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第十二章 运动障碍疾病,Movement Disorders,神经病学(第 6 版),本章重点,1. 运动障碍疾病的两种临床类型&临床特征 2. 帕金森病的生化病理基础 3. 帕金森病主要的临床特征 3. 帕金森病常用的药物治疗 4. 肝豆状核变性主要的临床特征 5. 肌张力障碍的概念, 扭转性肌张力障碍的体征 6. 特发性震颤的临床特征&治疗,第一节 概述,肌张力增高-运动减少综合征 特征: 静止性震颤运动迟缓肌强直 肌张力降低-运动过多综合征 特征: 异常不自主运动,运动障碍疾病(movement disorder)即锥体外系统 病(extraparamidial disease) 随意运动调节功能障碍, 肌力&感觉正常 病变部位为基底节(basal ganglia),概念,两类临床综合征,基底节 3个主要神经环路,皮质-皮质环路: 大脑皮质尾状核壳核内侧苍白球丘脑大脑皮质,黑质-纹状体环路: 黑质与尾状核&壳核间往返联系纤维,纹状体-苍白球环路: 尾状核壳核外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球,基底节神经联系环路,诊断路径,要点提示,婴儿期或童年早期起病的运动障碍提示产伤 核黄疸脑缺氧或遗传性疾病 成人早期出现震颤可能为良性特发性震颤 中老年期震颤可能为帕金森病,第二节 帕金森病 Parkinson disease, PD,帕金森病(Parkinson disease, PD) - 震颤麻痹(paralysis agitans) 中老年常见的神经系统变性疾病,临床特征: 静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势步态异常,概念,病理特征: 黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失 路易体(Lewy body)形成,Monograph by James Parkinson (1817),Parkinson(1817)首先描述,AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES SHAKING PALSY (Paralysis Agitans),65岁以上人群患病率1 000/10万,两性患病率无显著差异，男性略多于女性,国内资料: 65岁以上患病率1 700/10万, 其中40%70%未诊断,流行病学,随年龄患病率增高,特发性PD病因未明(Idiopathic Parkinson Disease),病因&发病机制,流行病学: 长期接触杀虫剂除草剂某些工业化学品 与PD发病有关,2. 环境因素,抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶(复合物)活性,PD模型: 用嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP)可造成猴PD模型,病因&发病机制,ATP 自由基,DA神经元变性,环境神经毒素,病因&发病机制,3. 年龄老化,30岁后随着年龄增长 黑质DA能神经元减少 酪氨酸羟化酶(TH)活性下降 多巴脱羧酶(DDC)活性下降 纹状体DA递质水平减少,生理性DA神经元退变, 是PD的促发因素,病因&发病机制,黑质DA能神经元死亡,PD发病可能与多种因素有关, 多种发病机制参与,遗传因素,环境因素,临床症状,生理老化,自由基 线粒体功能衰竭 钙超载 兴奋氨基酸 细胞凋亡,其他受累脑区 中缝核 迷走神经背核,病理,病变部位 黑质 蓝斑,典型病理特点,黑质蓝斑核含黑色素DA神经元 进行性大量丧失(50%70%),残留的黑质DA能神经元胞浆内 出现嗜酸性包涵体Lewy体,病理,含色素的黑质致密部DA能神经元变性缺失,正常脑,PD 脑,改良Bielschowsky银染 显示含-突触核蛋白泛素沉积,病理,Parkinson病黑质致密部DA神经元内的Lewy体,HE染色,生化病理,黑质纹状体神经递质系统,PD: 黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(80%),病理生理基础,DA,ACh功能相对亢进,肌张力, 运动,神经生化改变与症状成正比,生化病理,Arvid Carlsson 发现DA信号转导功能 及在控制运动中的作用 获得2000年诺贝尔医学奖,多在60岁后发病, 偶有20余岁发病,起病隐袭, 缓慢进展,临床表现,PD的一般特点,首发症状: 静止性震颤 60%70% 步态异常 12% 肌强直 10% 运动迟缓 10%,症状不对称,1. 静止性震颤,3. 运动迟缓,2. 肌强直,4. 姿势步态异常,PD主要的临床症状,临床表现,拇指与食指“搓丸样”动作 (pill-rolling), 46Hz,静止性震颤,临床表现,1. 静止性震颤(static tremor),多为首发症状， 自一侧上肢开始, 不对称,静止性震颤特点: 安静时出现, 随意运动减轻 紧张时加剧, 入睡后消失,临床表现,70岁以上发病 者, 可不出现震颤,部分患者可合 并姿势性震颤,1. 