阿司匹林相关溃疡吴静

北京世纪坛医院消化内科 吴静 刘红,阿司匹林相关溃疡,抗血小板治疗有助于减少心血管不良事件的发生,血小板激活和聚集在其形成过程中起核心作用,心血管疾病是导致人类死亡的主要病因,动脉粥样硬化血栓形成是病理基础,前 言,血栓素A2(TXA2)抑制剂: 小剂量阿司匹林 磷酸二酯酶抑制剂: 双嘧达莫( 潘生丁) 西洛他唑(培达) 二磷酸腺苷受体阻滞剂: 噻氯匹定(抵克力得) 氯吡格雷(波立维) 纤维蛋白原受体阻滞剂： 阿昔单抗(ReoPro) (糖蛋白IIb/IIIa受体阻滞剂) 其它： TXA2合成酶抑制剂奥扎格雷,抗血小板药物,阿司匹林 历史悠久的解热镇痛药,阿司匹林在临床应用最为广泛,阿司匹林于1889年三月六日获专利，于1899年由 Bayer药业生产。,Felix Hoffmann,阿司匹林面世,阿斯匹林的适应症,肌-骨骼疾病 冠心病 脑血管疾病 痛经 预防癌肿 感冒,抗风湿治疗 48. 46 % 止痛 21. 57 % 抗血小板治疗 18. 66 % 发热感冒 10. 63 %,复旦学报(医学版) 2004,中国人服用阿司匹林的主要原因,小剂量阿斯匹林（50300mg/d）具有抗血小板作用 中等剂量阿斯匹林（300mg3g/d)具有解热镇痛效应 大剂量阿斯匹林（4g/d)具有消炎及抗风湿作用,NSAID药物,不同剂量阿斯匹林的不同效应,阿司匹林抑制血小板作用的特点,对血小板COX-1的灭活作用可以累积 作用可达到饱和 低剂量阿司匹林对COX-1有选择性 阿司匹林30mg/d连续一周可完全抑制血小板TXA2的生成 临床上75-100mg Qd足够有效，且允许一定的个体差异,阿司匹林的 副作用,阿斯匹林引起消化性溃疡,Douthwaite AH & Lintott GA Gastroscopic observation of the effect of aspirin and certain other substances on stomach. Lancet 1938:1222-1225.,首次报道,阿斯匹林对局部粘膜的损伤 左图为正常胃黏膜，右图为使用阿司匹林16分钟后的胃粘膜,Baskin et al 1976,Aspirin局部刺激作用,抑制血小板功能：服用阿司匹林75-100mg/d，消化道出血风险增加2倍 镇痛剂量的阿司匹林可减弱PGE2和 PGI2对胃肠道粘膜的保护作用，引起新的粘膜病变和加重已有的粘膜病变，使出血和穿孔风险增加4-10倍,Aspirin使用剂量与消化道副作用,Weil et al 1995,阿斯匹林单用或与其余非甾体抗炎药合用均会升高上消化道并发症的风险,阿司匹林致溃疡机制,抑制环氧合酶（COX），阻断花生四烯酸转换为前列腺素（PGs），使粘膜保护因子PGs减少 抗血小板药物为酸性，对胃肠粘膜有直接毒性作用 通过促进炎症反应损坏胃粘膜,阿司匹林致溃疡机制,COX存在两种同工酶，即COX-1和COX-2 COX-1是生理性酶，保护胃粘膜的完整性 COX-2在促炎因子的刺激下表达增加，生成的PGs参与炎症反应,环氧合酶,消炎止痛作用与抑制COX-2有关，而胃肠反应与抑制COX-1有关,？,Arachidonic acid,COX-1 (constitutive),COX-2 (induced by inflammatory stimuli),Aspirin,Gastrointestinal cytoprotection Platelet activity,Inflammation Pain Fever,Prostaglandins,Prostaglandins,COX-2 selective NSAIDs,Vane & Botting 1995,Aspirin inhibit the COX enzyme, which exists in two forms,Wallace et al 2000,胃粘膜损伤需要COX-1和COX-2同时被抑制,increase neutrophilendothelial adhesion,Aspirin,Decreased prostaglandin, increased tumour necrosis factor,Increased neutrophil endothelial adhesion,Capillary obstruction,Neutrophil