课件：多囊卵巢综合征的防治进展.ppt

多囊卵巢综合征(PCOS)的防治进展,PCOS,概述 病因和发病机制 临床表现 辅助检查 诊断 鉴别诊断 治疗,概述,定义 具有月经稀少/闭经、高雄激素血症(多毛、痤疮)、多囊卵巢(PCO)等表现的一组疾病 PCOS PCO 青春期、育龄期妇女 PCOS 510 PCO 1622%,PCOS,概述 病因和发病机制 临床表现 辅助检查 诊断 鉴别诊断 治疗,正常卵泡的发育及激素水平的变化,病因和发病机制,确切病因不明 可能发病机制为： 多基因遗传是发病基础 后天环境因素是诱因,发病机制,尚未发现特异的PCOS基因，但PCOS相关基因已见报道。 1、甾体激素代谢相关基因 胆固醇侧链裂解酶基因（CYPIIa） 17 羟化酶/17,20 裂解酶基因（CYP17基因） CYP21基因 11B羟类固醇脱氢酶1型的基因(11B-HSD1)： 醛固酮合成酶(CYP11B2)基因 性激素结合球蛋白(SHBG)基因 尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(UGT2B)基因 雄激素受体基因,发病机制,2、糖代谢相关基因 胰岛素分泌调节基因 胰岛素受体基因 胰岛素受体底物基因 钙激活酶基因 肿瘤坏死因子(TNF)受体2基因： SORBS1基因 过氧化物体增殖激活受体(PPAR),发病机制,3、月经与排卵相关激素基因 卵泡刺激素(FSH)基因、 卵泡刺激素受体(FSHR)基因等,发病机制,有学者提出PCOS的青春期发育亢进学说 认为青春期生理与多囊卵巢综合征发生机制有一定的联系，PCOS可能是青春期的延续及扩大，可能由于青春期启动异常与发育亢进而发病，或可称之为“超青春期”或“青春期亢进”的现象,发病机制,下丘脑GnRH脉冲发生器异常 Berga（1997）认为GnRHLH脉冲分泌亢进是PCOS的关键特点，若无GnRHLH脉冲分泌，PCOS不会发生或维持。,发病机制,卵巢外Gn的促进物质 PCOS的发生不仅由于下丘脑垂体卵巢轴、卵巢内自分泌/旁分泌调节异常，还由于卵巢外因素的协同作用。 Poretsky提出高INS与LH是两个独立的原发因素，协同作用与PCOS的发病有关。 并提出PCOS双重缺陷的发病学说,病因,家族遗传 神经内分泌紊乱异常 高雄激素分泌 胰岛素抵抗、高胰岛素血症 高瘦素血症 肥胖 卵巢自身分泌调节异常 卵巢颗粒细胞凋亡,病因-神经内分泌紊乱,下丘脑中多巴胺能和阿片肽能神经对GnRH神经元抑制作用 雌激素对促性腺激素及GnRH的负反馈 持续高频、高强度的GnRH脉冲 LH合成、FSH合成 LH/FSH ,病因-神经内分泌紊乱,LH 激活卵巢卵泡膜细胞的细胞色素P450c17将胆固醇转化为雄激素雄激素 雄激素在芳香化酶作用下转化成雌激素E1(脂肪组织中转化) 、E2(卵巢中转化) ，E1E21 雌激素的周期性变化消失 卵泡不发育和排卵障碍,病因-雄激素分泌,卵巢源性-LH 卵泡膜细胞P450c17，17羟化酶，17、20裂解酶的活性 雄激素合成 肾上腺源性-肾上腺P450c17的活性 雄激素合成 雄激素(T、DHEA、DHEA-S、4A、A、DHT)多毛、痤疮,抑制卵泡发育(闭锁卵泡、卵泡囊样变)、排卵障碍,病因-雄激素分泌,二种来源谁为主？ 地米抑制试验-被抑制-肾上腺源性 不被抑制-卵巢源性,病因-胰岛素抵抗,胰岛素受体丝氨酸磷酸激酶缺陷自身磷酸化的缺陷 卵泡内膜细胞的IRS-2 过度表达、IRS-2与IRS-1间的失衡 GluT4 活性 胰岛素抵抗(受体数下调、亲和力正 常、抗体阴性) 代偿性高胰岛素血症,病因-胰岛素抵抗,胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症 GnRH活性 LH释放LH 卵泡内膜细胞17-羟化酶作用 雄激素合成雄激素 SHBG FT ,病因-胰岛素抵抗,胰岛素抵抗是PCOS发生的一个重要环节 