静止性震颤(static tremor),姿势性震颤,诊断路径,要点提示,临床须高度注意震颤与活动的关系 震颤为静止性或动作性通常可提示病因 帕金森病为静止性震颤,铅管样强直 (lead-pipe rigidity) 屈肌&伸肌均受累, 被动运动关节阻力 始终增高, 似弯曲 软铅管,临床表现,2. 肌强直(rigidity),特点: 被动运动关节时阻力增加,铅管样强直,齿轮样强直 (cogwheel rigidity) 肌强直静止性震 颤, 均匀阻力有断 续停顿, 似转动齿轮,临床表现,2. 肌强直(rigidity),齿轮样强直,与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛 (spasticity, 折刀样强直)鉴别,折刀样强直 被动运动关节时, 开始阻力明显, 随后迅速 减弱, 如开水果刀样 常伴腱反射亢进&病理征,临床表现,2. 肌强直(rigidity),折刀样强直,面具脸(masked face)表情肌活动少, 双眼凝视, 瞬目减少,临床表现,3. 运动迟缓(bradykinesia),行走&转身缓慢,运动迟缓特点: 随意运动减少&缓慢,手指精细动作困难&僵住,临床表现,3. 运动迟缓(bradykinesia),小写症(micrographia),步态: 早期: 下肢拖曳(freezing), 上肢摆动消失 后期: 小步态, 启动困难, 慌张步态 (festination),姿势: 站-屈曲体姿,临床表现,4. 姿势&步态异常,转弯时躯干僵硬, 用 连续小步使躯干与头 部一起转动,自坐位卧位起立困难 行走时小步前冲(慌张 步态 festination gait),临床表现,4. 姿势步态异常,慌张步态,Myerson征: 反复叩击眉弓上缘持续眨眼 反应(正常人不持续),临床表现,5. 其他症状,睑阵挛: 闭合的眼睑轻颤动,睑痉挛: 眼睑不自主闭合,脂颜(oily face): 皮脂腺汗腺分泌亢进,临床表现,5. 其他症状,自主神经系统症状: 多汗顽固性便秘&直立性 低血压,轻度认知功能减退: 抑郁&视幻觉,基因检测: 用DNA印迹技术(southern blot)PCR DNA序列分析检查家族性PD基因突变,生化检测: 高效液相色谱(HPLC)检测CSF HVA,辅助检查,PET & SPECT检测: 早期可显示脑内DAT功能显 著 , DA递质合成, 可早期诊断&病情监测,血&CSF检查无异常, CTMRI检查无特征性所见,PD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低,基线,22月,34月,46月,125I-CIT 示踪DA转运体PET成像,辅助检查,1. PD临床诊断标准,诊断&鉴别诊断,四主征至少具备2项(前2项必备其一), 症状不对称 静止性震颤 运动迟缓 齿轮铅管样肌强直 步态异常,中老年发病, 缓慢进行性病程,左旋多巴治疗有效,患者无眼外肌麻痹小脑体征体位性低血压锥体 系损害&肌萎缩,(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(1) 特发性震颤,(2) 抑郁症,(3) (继发性)帕金森综合征,弥散性路易体病(DLBD) 肝豆状核变性(WD) 亨廷顿舞蹈病(HD),多系统萎缩(MSA) 进行性核上性麻痹(PSP) 皮质基底节变性(CBGD),发病年龄早, 姿势性或动作性震颤, 常影响头部 引起点头或摇晃, 无肌强直&运动迟缓 饮酒&服心得安震颤显著减轻 约1/3的患者有家族史,(1) 特发性震颤,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,(2) 抑郁症,可伴表情贫乏言语单调自主运动减少, 与PD相 似, 二者常在同一患者并存 无肌强直&震颤 抗抑郁药试验治疗有效,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,(3) (继发性)帕金森综合征,病因明确, 例如: 脑外伤 脑卒中 病毒性脑炎 药物重金属& CO中毒,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,6080岁多见 临床特征: 痴呆幻觉帕金森综合征运动障碍, 痴呆出现早, 进展迅速, 可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳, 对副作用极敏感,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease, DLBD),(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,可引起帕金森综合征 青少年发病, 一侧或两侧上肢粗大震颤, 随意运动 加重, 静止减轻, 有肌强直动作缓慢或不自主运动 肝损害&角膜K-F环 血清铜铜蓝蛋白铜氧化酶活性, 尿铜 CT/MRI可见双侧豆状核异常,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,2) 肝豆状核变性(Wilson disease, WD),(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,舞蹈-手足徐动样不自主运动 如运动障碍以肌强直运动减少为主, 易误诊PD 家族史(常染色体显性遗传) 