药化第四章

,第四章 循环系统药物circulatory system agents,人民卫生出版社,循环系统图,维持生命最重要的系统,循环系统药物特点,种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂,按药效分类,抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 抗血栓药 调血脂药 止血药,按作用靶点分类,作用于受体（、Ang等）药物 作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等） 药物 酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）,按药效和作用机制分类,受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常） 钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常） 钠、钾通道阻滞剂（心律失常） ACE抑制剂及Ang受体拮抗剂 （高血压、心力衰竭） NO供体药物（心绞痛、心力衰竭） 强心药 调血脂药 抗血栓药 其他心血管药物,第一节 -受体阻滞剂 adrenergic receptor block agents,-受体的分布,主要分布： 1 - 受体 心脏 2 - 受体 血管和支气管平滑肌 同一器官可同时存在不同亚型 心房 1： 2 为5：1 人的肺组织 1： 2 为3：7,b-受体阻滞剂分类,非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔、艾多洛尔 选择性1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔 非典型的性受体阻滞剂：对、都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛,一、非选择性b-受体阻滞剂,特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用 代表药物：普萘洛尔,盐酸普萘洛尔结构特点,发现,1948年Ahlquist首次肾上腺素受体有和两种亚型 20世纪Black提出对冠心病治疗新思路 19561957年Black开始寻找和研究受体阻滞剂 3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI）的发现,发现,1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔 无内在拟交感活性，但有致癌倾向 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔 无内在拟交感活性，也无致癌倾向 1964年正式用于临床,普萘洛尔的合成路线,盐酸普萘洛尔的临床用途,心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速） 心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用） 抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效b-受体阻滞剂所代替）,结构改造得超短效药物,优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用 艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血,结构改造得长效药物（降压药）,吲哚洛尔Pindolol 每周只需服12次,波吲洛尔opindolol 可产生96h作用,纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次,普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼,前药化,前药化,b受体阻滞剂的构效关系,二、选择性1受体阻滞剂,受体阻滞剂用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。 发现第一个选择性1受体阻滞剂普拉洛尔。,4-取代苯氧丙醇胺类化合物,选择性1受体阻滞剂特点,氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用 对位胺取代加上邻位取代的药物如醋丁洛尔也是专一性1受体阻滞剂,醋丁洛尔,代表药物：酒石酸美托洛尔,治疗高血压、心绞痛 不会引起支气管收缩的副作用,4-醚取代,体内代谢,口服吸收完全，半衰期37h 主要以代谢物形式经肾脏排出体外 代谢途径 脱甲基;-去氨基;-氧化,酒石酸美托洛尔的合成路线,三、非典型受体阻滞剂,单纯-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生相互拮抗。 同时具1和受体阻滞作用药物对降压有协同作用 设计了使同一分子兼具1和受体阻滞作用的药物 用于重症高血压和充血性心力衰竭,非典型受体阻滞剂,拉贝洛尔,拉贝洛尔属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰胺，它对1和受体均有阻滞作用，对突触前2受体无作用，是一个兼有血管扩张作用的受体阻滞剂。可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常。 卡维地洛属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛外，最近研究显示，它在治疗充血性心力衰竭方面优于一般的选择性受体阻滞剂。,卡维地洛,第二节 钙通道阻滞剂 calcium channel blockers,离子通道的生物学特性,是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子。 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。,离子通道的生物学特性,心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播。 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导。 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病。 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标。