PCOS的IGT和T2DM的发生率较普通人群(510 X)，并且起始发生IGT的年龄明显提早（约3040岁） PCOS的心血管系统的损害 (即使在无心血管症状的年青妇女中，此种损害亦明显存在),病因-胰岛素抵抗,与胰岛素抵抗不明显的PCOS患者相比，存在明显胰岛素抵抗的患者更可能存在肥胖、黑棘皮病、多毛症、对排卵药氯米芬抵抗,病因-胰岛素抵抗,最近的研究显示 PCOS患者存在着炎症因子水平的增高-C反应蛋白、肿瘤坏死因子、组织纤溶酶激活物和纤溶酶激活物抑制因子1,病因-肥胖,胰岛素抵抗 SHBG活性FT 雄激素在脂肪组织中的芳香化酶作用下转化为雌激素(E1)、雌激素周期性消失 可能存在瘦素等脂源性细胞因子与下丘脑神经肽(NPY)间的反馈异常,病因-卵巢自身分泌调节异常,卵泡旁分泌缺陷有关 卵泡液中IGFs卵泡膜细胞对LH的反应 抗卵巢抗体呈阳性？,PCOS,概述 病因和发病机制 临床表现 辅助检查 诊断 鉴别诊断 治疗,临床表现,异质性 进行性,典型的临床表现,多青春期发病 PCOS患者初潮年龄一般正常，各种症状多在青春期月经初潮前后不久陆续出现，提示内分泌紊乱发生在下丘脑-垂体-卵巢轴功能建立之前。 不孕与月经异常 月经失调：可表现为月经量少、月经稀发、功能性子宫出血、闭经等 不孕及卵巢黄体功能不全：不孕多由无排卵所致,典型的临床表现,高雄激素血症 痤疮、多毛(终期毛)、喉结、阴蒂肥大、肌肉发达、乳腺发育落后 代谢紊乱-Ins、TG、LDL、BS、 心血管疾病、HDL,多毛：,典型的临床表现,中心性肥胖/黑棘皮-WHR0.9/0.85、WC102/88、 85/80 颈背部、腋下 及阴唇 灰褐色 皮肤增厚,PCOS,概述 病因和发病机制 临床表现 辅助检查 诊断 鉴别诊断 治疗,2019/4/19,35,可编辑,Lab-激素检查,GnRH刺激后LH过度 ，LH、FSH，LH/FSH2，周期性消失， 雄激素(T、 4A 、DHEA、DHEA-S 、DHT、A) E1，E2，E1/E21，雌激素周期性消失 尿17OHCS、17KS PRL,影像学检查,B超/CT/MRI 卵巢体积增大-约为正常卵巢14倍，面积大于5.5 cm2，体积可达10 ml 卵巢皮质的周边有多个囊性卵泡常10个，直径28mm，间质增多,PCOS,概述 病因和发病机制 临床表现 辅助检查 诊断 鉴别诊断 治疗,下列2/3 月经过少或闭经 高雄激素表现 超示多囊卵巢,排除下列疾病 高泌乳素血症、ushing综合征 非典型先天性肾上腺皮质增生 雄激素肿瘤、肢端肥大症,辅助检查,子宫内膜癌 危险评估,葡萄糖耐量 危险评估,空腹、 、,阻塞性睡眠呼吸障碍危险评估,若危险增加 子宫内膜活检,若危险增加 ,若危险增加 多导睡眠图,诊断,尚无统一的诊断标准 目前诊断主要根据- 临床症状 血激素水平的改变 超声提示多囊卵巢,诊断-1,确定性指标-雄激素 、月经失调、高雄激素血症表现、排除CAH及其它病因 疑似性指标-IR、围初潮期起病、LH/FSH 、B超示PCO -NIH， 1990,诊断-2,2/3 排卵过少或停止排卵 临床和（或）生化检查显示高雄激素血症 多囊卵巢(PCO) -ESHRE、ASRM，2003,诊断,超声诊断PCO的建议标准：1/2 12个或更多的直径29mm的囊泡 卵巢体积增大（大于10cm3） -ESHRE、ASRM，2003 该指南还建议: PCOS患者应进行代谢综合征评估，包括腹 部肥胖、甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)、高血压和空腹及 餐后2小时血糖等。