伴痴呆精神症状可鉴别 遗传学检查(HD基因 4p16.3)可确诊,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,3) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD),临床症状体征: 锥体外系 锥体系 小脑 自主神经,1) 多系统萎缩(Multiple system atrophy, MSA),主要累及基底节脑桥橄榄小脑自主神经系统 左旋多巴治疗不敏感,根据临床&病理分为: 纹状体黑质变性(SND) Shy-Drager综合征(SDS) 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) MSA: 纹状体黑质变性(SND),病理改变: 累及尾状核壳核苍白球,临床特征 运动迟缓&肌强直, 震颤不明显 可有锥体系小脑&自主神经症状,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) MSA: Shy-Drager综合征(SDS),临床特征: 自主神经症状最突出 直立性低血压 性功能障碍 排尿障碍,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) MSA: 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),临床特征: 小脑锥体系症状突出 MRI显示: 小脑&脑干萎缩,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,2) 进行性核上性麻痹(PSP),临床特征: 核上性眼肌麻痹(垂直凝视不能) 常伴额颞痴呆/假性球麻痹 构音障碍&锥体束征 对左旋多巴反应差,(5) 帕金森叠加综合征,CT/MRI特征: 脑干上部萎缩,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,临床特征: 肌强直运动迟缓姿势不稳肌张力障碍&肌阵挛 皮质复合感觉缺失一侧肢体忽略失用失语&痴呆 眼球活动障碍病理征 左旋多巴治疗无效,3) 皮质基底节变性(CBGD),(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,神经保护治疗, 减缓阻断神经变性过程,避免推迟减轻药物并发症&不良反应,缓解症状, 减轻生活残疾,治疗,治疗目的,2. 手术治疗,3. 康复治疗,1. 药物治疗,促进DA释放 (金刚烷胺),L-Dopa替代 (L-Dopa),DA受体激动 (溴隐亭),抗ACh (安坦),拟DA,对症治疗, 恢复DA-ACh平衡,L-Dopa增效剂 (恩托可朋),治疗,多巴胺合成&代谢途径,1. 药物治疗,治疗,PD药物治疗作用位点,1. 药物治疗,治疗,副作用: 口干视物模糊便秘排尿困难 严重可有幻觉妄想, 可加重认知障碍 青光眼前列腺肥大禁用,对震颤强直均有效, 对运动迟缓疗效差,安坦(artane) 12mg, 3次/d, p.o,(1) 抗胆碱能药,治疗,1. 药物治疗,100mg, 2次/d, p.o 不宜300mg/d,副作用: 不安意识模糊下肢网状青斑踝部水肿心律失常 慎用: 肾功能不全癫痫严重胃溃疡肝病 禁用: 哺乳期妇女,治疗,1. 药物治疗,(2) 金刚烷胺(amantadine),促进DA释放&减少DA再摄取, 改善运动减少强直 &震颤等, 单独或与安坦合用, 适于早期轻症患者,目前控制症状最有效药物/PD治疗的金标准,替代机制: 外源性多巴胺前体(L-Dopa)透过血 脑屏障(BBB)DA能神经元摄取&脱羧DA,(3) DA替代药物(L-Dopa, 复方L-Dopa),对运动迟缓&肌强直疗效好 可改善PD病人所有临床症状,早期小剂量、晚期可合用DA受体激动剂,治疗,1. 药物治疗,2) 复方L-Dopa (L-Dopa+多巴脱羧酶抑制剂),1) L-Dopa,控释剂(作用时间长) Madopar HBS 息宁(Sinemet CR),标准型 美多芭(Madopar)- L-Dopa+苄丝肼 帕金宁(Sinemet)-L-Dopa+卡比多巴,水溶剂(起效快) 弥散型美多芭(Madopar dispersible),(3) DA替代药物,治疗,1. 药物治疗,小剂量开始: 125mg(1/2片)开始, 23次/d 缓慢加量 注意: 禁止合用VB6,L-Dopa, 250mg,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,1) L-Dopa,小剂量开始: 开始用62.5mg(1/4片), bid-tid 缓慢加量: 视症状控制增至125mg, bid-tid 最大剂量: 250mg, tid-qid 剂量个体化: 根据年龄症状类型&严重度确定 注意副作用,标准剂,Madopar250(L-Dopa+苄丝肼),2) 复方L-Dopa,首选药,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,首选药物: 标准剂型美多芭(Madopar)250, 用法,空腹用药(餐前1h&餐后2h),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,适用于症状波动早期轻症患者 