肿瘤标志物临床应用

肿瘤标志物及其临床应用肿瘤标志物概念肿瘤标志物是癌细胞在发生过程中产生的一种或几种正常细胞所没有的或含量很低的“特异性”物质，或者是宿主细胞对癌细胞入侵反应所产生的正常细胞成分，但在量或质上与正常细胞或良性疾病相比有显著差异肿瘤标志物很重要，但目前尚无统一的分类和命名分类：细胞肿瘤标志物（cellular Tumor Marker)主要是指肿瘤组织或肿瘤细胞膜上表达的标志如生长因子、激素受体、癌基因以及抗癌基因表达产物P53等体液肿瘤标志物（humoral Tumor Marker）是指由肿瘤组织分泌到外周血和尿等体液物质中中的标志，其浓度高于正常生理水平，如肿瘤相关抗原（CEA、AFP和CA系列抗原）以及肿瘤诱导产生的物质（如CRP）根据肿瘤标志物的来源、分布、增殖程度及其与肿瘤的关系，有可分为5类：原位性肿瘤相关物质：在同类的正常细胞中含量甚微，但当细胞癌变时迅速增加，如一些细胞蛋白、各种细胞的酶。特异性不强。异位性肿瘤相关物质：是由突变的肿瘤细胞产生，不是同类正常细胞的组分，如异位性激素、脑癌血ACTH可明显升高。小细胞肺癌时血，NSE明显增加，这类物质表达的特异性较强胎盘和胎儿性肿瘤相关物质：在胎儿过程中可升高，当胎儿成长后开始消失，而在成人组织细胞癌变时，这类物质又再次产生或表达；癌胚性物质如CEA、AFP、碱性胎儿蛋白(BFP）和组织多肽抗原(TPA）；癌胎盘性物质，如妊娠蛋白（SP）；激素如HCG、酶和同工酶。病毒性肿瘤相关物质：可引起人或动物肿瘤生成或细胞恶性转化病毒，分为DNA和RNA病毒两种，如HTC-1病毒（成人T细胞白血病）；EB病毒（伯基特化淋巴瘤），HS病毒（宫颈癌与皮肤癌），HB病毒（肝癌）和人巨细胞病毒等癌基因、抗癌基因及其产物：癌基因激活和抗癌基因失活及其产物表达异常，是肿瘤发生和发展的重要标志，如CD117阳性表达，是确诊胃肠间质瘤（GIST）的依据。综上所述，人体的细胞、组织、血液或体液中有许多物质可作为肿瘤标志物，如酶、激素、抗原、多肽和蛋白质等，广义的肿瘤标志物还包括肿瘤相关抗原，肿瘤相关基因及其产物等肿瘤标志物的临床用途肿瘤筛查 应是一份方便简易的方法，但由于大多数肿瘤标志物同时存在于健康人组、良性疾病组和恶性肿瘤组的循环血液中，而且浓度水平有较大的重叠，其特异性不足以用于癌症普查的过筛试验，只在肿瘤的高发区或有肿瘤家族史的高危人群中作为过筛试验。临床诊断：由于大多数肿瘤标志物的特异性和灵敏度尚不够高，难以准确区别恶性肿瘤和良性疾病。标志物浓度轻度升高，可能属于正常范围内的变异，也可见于非恶性疾病。因此，不能单纯依靠某一肿瘤标志物的测定诊断癌症。但作为肿瘤的辅助诊断，特别是肿瘤标志物联合检测，可提高肿瘤诊断的特异性，取得非常成功。联合检测 一般选择细胞类型相同的肿瘤所共同表达的标志物，有助于鉴定癌的原发部位。以上皮细胞癌检测盘为例，乳腺癌、卵巢癌肠癌、前列腺癌、胃癌和胰腺癌等来自上皮细胞都含有类似的遗传组分，但由于各种细胞的细胞分化不同，标志物的表达水平有差别，即这些肿瘤都能表达CEA、CA199、CA125和CA724 ，只是在量上有差别，由此形成每种肿瘤的特殊标志物谱型。不如对生殖细胞肿瘤的检测盘，应包含AFP、HCG、AKP和LDH。对神经内分泌肿瘤，应包含NSE、CgA、Syn 不同组合对结直肠癌的诊断阳性率比较项目组合复发组（n=40）无复发组（n=39）CEA+CA199 37（77.5） 3（7.69）CEA+CA242 29（72.5） 3（7.69）CA199+CA242 24（60.0） 2（5.13）CA199+CEA+CA242 35（87.5） 3（7.69）复发组与无复发组比较，P0.001.