积作用 无心血管付作用 无组铵释放 能被胆碱酯酶抑制剂拮抗 药效高 代谢产物无药理学上的活性,几种常用非去极化肌松药的肌松效应比较,（一）罗库溴铵 罗库溴铵0.6mg/kg 插管剂量的典型神经肌肉阻滞时间,罗库溴铵 0.6 mg/kg 作用时间,罗库溴铵 0.6 mg/kg 自然恢复,起效和恢复,琥珀胆碱 1mg/kg / 罗库溴铵 0.6 mg/kg 插管条件,不同剂量罗库溴铵单次注射的药效,罗库溴铵与阿曲库铵/维库溴铵 对应剂量和起效时间的比较,罗库溴铵 0.6 mg/kg 的拮抗,不同剂量罗库溴铵用于老年病人气管插管 0.3 mg/kg 50 % 0.6 mg/kg 85 % 0.9 mg/kg 95 % 高危过敏 Fisher M. Br J Anaesth 2001 86(5):678-82,（二）顺式阿曲库铵 （1995） 阿曲库铵的 R-顺 及 R-顺同分异构体 药效学 ED95 0.05 mg / kg 儿童的ED95 为0.05 mg / kg 插管时间 2.2 - 2.5 min 药代学 稳态分布容积 0.11 - 0.16 L / kg 在生理pH值和体温下自行降解(Hofmann降解) 16%经肾脏清除 代谢产物中的laudanosine含量为阿曲库铵的1/10,（三）美维库铵 苄异喹啉类、短时效非去极化肌松药, ED 95 0.08 mg / kg 插管剂量 0.2 - 0.25 mg / kg 起效时间 2 - 3 min 作用时间 15 - 20 min 能迅速被血浆胆碱酯酶水解的非去极化肌松药 作用时间短清除半衰期为2分钟 不适合大剂量一次注射 ( 组胺释放、皮肤潮红、低血压）,（四）瑞库溴铵(ORG9487) rapacuronium,氨基甾类肌松药 是维库溴铵的N-丙烯基-17-丙酸盐衍生物 特点 低效能 ED 90 1mg / kg 起效快 起效快（50秒） 时间短 15-25分钟 高清除 5.3 - 11.1 mg / kg / min 起效时间 1.5 mg / kg 喉内收肌起效时间60秒， 时 效 1.5 mg / kg 临床作用时间 8.9 min 恢复与逆转 1.5 mg / kg 恢复指数为 6 min左右 肌松作用易被新斯的明逆转,（五）GW 280430 A Ronald D. Miller Anesthesia (Fifth Edition ) P.454.,新化学结构类型 不对称、混合的- 络合阳离子、氯化延胡索酸盐 （A new chemical of nondepolarizing relaxant, called asymmetric mixed-onium chlorofumarates) 体外研究 在血中以化学机理迅速降解 动物实验 超短效药物 志愿受试者 2-3倍 ED95 或 0.3 - 0.5 mg / kg TOF 0 50 - 60 秒 TOF 0.9 12 - 15 分钟,几种肌松药潜在的组铵释放,三、肌松药应用领域值得探讨的问题,（一）琥珀酰胆碱的应用前景 1951年用于临床 主要问题 肌纤维自发性收缩 术后肌痛 眼内压增高 胃内压增高 颅内压增高 高钾血症 恶性高热 胆碱酯酶缺乏病人恢复延长,（二）气管插管时应用肌松药的策略, 选择起效快、药效强、副作用小的药物 去极化肌松药：琥珀酰胆碱 非去极化类药：罗库溴铵、美维松、瑞库溴铵 联合用药减少单一用药的不良反应 预注法：非去极化药 & 琥珀酰胆碱 避免肌颤肌痛 联合法：非去极化药 & 非去极化药 缩短起效时间 不用肌松药的插管方法 慢诱导气管插管 催眠镇痛快诱导插管 最新推荐气管插管肌松药用量,气管插管不用肌松药 使用七氟醚和阿芬太尼诱导的技术 Anaesth Intensive Care 2001 Aug ; 29 (4) : 383 - 