不能替代美多芭作为首选药物,控释剂,缺点: 生物利用度较低, 起效缓慢,优点: 血药浓度稳定, 作用时间长, 利于控制症状波动,Madopar HBS (L-Dopa+苄丝肼),息宁 (Sinemet CR),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,2) 复方L-Dopa,帕金森病药物治疗,要点提示,帕金森病的DA替代治疗应制定计划 尽量减少发生&处理与L-Dopa治疗相关的 后期合并症的风险,水溶剂,适用于,适应证: 吞咽障碍需迅速改善症状者 清晨运动不能 “开”期延迟, 下午“关闭”状态 剂末肌张力障碍患者,10min起效, 作用维持时间同标准型,美多芭快,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,2) 复方L-Dopa,禁用: 狭角型青光眼、精神病 慎用: 活动性消化道溃疡,急性副作用: 恶心呕吐体位性低血压, 偶有心律失常,迟发合并症: 运动症状波动异动症精神症状,(3) DA替代药物-副作用,治疗,1. 药物治疗,治疗 增加每日服药次数 增加每次服药剂量 用缓释剂或加辅助药,剂末效应(wearing-off),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),1) 症状波动(motor fluctuation),表现 每次用药有效时间 出现运动功能下降 用药后又改善, “开-关 ” (on-off)现象,表现: 运动不能(关)与运动 改善(开)交替出现 开期常伴异动症 关期可僵住(freezing) 与服药时间血药浓度无关,治疗可试用 DA受体激动剂 控释型息宁,1) 症状波动(motor fluctuation),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),治疗,1. 药物治疗,运动症状波动的机制&治疗,表现: 舞蹈-手足徐动 单调刻板不自主动作 肌张力障碍,分类: 剂峰运动障碍 双向运动障碍 肌张力障碍,2) 异动症(dyskinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现: 血药浓度高峰期 (用药12h)出现运动 增多 与用药过量&DA受 体超敏有关,剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia),治疗: 减少复方L-Dopa单 次剂量 晚期患者需合用DA 受体激动剂,2) 异动症(dyskinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现: 剂初&剂末期运动障碍 (onset & end-of-dose dyskinesia) 机制不清, 治疗困难,双相运动障碍(biphasic dyskinesia),治疗: 用弥散型美多芭 增加服药次数 加用DA受体激动剂,2) 异动症(dyskinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现: 足小腿痛性痉挛 多发于清晨服药前 清晨肌张力障碍 (early-morning dystonia),肌张力障碍(dystonia),2) 异动症(dyskinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),治疗: 睡前用控释片或长效 DA受体激动剂 起床前服弥散型美多芭 或标准剂 根据剂峰剂末运动障 碍发生时间增减复方 L-Dopa用量,异动症的分类,治疗,1. 药物治疗,表现多样: 生动的梦境 抑郁焦虑欣快轻躁狂 错觉幻觉精神错乱 意识模糊,治疗: 调整药物&剂量, 无效可用 奥氮平(olanzepine) 喹迪平(quetiapine) 利哌酮(risperidone),3) 精神症状,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),大量多巴胺神经元进行性变性死亡,L-Dopa迟发合并症发生机制,治疗,1. 药物治疗,药效,并发症,病程,5-10年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA储存,2.0,1.37,认知障碍,1.47,L-Dopa迟发合并症,治疗,1. 药物治疗,并发症,生活质量,Early or late use L-Dopa ?,权衡利弊, 早期小剂量使用L-Dopa,迟用L-Dopa不利: 药物疗效 活动能力生活质量 工作能力 死亡率可能,治疗,1. 药物治疗,激活D1D2受体, 药效强, 作用长 开始0.025mg/d, 每隔5d增加0.025mg 有效剂量0.3751.5mg/d, 最大剂量不2.0mg/d,培高利特(Pergolide, 协良行),治疗,1. 药物治疗,(4) DA受体激动剂,激活D2受体, 副作用与L-Dopa类似 开始0.625mg/d, 每隔35d增加0.625mg 有效剂量7.515mg/d, 最大剂量不超过20mg/d,溴隐亭(bromocriptine),治疗,1. 药物治疗,(4) DA受体激动剂,激活D2, D3受体 剂量50150mg/d,吡贝地尔(Trastal, 泰舒达),治疗,1. 