其中CA199+CEA+CA242组检测阳性率最高达87.5%。与CA199+ CA242组相比，阳性率之间有显著差异（P20%，紧接着较基线下降20%基线数值为化疗前2周内的检测值在临床常见肿瘤中，化疗诱导的肿瘤标志物一过性升高的现象，其发生率分别为肺癌14% （4/28）、胃癌10%（2/20）、结肠癌20% （6/30） 由于肝癌化疗少，AFP资料缺乏。肿瘤标志物一过性升高，达峰时间为（42.9+15.4）天，最短25天，最长77天；回落时间为（84+26.1）天最短48天，最长123天。肿瘤标志物化疗后一过性升高的可能机理：（1）化疗药物可以诱导肿瘤细胞CEA表达升高（2）肿瘤细胞的溶解导致大量肿瘤标志物的释放结论：接受化疗的晚期肿瘤患者（肺癌、胃癌、结肠癌乳腺癌），化疗初始阶段的肿瘤标志物升高可能为化疗诱导的一过性升高，不能仅凭肿瘤标志物的升高断定化疗无效。应结合影像学和临床症状来综合判断，以避免错误地更换治疗方案。肿瘤标志物复发监测，若连续3次（每次隔2-4周）测定值均有较大幅度升高，预示肿瘤复发。但患者是否复发，临床上往往会出现下列情况（1）肿瘤标志物升高，临床有复发征象（包括影像学检查和症状体征）（2）肿瘤标志物正常，临床有复发征象（包括影像学检查和症状体征）（3）肿瘤标志物升高，临床无复发征象（包括影像学检查和症状体征）对（1）和（2），由于临床有复发征象，即从影像学检查或体征上已观察到肿瘤复发或新病灶出现，不论肿瘤标志物能辅助证实复发或处正常水平，临床都应根据病情采取个体化抗肿瘤治疗对（3）仅有肿瘤标志物升高，尚缺乏明显病灶存在证据，是否采取治疗干预手段，临床争论较大目前临床共识认为：仅有肿瘤标志物升高而无明确观察病灶时，不主张立即治疗，而是应定期监测肿瘤标志物水平并作CT/MRI动态观察，必要时作PET/CT检查。一旦有观察病灶出现，立即行抗肿瘤治疗理由是仅有肿瘤标志物异常升高 ，无肿瘤存在客观依据，就给予化疗或更改原方案进行治疗，对治疗的实际效果将无法从影像学上客观评估。另外，不了解肿瘤的确切部位和范围，无法综合实施手术，疗效或-刀等治疗，达不到理想治疗效果，病人获益机会很小。另外还有一种认为就是对于病情复发病人，治疗早干预或延迟干预对生存预后无明显影响，避免盲目干预反而对病人生活质量有益，可给予中医中药和免疫治疗，密切关注病情。常用肿瘤标志物介绍1、甲胎蛋白（AFP） AFP是肝细胞癌和生殖细胞肿瘤的标志物（1）90%原发肝细胞癌AFP增高。有乙肝病史、肝有占位病变，AFP一次大于500mg/L或含量不断增高时可确诊为原发性肝癌。AFP是疗效和复发的观察指标，价值很大。起源于胆管上皮的胆管源性肝癌AFP总是阴性（2）非精原细胞性睾丸癌70%-80%AFP阳性，AFP+HCG对复发的诊断率为86%。（3）肝细胞性胃癌AFP可异常升高，这类胃癌极易发生转移，进展快，治疗效果差，预后差2、癌胚抗原（CEA）（1）CEA升高常见于结肠癌，左肠癌、胃癌和肺癌等。（2）手术切除后6周，CEA水平恢复正常，否则提示有残存肿瘤（3）若CEA浓度持续不断升高，超过正常值5-6倍者均提示预后不良。对判断复发更有意义3、CA125CA125是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物。（1）卵巢癌（上皮性）CA125明显升高。当卵巢癌复发时，在临床确诊前几个月更可观察到CA125升高。CA125有助于卵巢癌的预后评价和治疗动态观察。