release of proteases and oxygen-derived free radicals,Ischaemic/hypoxic cell injury,Endothelial and epithelial injury,Mucosal ulceration,Wallace et al 1997,Elliott et al 1996,intraduodenal indomethacin, 40 mg/kg,intraduodenal saline,阿司匹林所致胃肠粘膜损伤为PH依赖性,胃酸在NSAID胃肠粘膜损伤中占重要作用,阿司匹林引起的胃肠损伤,上消化道症状（45%） 烧心、恶心、呕吐、消化不良、腹痛 粘膜病损（20 30%） 内镜或X线所见 症状性溃疡（2.5 4.5%） 严重GI并发症（1 1.5%/年） 溃疡出血、穿孔和梗阻,死亡率5-10%,Ann Intern Med 1995,大溃疡,多发性,GU DU,无痛性 易出血,80%有严重抗血小板药物相关GI并发症的病人 发病前无GI症状,Am J Med 1998,阿司匹林相关溃疡,临床上如何权衡利弊,利,弊,Frilling:未使用的重要原因 担心其不良反应,风 险,效 益,2004ESC抗血小板制剂专家共识,每5000例接受阿司匹林治疗的患者中， 会出现1例呕血病例,但阿司匹林每治疗1000例患者， 每年就会阻止19例严重血管事件的发生,2004ESC抗血小板制剂专家共识,弊,利,小剂量阿斯匹林更安全,Kelly JP, BMJ 1996,Multivariate 相对危险度,Plain Enteric-coated Buffered,UGI Bleeding,老年患者更易感,O.R.,年龄（岁）,Henry D, Gastroenterol 1993,644例病人与1268例对照研究,2.0,3.0,4.2,Women O.R. 5.4 Men O.R. 1.9,老年人更具危险性,患关节炎的可能性大 患其他内科疾病的可能性大 使用多种药物可能性大,在西方国家65岁以上人群 1020%服用抗血小板药物,阿司匹林并发出血与时间的关系,服用阿司匹林1个月内危险指数为9.8,服用阿司匹林1个月后危险指数为2.8,应用阿司匹林并发溃疡的危险因素,年龄 60岁 有消化性溃疡史 大剂量或应用多种NSAIDs 合并使用类固醇药物 合并使用抗凝剂 伴心血管病或肾病 伴幽门螺杆菌感染,Am J Gastroenterol 1998,减少阿司匹林相关溃疡的策略（一）,停用抗血小板药物 尽可能小剂量 换用其它抗血小板药物,氯吡格雷,氯吡格雷75mg与阿司匹林325mg相比 氯吡格雷组胃肠道出血的发生率低于阿司匹林组 氯吡格雷组胃肠道出血患者住院率低于阿司匹林组,氯比格雷是否存在自己独立的胃肠道损伤作用 是否通过抗血小板作用只引起已损伤粘膜的出血,？,减少阿司匹林相关溃疡的策略（二）,联合抗溃疡药物 质子泵阻滞剂、H2受体拮抗剂 米索前列醇（喜克溃） 根除幽门螺杆菌,PPI对抗阿司匹林相关溃疡高危人群的预防作用 显著降低应用6月后再出血率（4% vs. 19%) New Eng J Med 2001 显著降低用阿司匹林1年后再出血率（2% vs. 15%) New Eng J Med 2002,质子泵阻滞剂(PPIs)的作用,PPI是最好、最常用 预防和治疗阿司匹林相关溃疡的药物,质子泵阻滞剂(PPIs)的作用,小规模研究显示PPI作用优于米索前列醇 目前尚无大规模随机对照研究表明PPI具有初级预防抗血小板药物胃粘膜损害作用,Hawkey C, et al New Eng J Med 1998,PPI制剂降低氯吡格雷的抗血小板活性,氯吡格雷合用PPI制剂使氯吡格雷的作用降低,PPI制剂抑制氯吡格雷代谢酶CYP2C19,Gilard M et al. J Am Coll Cardiol 2008,奥美拉唑,泮托拉唑、埃索美拉唑,Jolanta M.et al. Am Heart Journal， 2009,H2受体阻滞剂的作用,对阿司匹林相关十二指肠溃疡有轻微保护作用 对阿司匹林相关的胃溃疡几乎没有保护作用,前列腺素类似物的作用,长期应用米索前列醇可以预防阿司匹林相关溃疡，降低出血等严重并发症风险50% 前列腺素类似物与EP1受体结合后，可以抑制NSAID诱导的胃高动力状