药物治疗,(4) DA受体激动剂,年轻PD患者早期可单用, 中晚期患者与复方L-Dopa合用,治疗,1. 药物治疗,(4) DA受体激动剂,早期病人可单用 中期病人可与复方L-Dopa合用 不易引起异动症&症状波动,协同复方L-Dopa的作用, 减少Madopar用量 延缓开关现象出现 用作神经保护剂(DATATOP方案与维生素E合用),抑制神经元内DA分解, 增加脑内DA含量,治疗,1. 药物治疗,(5) 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂-L-Dopa增效剂,副作用: 口干胃纳减退 体位性低血压等 慎用: 胃溃疡患者,用法: 2.55mg, 2次/d(早午) 可引起失眠, 避免傍晚 服用,治疗,1. 药物治疗,(5) 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂,思吉宁(selegiline) 成分: 丙炔苯丙胺(deprenyl),增加脑内DA含量机制 抑制L-Dopa在外周代谢 加速通过血脑屏障 阻止胶质细胞内DA降解,增强Madopar疗效 减少症状波动 单独使用无效,治疗,1. 药物治疗,(6) 儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂,思柯丹(Comtan)200 mg, 5次/d 恩托可朋(entacapone),答是美(Tasmar)100200mg, 3次/d 托可朋(tolcapone),苍白球丘脑底核毁损切除术,脑深部电刺激(DBS),细胞移植术,总体评价: 不适合早期患者, 术后仍须坚持服药 毁损术有效, 但不提倡 DBS是中晚期PD患者药物治疗无效时的较好选择 细胞移植术尚处在实验室阶段,治疗,2. 外科治疗,苍白球丘脑底核毁损切除术,丘脑毁损切除手术: 对震颤有效 苍白球毁损切除手术: 对运动迟缓有效,适应证: 单侧, 以震颤强直为主 药物治疗失败或出现不能耐受的副作用 禁忌证: 脑卒中史,治疗,2. 外科治疗,脑深部电刺激(DBS),适应证: 药物治疗失效不能耐受&出现异动症患者 对年龄较轻, 一侧的震颤、强直疗效好 术后仍需药物治疗,治疗,2. 外科治疗,刺激靶点: 丘脑底核, 苍白球,原理: 纠正基底节过高的抑制性输出, 改善症状,ActivaTM 运动控制系统,治疗,2. 外科治疗,脑深部电刺激(DBS),细胞移植术,供体: 自体或胎儿肾上腺髓质&黑质 靶点: 壳核&尾状核 目标: 移植细胞继续合成释放DA,目前仍处于试验阶段,治疗,2. 外科治疗,加强护理, 减少并发症: 晚期卧床者适用,功能训练: 语言进食行走等训练&指导,改进日常用具 房间卫生间的扶手, 防滑橡胶桌垫, 餐具把手 提高生活自理能力,治疗,3. 康复治疗,体现人文关怀 改善生活质量,2019/4/19,93,可编辑,变性疾病, 无根治方法 早期患者: 合理的DA治疗, 可维持数年工作& 生活自理能力 晚期患者: 全身僵直, 卧床不起,常见的死因：肺炎、骨折等并发症,预后,例1. 35岁男性 左手静止性震颤, 伴动作缓慢1年 叔叔年轻时有类似病史,先用激动剂 再用美多芭(应非常敏感),PD患者用药举例,例2. 55岁, 男性, 作家 2年前出现左侧肢体震颤&动作慢 近1年右上肢亦出现明显震颤,可用美多芭 & 安坦,PD患者用药举例,可加用美多芭,例3. 67岁, 女性PD 病史3年半 一直用受体激动剂治疗,有一定的疗效 近半年出现走路不稳,PD患者用药举例,例4. 66岁男性, PD病史5年半 一直用美多芭治疗, 250mg, 3次/d, 疗效较好 近半年药效时间由每次控制4.5h减到33.5h,可用美多芭缓释剂,PD患者用药举例,例5. 69岁男性, 患PD 9年半 曾用过受体激动剂&美多芭等治疗有效 现服息宁250mg, 4次/d 近2月服药后23h出现异动症,应将缓释剂改为普通制剂,PD患者用药举例,第三节 小舞蹈病 Sydenham Chorea,临床特征: 不自主舞蹈样动作肌张力降低 肌力减弱、自主运动障碍以及情绪改变 主要发生于儿童&青少年,概念,小舞蹈病-Sydenham舞蹈病 Sydenham(1684)首先描述 是风湿热的神经系统常见表现,与A型溶血性链球菌感染有关 约30%有风湿热&多发关节炎病史 部分患者咽拭子培养A型溶血性链球菌(),病因&发病机制,与内分泌有关 本病好发于围青春期, 女性较多 孕期口服避孕药可复发,脑内受累部位 黑质纹状体丘脑底核小脑齿状核&大脑皮质 可逆性炎性改变 神经细胞弥漫性变性 散在动脉炎、脑组织栓塞性小梗死,病理,脑外: 风湿性心脏病, 尸解病例90 %,临床表现,1. 多见于学龄儿童, 女性较多,亚急性隐匿起病,典型舞蹈样动作(可为一侧性) 面部: 挤眉弄眼噘嘴吐舌&扮鬼脸等 上肢各关节交替伸屈内收,下肢步态颠簸 躯干: 扭转 紧张时加重, 安静时减轻, 睡眠时消失,其他行为异常 情绪不稳焦虑注意力不集中&学业退步,临床表现,4. 可自愈, 复发者不少见,3. 心脏受累或风湿热表现：约占30%,2. 体征 四肢肌张力降低, 肌力减弱, 腱反射减低 盈亏征(wax-waning sign): 握力时紧时松 挤奶妇手法(milkmaid grip),辅助检查,2. 