,诊断-3,符合以下三点： 1、高雄激素：多毛和（或）高雄激素血症 2、卵巢功能障碍：稀发排卵、不排卵和 （或）多囊卵巢 3、排除其他雄激素过多相关疾病a a：包括21羟化酶缺乏的先天性肾上腺皮质增生，分泌雄激素的肿瘤，过量使用产生雄激素的药物，库欣综合症，重度胰岛素抵抗，甲状腺功能障碍以及高泌乳素血症 -AES（Androgen Excess Society），2006,代谢综合症,核心：中心性肥胖 欧洲男性：腰围94cm 欧洲女性：腰围80cm,代谢综合症,至少还有下列两项： a. TG1.70mmol/L或已接受相应治疗 b. HDL-C 男性0.9mmol/L ，女性1.1mmol/L 或已接受相应治疗 c. 血压130/85mmHg或已接受相应治疗，或此前已诊断为高血压 d. FBS5.6mmol/L或已接受相应治疗或此前已诊断为T2DM 若空腹血糖100 mg/dl(5.6 mmol/L),为明确有无糖尿病,则强烈推荐口服葡萄糖耐量试验(OGTT);但是OGTT在诊断代谢综合征时并非必需 。,不同种族的腰围参考值,PCOS,概述 病因和发病机制 临床表现 辅助检查 诊断 鉴别诊断 治疗,鉴别诊断,Cushing综合征 11羟化酶及21羟化酶缺陷症 高PRL血症及PRL瘤 卵巢/肾上腺性雄激素肿瘤 特发性多毛 原发性甲减 先天性卵巢功能不全 单纯性肥胖 药物性,PCOS,概述 病因和发病机制 临床表现 辅助检查 诊断 鉴别诊断 治疗,治疗,治疗原则-个体化、综合化 方法- 饮食 运动 药物-改善胰岛素抵抗、促排卵治疗、 抗高雄激素治疗 手术,药物种类 常用药物举例 双胍类 二甲双胍 噻唑烷二酮类 吡格列酮、罗格列酮 避孕药 炔雌醇/马福隆 抗雌激素药 克罗米酚 促性腺激素类 HMG, uFSH 抗雄激素药 孕激素、酮康唑、螺内酯 糖皮质激素 地塞米松、强的松 他汀类 辛伐他汀 阿片类药物拮抗剂 纳曲酮,治疗-IR-二甲双胍,体重 胰岛素抵抗 LH、FT 、E2 排卵、怀孕、恢复正常月经,治疗-IR-噻唑烷二酮,LH、FT、 SHBG 胰岛素、IGF-1，并改善IRS-1及IRS-2间的不平衡 瘦素 卵巢排卵率、恢复月经周期,治疗-促排卵-CC-1,促排卵治疗的首选药物 低剂量能激活下丘脑和垂体的雌激素受体，使促性腺激素分泌 高剂量则拮抗雌激素负反馈作用，使FSH水平E 2排卵,治疗-促排卵-CC-2,用法-有月经者自月经第5天开始、无月经者任意一天开始，50mg, qd X 5d，连续3个月经周期为一疗程 - 治疗一个疗程后仍无排卵，可加量至每日100mg-150mg -仍无效，可联合使用糖皮质激素、HCG、胰岛素增敏剂 副作用-卵巢增大、潮热、腹部或盆腔不适等,治疗-促排卵-HMG/FSH,HMG/FSH- 促使卵泡成熟，促进排卵 副作用较多，只作为二线药物，并严密监测,治疗-促排卵-GnRH/GnRH-a,GnRH GnRH-a-GnRH九肽类似物，半衰期延长，生物活性增强 持续应用可抑制垂体促性腺激素和卵巢性激素的合成和释放，抑制LH峰的过早形成，并同时加用HMG促卵泡成熟、诱发排卵,治疗-促排卵-GH,促使卵巢粒层细胞增殖及成熟，增强卵巢对促性腺激素的反应，促进卵巢卵泡内膜细胞类固醇激素的合成 主要用于卵巢对促性腺激素反应不良的患者，与HMG联合使用，能减少HMG的用量，加强卵巢对HMG的反应，明显提高排卵率与妊娠率,治疗-促排卵- 糖皮质激素/HCG,与CC等联合使用，促排卵，流产率 HCG：停用CC后第7天加用 HCG 20005000U肌注 强的松：每日7.5mg-10mg,治疗-促排卵-溴隐亭,选择性多巴胺受体激动剂激动下丘脑多巴胺受体PRL的分泌 主要用于PRL增高的患者 剂量：每日1.252.5mg口服,治疗-高雄激素血症,药物- 口服避孕药、安体舒通、孕激素、GnRH-a、地塞米松、达因,治疗-高雄激素血症,达因-35 (Diane-35) - 成分：醋酸环丙孕酮 2 mg + 炔雌醇 0.03 mg 作用机制：雄激素 性激素结合球蛋白游离睾酮 用法：月经1st天，qd X 21d, 停药7天 副作用：乳房胀痛、胃部不适、恶心、头痛、阴道出血、白带,治疗-高雄激素血症,他汀类 可改善