,离子通道示意图,离子通道的种类及其研究现状,钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道 钙通道及其有关药物研究得最成熟,钙通道阻滞剂特点,有选择性和非选择性之分； 与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关； L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径； 二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选择性。,钙通道阻滞剂类药物的分类,1. 选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类: 硝苯地平 苯烷胺类: 维拉帕米 苯并硫氮类: 地尔硫 2. 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类:桂利嗪 普尼拉明类:普尼拉明,一、1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂,硝苯地平Nifedipine (代表药物）,降压，抗心绞痛，23次/天，副反应发生率1740，主要为踝部水肿； 有较强的减弱心肌收缩及平滑肌松弛作用，对冠动脉平滑肌的作用强于心肌，对心绞痛有较好的疗效，也用作降压药。,Nifedipine理化性质,光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物,Nifedipine体内代谢,口服经胃肠道吸收完全，12h内达到血药浓度最大峰值 有效作用时间持续12h 经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性,二氢吡啶类药物的特点,扩血管作用强，不抑制心脏 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） 也用于重症高血压 心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 可与b-受体阻滞剂、强心苷合用。,尼莫地平 C4为手性碳，药品为消旋体。作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病，开辟了脑血管疾病有效的新钙通道阻滞剂。,尼卡地平 第二代DHP，选择性作用于脑血管，称为脑血管扩张药，用于脑供血不足和老年痴呆。,其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂,氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降压，抗心绞痛，t1/2：3550h，1次/天，用量小，活性大，起效较慢，但持续时间长，副作用轻。第三代DHP。 尼索地平：1990年上市，主要用于降压和抗心绞痛，作用迅速。,氨氯地平 尼索地平,二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系,1,4-二氢吡啶环是必需结构，吡啶或六氢吡啶环则无活性，1位N不被取代为佳。,2,6-位取代基应为低级烷烃。,3,5-位取代基酯基是必要结构，-COCH3，-CN活性降低，硝基则激活钙通道。,若C4有手性，立体结构有选择作用。 4位取代苯基上邻、间位有吸电子基团时活性较佳。,地尔硫,用途：适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞痛常用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和明显副作用。 治疗轻中度高血压优于硝苯地平，有效率100，后者78。,二、苯并硫氮类钙通道阻滞剂,盐酸地尔硫的代谢途径,苯并硫氮类药物的构效关系,三、苯烷基胺类钙通道阻滞剂,人工合成的罂树碱衍生物 通过N原子连接两个烷基而成 临床使用消旋体，其左旋体(-)是室上性心动过速的首选药，右旋体(+)用于治疗急慢性冠状动脉功能不全引起的心绞痛，可预防心肌梗死，减少心绞痛的发作次数，还可预防阵发性室上性心动过速、早搏、心房颤动等。,盐酸维拉帕米,维拉帕米的体内代谢,口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20% 主要代谢产物： N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，称为降Verapamil，只有原药20%的活性； O-去甲基成为无活性代谢物； 半衰期为48h。 人体内代谢物与动物体内代谢物相似。,应用特点,阵发性室上性心动过速病人的首选药。 能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心肌梗死的预防。 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用。,四、非选择性钙通道阻滞剂,氟桂利嗪类（二苯哌嗪类） 选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等 普尼拉名类 能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等,桂利嗪 氟桂利嗪 普尼拉名,第三节 钠，钾通道阻滞剂 Sodium & Potassium Channels Blockers,一、钠通道阻滞剂,钠通道：选择性允许钠离子跨膜通过的离子通道，在维持细胞兴奋性及正常生理功能上十分重要。 钠通道阻滞剂：是一类能够抑制钠离子内流，从而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期的药物，因而具有良好的抗心律失常作用。,钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类,Ia 类：为适度（30%）阻滞钠通道，除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如：奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺。 Ib类：为轻度（10%以下）阻滞钠通道，对钠离子内流抑制作用较弱，属窄谱药，只用于室性心律失常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。 Ic类：为重度（ 50%以上）阻滞钠通道，抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如：普罗帕酮，氟卡尼。,1.1 Ia类钠通道阻滞剂硫酸奎尼丁,金鸡钠树皮中含有的一种生物碱。 构型分别是3R，4S，8R，9S，为右旋体。 