神经影像学: CT-尾状核区低密度灶&水肿 MRI-尾状核壳核苍白球增大, T2WI高信号 PET-纹状体高代谢改变,常规: 血WBC , 血沉加快，抗“O”, CRP 咽拭子培养-A型溶血型链球菌,3. EEG: 非特异性改变(轻度弥漫性慢活动),学龄期儿童, 亚急性发病,1. 诊断,诊断&鉴别诊断,有风湿病史, 典型舞蹈样症状,结合实验室&影像学检查,习惯性痉挛,儿童多见, 刻板式重复的习惯性动作 局限于同一肌群&肌肉 无肌力肌张力&共济运动异常,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,多在2岁前发病 舞蹈样运动可作为脑瘫的一种表现形式 常伴智能障碍震颤&痉挛性瘫痪等,先天性舞蹈病,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,抽动秽语综合征,221岁发病, 男孩多见 多发性抽动或语言痉挛,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,青霉素, 1014d 水杨酸钠强的松治疗, 至症状消失后逐渐减量停药,治疗,卧床休息,病因治疗,一般处理,对症治疗,控制舞蹈运动 地西泮5mg硝西泮7.5mg丁苯那嗪 (tetrabenazine)25mg 泰必利50100mg氯丙嗪12.525mg 氟哌啶醇0.51mg,本病为自限性 不经治疗36个月也可自愈 治疗可缩短病程,预后,约1/4的患者可以复发,预后主要取决于心脏合并症的转归,第四节 肝豆状核变性 Hepatolenticular Degeneration, HLD,概念,铜代谢障碍 脑基底节变性&肝功能损害,也称Wilson病(WD), Wilson(1912)首先描述 患病率0.53/10万, 我国较多见,临床特征: 神经系统表现: 锥体外系症状、精神症状 角膜: K-F色素环 肝硬化肾功能损害,病因&发病机制,Cu,白蛋白,铜蓝蛋白, 结合紧密 氧化酶活性, 呈蓝色,Cu,-2球蛋白,肝细胞中,P型铜, 结合疏松 容易沉积在组织中,铜作为辅基参与多种生物酶合成,WD蛋白 缺陷,Cu,肝脏 肾脏 角膜 脑,Cu,WD基因 13q14-21突变,临床症状,P 型 铜 转 运 ATP 酶,遗传: 常染色体隐性 人群杂合子频率1/1001/200, 家族史达25%50%,P型铜转运ATP酶 (WD蛋白) 3个功能区 金属离子结合区 ATP酶功能区 跨膜区,WD基因位于 13q14-21 多种突变型 基因突变位点位 于ATP酶功能区,基因突变,功能蛋白异常,脑肝肾&角膜铜沉积,自由基损伤,结构功能改变,P型铜,病因&发病机制,神经元显著减少脱失, 轴突变性, 星形胶质细胞增生 壳核病变明显, 苍白球&尾状核次之, 皮质 亦可受侵,病理,病变累及肝脑肾&角膜等,细胞脂肪变性含铜颗粒增加线粒体破坏 肝细胞灶性坏死纤维增生结节性肝硬变,缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积,肝,脑,角膜,缓慢发展, 可阶段性缓解加重,亦可进展迅速,临床表现,常见于儿童期&青少年期,神经系统症状&体征,眼部K-F环,其他: 肾功能损害, 骨&皮肤改变,肝脏硬化等肝脏损害症状,1. 神经&精神症状,临床表现,尾状核壳核受损征: 静止性或姿势性震颤肌强直运动迟缓屈曲姿 势慌张步态构音障碍舞蹈-手足徐动,小脑受损征：共济失调&语言障碍,大脑皮层受损征: 精神异常: 痴呆, 反应迟钝, 记忆力减退, 情感 行为人格异常, 幻觉罕见, 可发生癫痫发作,眼部K-F环,本病特征性体征 角膜色素(Kayser-Fleischer ring, KF)环,临床表现,2. 眼部&肝脏异常,肝硬化突发性肝功能衰竭 可伴脾肿大溶血性贫血&血小板减少症 可伴食道静脉曲张呕血,临床表现,肾功损害肾性糖尿蛋白尿肾小管性酸中毒,3. 其他,皮肤色素沉着: 面部&双小腿伸侧,钙磷代谢障碍骨质疏松骨&软骨变性,血清CP200g/24h (正常50),辅助检查,1. 血清铜&铜蓝蛋白(CP),是重要的诊断依据,肝功能异常或肝硬化(早期可无肝功能异常),2. 肝肾功能,肾小管损伤氨基酸尿症,CT: 双豆状核区低密度,辅助检查,3. 影像学检查,MRI: T1WI低信号, T2WI高信号,HD患者MRI显示豆状核异常信号 (上图)T1WI低信号, (下图)T2WI高信号,X线平片: 骨质疏松骨关节炎 &骨软化(96%),限制性片段长度多态性分析 微卫星标记分析 半巢式PCR-酶切分析 荧光PCR,4. 基因诊断,症状前诊断可检出杂合子,辅助检查,确诊WD-符合或 很可能的典型WD-符合 很可能的症状前WD-符合 可能的WD-符合4条中的2条,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,根据四条标准, 肝病史/肝病征锥体外系体征 血清CP显著降低和/或肝铜增高 角膜K-F环 阳性家族史,神经系统异常应与以下鉴别: 小舞蹈病 青少年起病Huntington病 扭转痉挛 帕金森病 精神病,肝损害表现应与急性慢性肝炎&肝硬化鉴别,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,驱铜药物治疗: 减少铜吸收, 增加铜排出 治疗愈早愈好, 症状前期患者需及早药物治疗,治疗,低铜饮食,对症治疗: 缓解神经系统症状,手术治疗: 严重脾功能亢进&晚期肝硬化患者,治疗原则,坚果类 巧克力 豌豆&蚕豆 玉米 香菇 蜜糖 贝壳&螺类 动物肝&血,治疗,1. 