7,应用8%七氟醚 / 60%氧化亚氮：氧气诱导后分四组 SA20组 阿芬太尼 20 microg/kg 83% SA25组 阿芬太尼 25 microg/kg 85% SA30组 阿芬太尼 30 microg/kg 92% SSA 组 阿芬太尼 10 microg/kg + 琥珀胆碱 1 mg/kg 96% 结果：气管插管时四组心率变化无明显差异 平均动脉压均有显著意义的降低 气管插管后2分钟， SSA 组血压明显增高 气管插管的条件 SA30组 与 SSA 组 相当,七氟醚辅以雷米芬太尼后不用肌松药行快诱导气管插管 Joo HS, Can J Anaesth 2001 48 ( 7 ) : 646-50,8%七氟醚 / 50% nitrous oxide 诱导 雷米芬太尼 1 microg / kg 雷米芬太尼 2 microg / kg 结果：所有病人气管插管均获成功 气管插管后咳嗽发生率 雷米芬太尼 2 microg / kg （ 11% ） 低于 雷米芬太尼 1 microg / kg （ 39% ） 气管插管条件优良率 雷米芬太尼 2 microg / kg （ 89% ） 高于 雷米芬太尼 1 microg / kg （ 54% ） 平均动脉压降低发生率 雷米芬太尼 2 microg / kg 多于 雷米芬太尼 1 microg / kg 结论：1）吸入诱导辅以雷米芬太尼可提供不用肌松剂的快诱导插管条件 2）较大剂量的雷米芬太尼可提供较好的插管条件，但平均动脉压亦降 低,不同剂量异丙酚对儿童不用肌松药气管插管条件的影响 De Fatima Brazil. Eur J Anaesthesiol 2001 Jun; 18 ( 6 ) : 384-8,60名 ASA I 、II 儿童 以异丙酚 + 芬太尼诱导 插管条件根据窥镜困难程度分级 声带的位置 咳嗽的强度 心血管反应：血流动力学改变 （ - ） 术前药：咪唑安定 0.1 mg/kg IV。 麻 醉：异丙酚 2.5 mg / kg 20% 3.0 mg / kg 75% 3.5 mg / kg 80% 芬太尼 3.0 microg / kg,不用肌松剂行小儿气管插管的临床报告 Simon L. France. Paediatr Anaesth 2002 Jan;12(1):36-42,文献收集5家医学院儿童医院 520个患儿 1月 - 12岁 插管条件根据五项四等级评判 麻醉诱导：6%七氟醚（62%） 异丙酚 6mg/kg （28.9%） 阿片类药物 53% 结果：插管条件满意 87.1% 七氟醚组的插管条件优于异丙酚组 七氟醚满足插管的需要量在小于6个月婴儿比大孩高 小于1岁的患儿，15。9 % 可见明显的 SpO2 降低 ( or = 90 % )，儿童为1。7%,最新推荐非去极化肌松药快速起效的插管剂量 Kopman AF USA. Anesth Analg 2001 Oct;93(4):954-9 相关影响因素 镇静深度 用药与置入喉镜的间隔时间 肌松药的起效特点 ED95 的倍数 麻醉用药 阿芬太尼 12.5 microg / kg 异丙酚 2.0 mg / kg 实验药 盐水 0.05 mL / kg 瑞库溴铵 1.0 or 1.2 mg / kg 罗库溴铵 0.50 mg / kg,结果 用药后75秒置入喉镜，所有病人在罗库溴铵或瑞 库溴铵1.2 mg/kg 时顺利插管；瑞库溴铵 1.0 mg/kg（90 %） 能提供优良的喉镜置入、75-90秒内气管插管条件 的肌松药剂量比通常的少 建议 选择起效快的肌松药行气管插管时,如果喉镜置入 在用药后75秒，1.5 ED95 肌松药即可提供优良 插管条件,(三) 肌松药相互作用的研究,1 肌松药之间的相互作用 去极化与非去极化肌松药的相互作用 