奎尼丁分子碱性较强，可制成各种盐类。 用于治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动，作用最强。 缺点：1/3患者发生耳鸣、失听、头痛、偶有晕厥或猝死。,2-羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物,奎尼丁的代谢反应,1.2 Ib类钠离子通道阻滞剂盐酸美西律,1964年发现，原来为局部麻醉药物和抗惊厥药物, 1972年发现其抗心律失常作用。 对心肌梗死后的心律失常有效，不良反应少。 药用外消旋体。 用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中毒、心肌梗死、心脏手术所引起者）,美西律的合成路线,1.3 Ic类钠通道阻滞剂,均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。,普罗帕酮 氟卡尼,二、钾通道阻滞剂,钾通道是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。 广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞。 存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时，钾离子外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦心律。 钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯），Ba2+，阻滞钾通道后，能致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂毒,胺碘酮,又名乙胺碘呋酮、胺碘达隆，为苯并呋喃类化合物；在改造扩冠和解痉药凯林时得到，作用持久，使用较安全； 临床上用于治疗心绞痛, 对其他治疗失败的复发性室颤有预防效果，对其他抗心律失常药物治疗无效的顽固性阵发性心动过速有效。,钾通道阻滞剂代表药物,胺碘酮的发现,1960s，临床上用于治疗心绞痛 发现它对钾通道有阻滞作用 对钠、钙通道有一定阻滞作用 对、受体有非竟争性阻滞作用 1970s，作为抗心律失常药正式用于临床 具有广谱抗心律失常作用 可用于其他药物治疗无效的严重心律失常,吸收与代谢特点,本品口服吸收慢，一周左右才起效 半衰期长达9.3344天 分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相似药理活性。 （Deethylamiodarone）。,胺碘酮的合成路线,第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张 素II受体拮抗剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors &Angiotensin Receptor Antagonists,主要学习内容,一、ACE 抑制剂 卡托普利 二、Ang受体拮抗剂 氯沙坦,卡托普利,氯沙坦,一、血管紧张素转化酶抑制剂,根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 可以抑制Ang的生成 减少缓激肽的失活 抗高血压药物 合理药物设计的范例,血管紧张素转化酶(ACE),关键酶 体内调节血压的肾素-血管紧张素系统,453个氨基酸,无活性的10肽,活性的8肽,血管紧张素,导致血压上升 强烈的收缩外周小动脉的作用 促进醛固酮的合成和分泌 重吸收Na+和水 增加了血容量 最强的升压活性物质 升压效力比去甲肾上腺素强4050倍 0.1 ppm 仍有收缩血管作用,血管紧张素对血压的调节作用,一、ACE抑制剂,卡托普利 Captopril，开博通，巯甲丙脯酸 第一个口服的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用,二个手性碳原子,卡托普利的发现,1971年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽 (Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效,从先导物替普罗肽到卡托普利的结构改造过程,Captopril与ACE相互作用,体内代谢特点,口服后约50以原型药经肾排出。 代谢失活 小部分在肝进行甲基化； 大部分在血中氧化为二硫化物。 二硫化物可在组织中再还原为活性状态，在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因。,临床用途及不良反应,第一个口服有效的ACEI，1981年在美国上市。 用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等。 -SH引起的不良反应： 用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高； 味觉丧失、蛋白尿的副作用。,Captopril的合成,ACEI类药物的构效关系,二、血管紧张素受体拮抗剂,氯沙坦,发现沙拉新,在ACEI发现之前，已开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂 1970s初得到沙拉新（8肽） 对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床,肌氨酸,发现,开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂 1970s初得到 沙拉新（8肽） 对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床,天-精-缬-酪-异-组-脯-苯,Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙,Saralasin,Ang Receptor,发现先导结构,1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱 有较好的选择性,发现结构改造,先导化合物的发现与优化 得到可以口服，高活性的药物Losartan 其钾盐于1995年在美国上市，是第一个非肽类且选择性强的AngII受体结构拮抗剂。,作 用,第一个上市的Ang受体拮抗剂 具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、利尿作用 Ang受体拮抗剂直接阻断Ang分子与相应受体的结合达到抗高血压作用 与ACE抑制剂减少血液的Ang分子数量不同,Losartan代谢及作用特点,降压作用可持续24h，用于原发性高血压 不引起干咳 代谢物也有抗高血压活性,Ang受体拮抗剂的构效关系,第五节 NO供体药物 NO Donor Drugs,简介,NO供体药物是在体内释放得到外源性的NO分子，临床上治疗心绞痛的主要药物。 