限制富含铜饮食,多高氨基酸高蛋白饮食可促进尿铜排泄,副作用: 恶心重症肌无力关节病天疱疮 骨髓抑制狼疮样综合征&肾病综合征,治疗,(1) D-青霉胺(D-penicillamine),铜螯合剂 清除P型铜,成人11.5g/d, 儿童20mg/kg.d, 分3次服,首次用药须青霉素皮试 尽早用药, 需终生用药,观察: 血清铜水平 K-F环,2. 驱铜药物治疗,150mg/d, 分3次服, 减少铜吸收,(2) 硫酸锌,三乙基四胺(Trietyl Tetramine) 疗效药理类似D-青霉胺, 成人1.2g/d, p.o 药源困难, 价格昂贵, 副作用小 用于青霉胺毒性反应患者,二巯基丁二酸钠(Na-DMS) 含双巯基的低毒高效重金属络合 10%Glucose 40ml + 1g 缓慢i.v, 12次/d, 57d 间断用几个疗程 副作用: 牙龈出血&鼻衄等,治疗,2. 驱铜药物治疗,四环硫代钼(Tetrathiomolybdate),二巯基丙醇(BAL),二巯基丙磺酸(DMPS),依地酸钙钠(EDTA-Na-Ca),其他铜螯合剂:,治疗,2. 驱铜药物治疗,护肝治疗: 肝泰乐肌苷维生素C等,肌强直&震颤: 安坦金刚烷胺, 症状明显者 用美多芭息宁,精神症状: 抗精神病药,智力减退: 促智药,治疗,3. 对症治疗,脾切除术,肝移植,治疗无效的严重肝衰竭病例,严重脾功能亢进白细胞&血小板显著者,治疗,4. 手术治疗,第五节 肌张力障碍 Dystonia,主动肌与拮抗肌不协调过度收缩引起的肌张 力动作&姿势异常,概念,分类: 按病因分: 特发性继发性 按肌张力障碍部位分: 全身性局限性节段性&偏身性,肌张力障碍(dystonia),环境因素(创伤过劳)可诱发基因携带者发病 口-下颌肌张力障碍与病前面部牙损伤史有关 书写痉挛打字员痉挛运动员肢体痉挛与一侧肢体 过劳有关,常染色体显性(30%40%外显率), 缺损基因DYT1定 位于9q32-34, 编码ATP结合蛋白扭转蛋白A(torsin A) 常染色体隐性 X连锁隐性遗传 散发性病例,特发性扭转性肌张力障碍(idiopathic torsion dystonia),病因&发病机制,药物诱发 左旋多巴 酚噻嗪类 丁酰苯类 胃复安,病因&发病机制,继发性扭转性肌张力障碍(secondary torsion dystonia),纹状体丘脑蓝斑脑干网状结构病变所致,肝豆状核变性 核黄疸 神经节苷脂沉积症 苍白球黑质红核色素变性 进行性核上性麻痹 特发性基底节钙化 甲状旁腺功能低下 脑血管病变 中毒脑外伤脑炎,继发性扭转痉挛: 随原发病而异 痉挛性斜颈Meige综合征书写痉挛职业性痉 挛的病变部位&病理特征不尽相同,病理,特发性扭转痉挛: 无特异性病理改变 壳核丘脑尾状核小神经元变性 基底节脂质&脂色素增多,局限性肌张力障碍: 无特异性病理改变,是全身性扭转性肌张力障碍(torsion dystonia),临床表现,1. 扭转痉挛(torsion spasm),特征: 分布于四肢躯干, 甚至全身 剧烈的不随意扭转动作&姿势异常,特发性扭转性肌张力障碍,继发性扭转性肌张力障碍,特发性扭转性肌张力障碍,儿童期起病, 严重功能障碍 有家族史, 出生发育史正常 不自主扭转动作或姿势异常, 自两侧或单侧下 肢开始,临床表现,1. 扭转痉挛(torsion spasm),成年期起病, 不发生严重致残, 有病因可寻 自上肢或躯干开始异常运动&姿势 手臂过度旋前, 伴屈腕&手指伸展, 腿伸直伴足跖 屈内翻, 躯干过屈过伸, 躯干为轴扭转最具特征 扮鬼脸痉挛性斜颈睑痉挛口-下颌肌张力障碍等 缺乏其他神经系统体征,继发性扭转性肌张力障碍,临床表现,1. 扭转痉挛(torsion spasm),孤立出现特发性扭转性肌张力障碍的某些特点,临床表现,2. 局限性扭转性肌张力障碍,痉挛性斜颈 睑痉挛 口-下颌肌张力障碍 痉挛性发音困难(声带) 书写痉挛(一侧上肢),胸锁乳突肌等颈部肌群阵发性不自主收缩 使颈部向一侧扭转 3040岁起病, 女性较多 早期发作性, 最终持续性,(1) 痉挛性斜颈(spasmodic torticollis),试用特发性扭转性肌张力障碍的治疗药物 选择切断脊髓副神经及上位颈神经根 肉毒毒素局部注射-最有效疗法,临床表现,2. 局限性扭转性肌张力障碍,(2) Meige综合征,睑痉挛(blepharospasm) 不自主双睑闭合, 数秒数分, 少数单眼起病渐波 及双眼 紧张注视加重, 讲话咀嚼减轻, 睡眠消失,口-下颌肌张力障碍(oromandibular dystonia) 不自主张口闭口噘嘴缩拢口唇伸舌扭舌等 讲话咀嚼可触发痉挛, 触摸下颌&压迫颏部可减轻,临床表现,2. 局限性扭转性肌张力障碍,单一为Meige综合征不完全型, 二者合并为完全型,(3) Meige综合征,临床表现,2. 局限性扭转性肌张力障碍,睑痉挛-口下颌肌张力障碍,书写时手前臂呈肌张力障碍姿势, 握笔如握匕首, 手臂僵硬, 手腕屈曲, 肘向外弓形抬起, 手掌面向侧 面, 包括弹钢琴打字用螺丝刀&餐刀等职业痉挛,(3) 书写痉挛(writer cramp),临床表现,2. 局限性扭转性肌张力障碍,(4) 手足徐动症(athetosis),也称指痉症, 肢体远端 缓慢弯曲的蠕动样不 自主运动,临床表现,2. 