（2）CA125在输卵管腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胰腺癌、肠癌、乳腺癌和肺癌患者中水平也可升高4、CA199CA199是胰腺癌敏感性最高的标志物。 （1）CA199对胰腺癌诊断敏感性和特异性均可达90%以上。术前CA199升高程度对手术难度和预后有一定提示作用。复发时CA199再度升高，并早于影像学诊断之前。（2）胆囊癌、胆管癌和胆道癌，CA199水平较低，可区别与胰腺癌。（3）CA199升高在胃癌阳性率约为25%-60%，结肠癌为18%-58%，另在卵巢癌、淋巴癌、肝癌 、食道癌和乳腺癌也有表达，阳性率较低。早期卵巢癌首次化疗后，CA125水平或可预测生存率加利福尼亚大学chan对350例-期卵巢癌有详细CA125数据患者，随即接受3-6个同期紫杉醇十卡铜化疗进行了CA125水平变化与生存的关系观察，随访时间为7年，结果如下：CA125水平7年无复发生存率7年生存率化疗前后CA125均正常87%92%CA125由升高变正常87%88%化疗前后CA125均升高68%77%结果：首次化疗后CA125水平正常化疗是一个生存率的预测因子，图示患者有较高生存率，7年无复发生存率超过80%，总生存率近90%，而CA125水平继续升高者生存率不佳。5、CA153CA153是监测乳腺癌的重要指标（1）60%-80%进展期乳腺癌病人CA153水平升高。CA153对乳腺癌复发的早期诊断有意义，作CA153+CEA联合检测价值更大。 (2)CA153还见于多种腺癌， 如肺腺癌、胃肠癌、宫颈癌、胰腺癌等轻度升高。6、HCG（人绒毛膜促性腺癌）由胎盘滋养层细胞所分泌，临床常测定的项目为-HCG。临床意义:(1)妊娠诊断确定（2）滋养层恶性肿瘤灵敏性100%；非精原性睾丸癌70%；精原细胞瘤10%绒毛膜上皮癌HCG阳性，AFP阴性；内胚窦瘤（卵巢囊肿瘤）则AFP阳性，HCG阴性。7、CA50CA50通常作为胰腺和结直肠癌的标志物。但CA50又是一种普遍性的肿瘤标志相关抗原， 胰腺癌、胆囊癌的阳性检测率达90%，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断也有较高价值。8、NSE（神经元特异性烯醇化酶）（1）NSE作为神经母细胞瘤的标志物，对该早期诊断，监测疗效和预示复发有重要参考价值。（2）NSE还公认为小细胞肺癌（sclc）高特异性高灵敏性的肿瘤标志物，阳性率高达50%-100%，NSE水平提示其转移程度，但与转移部位无关，并与其对治疗的反应之间有良好的相关性（3）作为神经内分泌癌的肿瘤标志物。9、前列腺特异性抗原（PSA)PSA是诊断前列腺癌的特异性标志物，诊断特异性达90%-97%。临床阳性值大于10mg/L，阳性率高于63%。PSA可用于前列腺癌的筛查，鉴别转移性腺癌的来源，以及判断疗效和预后。10、CA724 CA724是乳腺癌，胃肠道癌和卵巢癌的肿瘤标志物。CA724可在80%以上的人体腺癌细胞膜上检出，而非上皮性的恶性及良性增殖性病变，均无该抗原表达，因此它比一些在正常组织有表达的糖类抗原，如CA125、CA199特异性更强。胃肠道癌阳性率40% 、 肺癌36%、卵巢癌24%。CA724与CEA,或与CA125、CA199联合检测对疗效判断和预示复发价值更大。11、组织多肽抗原（TPA） 是一种非特异性的肿瘤标志物，引起血清TPA升高的肿瘤主要见于膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和消化道恶性肿瘤