用琥珀胆碱行气管插管对后续非去极化肌松 药药效的影响 预注小剂量非去极化肌松药对琥珀胆碱作用 的影响 琥珀胆碱对非去极化肌松药恢复过程的影响 非去极化肌松药之间的相互作用,去极化类 非去极化类, 琥珀胆碱-潘库溴胺 起效时间缩短 作用时间延长50 % 阻滞强度不变 琥珀胆碱-维库溴铵 起效时间缩短 作用时间延长 阻滞强度增加 琥珀胆碱-阿曲库铵 结果各异 阻滞强度增加或不变 作用时间延长或不变 琥珀胆碱-哌库溴铵 未发现起效时间 和恢复时间改变,非去极化肌松药 琥珀胆碱, 预注小剂量非去极化肌松药后注琥珀胆碱 延缓琥珀胆碱的起效，降低其效能 长时间应用非去极化肌松药后再用琥珀胆碱 琥珀胆碱效应无明显改变，但有可能引起明显 的相阻滞；用潘库溴胺时间稍长，再用琥珀 胆碱则先有逆转阻滞现象，其后肌肉麻痹。,非去极化肌松药之间的相互作用,目的 缩短起效时间 减少副作用 不同类药合用 甾类肌松药和苄异喹啉类肌松药伍用 强化肌松作用 同类药合用 化学类型相同的肌松药伍用强化现象,作用增强 作用未见增强 维库溴铵 / 哌库溴铵 潘库溴胺 / 维库溴铵 维库溴铵 / 阿曲库铵 潘库溴胺 / 阿曲库铵 美维松 / 阿曲库铵 美维松 / 罗库溴铵 美维松 / 维库溴铵,2 吸入性麻醉药对肌松药作用的影响, 增强非去极化肌松药的阻滞程度和时效 对去极化药影响较弱 相互作用的强度顺序 安氟醚 异氟醚 七氟醚 地氟醚 氟烷 笑气 使用吸入药后肌松药药量减少 1/3 - 2/3,3 其他药物对肌松药的影响,抗心律失常药 凡能影响心脏传导的电活动的抗心律失常药 物均有可能影响神经肌肉接头的离子传导而增强 肌松药作用。如-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂均 可增强非去极化肌松药的作用。 艾司洛尔、佩尔地平 / 维库溴铵 加快起效时间 延长作用时间 延长恢复时间,4 年龄对肌松药的影响,新生儿 对非去极化肌松药较敏感 对去极化肌松药如琥珀胆碱较不敏感 老年人 肌松药药效延长 原因 血清白蛋白含量减少 肾功能下降 肝脏解毒能力降低 神经肌肉接头结构呈衰老性改变,潘库溴胺 75岁以上，0.1mg/kg 恢复时间比年轻人延长 60 % 哌库溴铵 起效时间延长，恢复时间变化不大。 维库溴铵 70岁以上，作用时间和恢复时间均明显延长 与肝脏对药物排泄减慢有关 阿曲库铵 比较60岁以上老人静滴阿曲库铵 作用和恢复时间与年龄不相关 罗库溴铵 作用时间延长 50 %,5 低温对肌松药作用的影响, 对肌松药作用的影响与低温程度有关 影响肌肉、肝和肾血流量，增加血液粘滞度、 影响肌松药代谢、排泄、酶活性 影响肌松药与蛋白结合 减少肌松药清除 影响神经肌肉的敏感性 影响乙酰胆碱的合成、释放和代谢,（四）特殊环境下肌松药的应用,1.日间手术( Day Case ) 理想的用于日间手术的肌松药 (3 short) 起效快 作用时间短 恢复快,可逆转或不需逆转 无组胺释放 血流动力学稳定,2. 重症监护病房 ICU,危重病人使用肌松剂超过24 - 48小时则有许多潜在的并发症 问题 用药时间长 器官功能衰竭 重症衰弱 神经功能障碍、肌病 注意 应用肌松药的适应症必须明确 治疗期间应评估连续使用的必要性 通过临床评估和周围神经监测,选择最小剂量肌松药 同时应用适量镇静镇痛药 神经病变、肌病、神经肌肉接头病变 其他危险因素：败血症、大剂量激素 避免医源性神经肌肉功能损伤,3. 神经-肌肉功能紊乱病人 肌松药反应的评估 区域性箭毒实验( RCT） 是一标准测试方法，可定量测出神经-肌肉接头对非 去极化肌松药的反应。 方法：用驱血带阻断一侧手臂的循环，小剂量箭毒静注后 用9 Hz 刺激尺神经 3 s 观察手部肌电图的反应。 结果：反应小，衰减大 - 提示病人对非去极化肌松药 敏感 反应大，衰减