局限性扭转性肌张力障碍,特征性不自主运动, 异常姿势 无其他神经系统体征 常规实验检查正常 排除其他原因所致 发病前正常出生发育史 遗传学检测可发现DYT1基因缺损,诊断&鉴别诊断,1. 诊断-特发性扭转性肌张力障碍,面肌痉挛(facial spasm): 与Meige综合征鉴别 一侧眼睑&面肌的短暂抽动 不伴口-下颌不自主运动,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,先天性斜颈(Klippel-Feil畸形): 颈部骨骼肌先天 性异常所致 症状性斜颈: 局部疼痛刺激引起 癔病性斜颈: 心理因素, 暗示有效 均须与痉挛性斜颈鉴别 前组有明确病因, 能检出引起斜颈的异常体征,僵人综合征(stiff-person syndrome): 与肌张力障碍鉴别 患者主动运动明显受限, 伴疼痛 不累及面肌&肢体远端肌 休息肌肉放松时EMG仍为持续运动单位电活动,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,治疗,1. 特发性扭转性肌张力障碍,左旋多巴,药物对症治疗可部分改善异常运动,对多巴反应性肌张力障碍有戏剧性效果,抗胆碱能药,可给予最大耐受剂量安坦20mg, 3次/d,氟哌啶醇酚噻嗪类丁苯喹嗪,巴氯芬(baclofen)卡马西平,地西泮硝西泮,可能有效,可能有效,可能有效,手术: 副神经上颈段神经根切断术, 适于严重痉挛 性斜颈, 部分可缓解症状 立体定向丘脑腹外侧核损毁术 丘脑切除术 苍白球脑深部电刺激术(DBS),2. 局限性肌张力障碍,药物治疗: 基本同特发性扭转痉挛,局部注射肉毒毒素A(botulinum toxin A) 在最严重痉挛肌& EMG明显异常放电肌群注射 剂量个体化, 疗效可维持36个月, 重复注射有效,治疗,第六节 其他运动障碍性疾病 Other Movement Disorders,一、特发性震颤(Essential tremor, ET),一、特发性震颤(Essential tremor, ET),病因未定, 遗传可能: 1/3以上的患者有家族史 常染色体显性遗传 已确认的2个致病基因位点 3q13(FET1) 2p22-25(ETM或ET2),又称家族性、良性特发性震颤 唯一表现: 姿势性&动作性震颤,无其他神经系统体征,临床表现,成年早期发病,姿势性动作性震颤是唯一症状 累及单手双手或头部, 逐渐明显 手完成精细动作(如书写)有障碍,少量饮酒症状可暂时减轻,阿普唑仑最大剂量 3mg/d, 分次服,治疗,药物治疗,心得安(propranolol) 40120mg, 分2次,阿罗洛尔(arotinolol) 10mg, 3次/d,扑痫酮, 50mg/d开始, 每2周增加50mg/d 有效剂量100150mg, tid,-受体阻滞剂,镇静剂,手术治疗,丘脑损毁术,丘脑深部电刺激(DBS),二、亨廷顿病(Huntington disease, HD),特征: 缓慢起病&进展的舞蹈病&痴呆,二、亨廷顿病(Huntington disease, HD),人群患病率约5/10万,Huntington舞蹈病 Huntington(1872)作了系统的描述,病因&发病机制,常染色体显性遗传, 完全外显 患者后代50%发病, 多在3050岁出现症状 遗传早现现象(anticipation): 后代发病连续提前倾向,HD: CAG重复序列40个,Huntingtin基因(4p16.3)突变,Huntingtin蛋白,正常: CAG重复序列1134个,CAG重复序列减少,细胞死亡功能异常,病理&生化病理,大脑皮质萎缩 皮质纹状体细胞丢失(GABA多棘神经元最早受累),基底节,GABA,谷氨酸脱羧酶 (GAD),DA含量正常 &轻度,舞蹈样动作, 肌张力, 动作,ACh,胆碱乙酰 转移酶,粗大的舞蹈样动作, 常先出现烦躁不安,临床表现,通常3040岁发病, 逐渐加重,易激惹抑郁反社会行为等, 晚期进行性痴呆,多有家族史, 偶有散发,临床表现,Westphal变异型(运动症状不典型),多为儿童期发病 进行性肌强直运动减少为主, 无舞蹈样动作 癫痫&小脑性共济失调 伴痴呆 家族史,EEG 弥漫性异常,遗传学检测: Hungtingtin基因CAG重复数,CTMRI,36月后,基线时间,临床表现,MRI示HD患者尾状核进行性萎缩,3040岁发病, 进行性加重 家族史 慢性进行性舞蹈样运动 晚期出现痴呆,诊断&鉴别诊断,检测Huntingtin基因CAG重复数40 可确诊或发现临床前病例,1. 诊断,良性遗传性舞蹈病: 常染色体显性&隐性遗传, 儿童早期出现舞蹈样动作, 成年不进展, 不伴痴呆,Wilson病: 常染色体隐性遗传, K-F环(), 血清 铜铜蓝蛋白,小舞蹈病: 须与Westphal变异型HD鉴别 儿童期发病, 后者进行性肌强直, 无舞蹈样动作,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,遗传学检测可确诊&症状前诊断 后代接受遗传咨询 用基因标志物检出症状前HD,治疗&预防,目前无法治愈, 起病后1020年死亡,药物对症治疗可缓解症状,治疗&预防,运动障碍/舞蹈症对症治疗药物,多巴胺D2-受体阻断剂 氟哌啶醇0.54mg, qid 氯丙嗪2550mg, tid 泰必利0.10.