心绞痛是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧所引起，是冠心病的一种常见病。 治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧。 一氧化氮（NO）是一种重要的执行信使作用的气体分子。,NO供体药作用机制,NO即内皮舒张因子，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管，降低血压； NO供体药物在一定条件下释放得到外源性NO分子，为治疗心绞痛的主要药物。,1. 硝酸酯及亚硝酸酯类药物,共同特点：经口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心绞痛作用明显。 erythrityl tetranitrate作用时间较长； isosorbide dinitrate为二硝酸酯，脂溶性大，易透过血脑屏障，有头痛的不良作用。,硝酸甘油 硝酸异山梨酯 丁四硝酯,2. 非硝酸酯类药物,吗多明 具扩张血管作用；舌下给药后24min即可起效，持续有效时间为67 hr；疗效可靠，首过效应较低；比Nitroglycerin作用优越，无头痛、眩晕等中枢副作用；还有抗血小板聚集的作用，可预防血栓的形成。 硝普钠 为络合物，容易水解，释放出NO；强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效。,吗多明 硝普钠,第六节 强心药 cardiac agents,强心药简介,亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力。 临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（Congestive heart failure ，CHF） 研究开发较困难： 有多种疾病可造成心力衰竭； 病理过程尚未完全阐明。,强心药特点及其分类,特点：结构差别大，作用机制各不相同。 分类： 硝酸酯类 血管紧张素转化酶抑制剂 多巴胺类 钙敏化药：匹莫苯 磷酸二酯酶抑制剂：氨力农，米力农 非特异性受体激动剂：多巴酚丁胺 强心苷类：地高辛,强心苷代表药物：地高辛 digoxin,狄戈辛，异羟基洋地黄毒苷 。,作用机制和临床应用,抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP酶活性， 膜内Ca2+增加，产生正性肌力作用。 主要用于各种充血性心力衰竭。 安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近。 中毒时会引起各种心律失常，使用时需加强血药浓度检测。 中毒解救剂多用地高辛抗体Fab(iv)， 临床仍以天然强心苷类为主：洋地黄毒苷，铃兰毒苷，毒毛花苷K等。,其他天然强心苷类药物,天然及半合成强心苷类药物构效关系,其他类型强心药,磷酸二酯酶抑制剂,多巴胺非特异性 受体激动剂,钙敏化药,第七节 调血脂药 Lipid Regulators,调血脂药的分类,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类,一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成。 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 。 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物。,羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位,代表药物：洛伐他汀 lovastatin,发现,mevastatin的活性代谢物普伐他汀（pravastatin）; lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀（simvastatin）; 对药物的疗效和作用机制进行了研究。,活性较强，副作用较低,毒性较低,洛伐他汀的理化性质,内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物 水解反应伴随的副反应则较少,体内活化,lovastatin是前药 在体内水解为-羟基酸衍生物，成为羟甲戊二酰辅酶A还原酶的有效抑制剂,同类药物阿托伐他汀 atorvastatin,多取代吡洛衍生物 全合成品，药用其钙盐 辉瑞公司开发，1997年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首。 首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症 。,他汀类药物的不良反应,产生肌毒性，特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加。 他汀类药物会产生肌毒性和肝脏转氨酶升高 同等剂量下，肌毒性顺序：洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀 拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关。 2001年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂。,二、影响胆固醇和三酰甘油代谢药物,按结构可分为： 苯氧基烷酸类：吉非罗齐 烟酸类：烟酸 其他类,1. 苯氧基烷酸类,代表药物：吉非贝齐 gemfibrozil 苯氧戊酸的衍生物 羧基 药物降脂活性作用的必要条件,2. 烟酸类,烟酸 Nicotinic acid（VB5 或 维生素PP） 1955年，发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG和VLDL，升高HDL； 降脂作用与其维生素作用无关。 羧基不良反应较多，常用其前药形式的衍生物。,烟酸衍生物,烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药） 烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药）,第八节 抗血栓药 antithrombotic drugs,导致血栓形成的主要因素,血小板在损伤血管壁表面上的黏附和聚集； 血流淤滞； 凝血因子的激活促使凝血酶的形成； 纤溶活性低下。,抗血栓药