课件：肝衰竭的靶向性支持治疗.ppt

肝衰竭的靶向性综合支持治疗,南 京 市 第 二 医 院 江苏省传染病医院,肝衰竭发生机制的“三重打击”假学,对肝脏衰竭时相与机制的认识,免疫损伤,缺血缺氧,内毒素血症,上升前期,上升期,终末期（肝移植/死亡）,平台期,缺血缺氧、内毒素损伤机制为主,免疫损伤为主,免疫损伤加缺血缺氧,内毒素损伤机制参与,恢复期,合理的营养支持不可缺少,肝脏衰竭时相与治疗策略关系,肝脏功能衰竭分层治疗策略,上升前期 上升期 平台期 恢复期,肝衰竭时相,抗病毒治疗,消除病因/抗病毒治疗,免疫抑制治疗,免疫增强治疗,纠正凝血功能障碍/改善微循环,抗感染(内毒素血症）/营养支持治疗,血液净化/人工肝,干细胞移植,肝移植,转折点,急性反应期,感染期,3-24w,1-2w,time,Severity,肝衰竭靶向性综合支持治疗策略,肝衰竭集束化治疗策略,血液净化/人工肝 改善内环境,营养支持治疗 促进肝脏修复,组合式血液净化技术治疗重型肝炎与重症传染病,肝衰竭患者的肠内营养支持治疗,GAL-3对肝细胞生长的调控作用,危重症支持技术与重型传染病的跨学科整合,1,2,3,4,集束化治疗的模式初探,8,血液净化 肝衰竭治疗经久不衰的话题,补其不足，去其有余 补充血液中缺乏物质 清除血液中有害物质,人工肝治疗手段的变革,肝脏支持 对蛋白结合/水溶性毒素进行全面净化 器官支持 非选择性清除细胞因子等炎性介质 阻断或减轻肝脏继发性损伤, 进行 MOST 治疗模式 间歇性 - 延长性, 连续性 单一方法 - 组合式治疗,为终末期肝病争取肝移植等待时间,清楚中分子物质、蛋白结合毒素， 为肝细胞再生创造良好的内环境,改善肝衰竭患者内环境,清除小分子物质，预防与治疗感性脑病,为肝细胞 修复争取 时间创造 条件,临床价值血液净化,肝衰竭各类细胞因子的分子量大小,大 血脂（LDL、HDL） 分 蛋白 免疫球蛋白（IgG.M.A） 子 免疫复合物 白蛋白 内毒素 细胞因子 炎症介质 中 化学中毒 分 胆红素 子 维生素 尿素氮 肌 酐 小 糖 水 分 电解质(Na、K、Ca、Cl) 子 水份（H2O）,血透,血滤,灌流,血浆置换,双重过滤,吸附疗法,各种血液净化技术清除的物质范围,血浆分离滤过透析,血液滤过透析,选择性血浆置换,白蛋白透析,临床技术特色血液净化,动脉血路,静脉血路,废血浆,新鲜血浆,根据血浆分离器种类：全血浆置换、选择性血浆置换,血浆置换,欧美 PE 报道荟萃,*32例 LT 存活,我国重型肝炎 PE 的治愈好转率,早, 中, 晚分期实际反映病情轻, 中, 重程度,我国 PE 状况,我国浙医大一院李兰娟教授率先开展 97 年报告 45 例; 99 年 88 例 2001 年 PE 治疗分层研究 15 例急重或亚重肝半年存活率为 86.7% 220 例慢重肝, 出院存活率为 43.2% 江苏省 PE 治疗对照资料 重肝晚期患者存活率与对照组无显著性差异 中期患者存活率随并发症增多呈急剧下降趋势 HRS 对病死率的影响较大,血浆置换治疗的扩展,女性 22岁 甲状腺功能亢进合并戊肝感染 肝功能衰竭 甲亢危象昏迷 治疗措施：原发病治疗 血浆置换联合血液滤过 集束化治疗 恢复正常出院,血浆置换的缺陷,清除的局限性 分布容积广, 生成速率快, 弥散性强 NH4, Cr 的清除; 水电解质平衡调节 枸橼酸血症 高钠血症, 低钙血症及代谢性碱中毒 严重抑制 AKBR, 影响肝细胞再生 透析失衡综合征 诱发/加剧间质水肿, 脑水肿, 肺水肿,血浆置换+血液滤过透析,并列治疗 Parallel connection 串接治疗 Series connection 序贯治疗 Sequential treatment,动脉血路,静脉血路,超滤废液,滤过液,透析液,血液滤过透析 (CHDF),血液滤过/血液透析滤过,女性 27岁 妊娠26周合并肝衰竭（病毒性） 感性脑病（II） CHDF持续治疗72清醒 集束化综合治疗 目前康复待出院,血浆滤过透析 (PDF),动脉血路,静脉血路,超滤废液,新鲜血浆,透析液,一个蛋白分离器,同时进行 SPE+CHDF,临床技术特色血液净化,Eguchi Yutaka PDF 的评价,Eguchi - 40W 膜 FFP 20 单位 (2500 ml), 治疗 时间 6小时 TBIL 降低 47%; TP, ALB 增高 减少 FFP 的用量 高流量透析 (3000 ml/h) 节约 FFP 用量, 避免 PE 的不良反应 低血钙, 高血钠, 代谢性碱中毒, 失衡综合征 TBIL 降低基本等同于PE 基本清除水溶性毒素,蛋白结合毒素变化,水溶性毒素变化,病例,男性 45岁 药物性肝衰竭 肝性脑病（II） CHDF持续治疗 间断PDF治疗 肠内营养支持,MARS 治疗流程图,血液 肝细胞,正常肝细胞的生理解毒示意,血浆白蛋白,结合毒素,胆酸,生物转化,细胞 转运蛋白,病例,累计病例143例 总有效率78% 主要针对肝衰竭合并 感染及感染性休克患者 45岁男性，肝衰竭合并感染性休克 HR121次/分，BP95/55mmHg （去甲肾0.1ug/kg.min） 抗感染基础上持续治疗48h后， 循环稳定,重复通过白蛋白透析 (RPAD),4.5% 白蛋白 透析液 3000 ml 治疗6-8 h,重复通过白蛋白透析 (RPAD),刘强等, 中山大学附属第五医院血液净化中心,空肠造口,胃造口,鼻肠管,肝衰竭营养支持治疗,肝衰竭时能量代谢特点,1,2,3,肝脏能量消耗/人体总能量消耗=25%,总能量消耗较正常人要高18%30% （肝衰）原因：炎症反应综合征（SIRS）,营养物质的摄入及吸收均存在明显障 原因：消化道反应,2019/4/19,35,可编辑,肝衰竭营养代谢紊乱临床表现,结果,低血糖、高血糖 肝性脑病 低钾、低钠血症 代谢性酸中毒 肠道屏障失衡,血糖波动,氨基酸代谢异常,低脂血症,电解质紊乱,酸碱平衡紊乱,营养代谢,营养支持的目的,能量供应,促进组织修复,免疫调理,补充糖、脂肪、维生素、微量元素等物质,蛋白质或氨基酸，保持正氮平衡,鱼油脂肪酸、结构脂肪乳、精氨酸等免疫营养,基本支持,高级支持,满足正常生命活动需求,免疫调理，减少炎症反应，为肝脏再生创造机会和条件.,營養照顧流程,營養照顧流程,三大营养物质应用情况,12.6,肝衰竭营养支持治疗的方法,怎么给最合适？,肝衰竭营养 研究现状,欧洲营养学会（ESPEN）急性肝衰竭的肠外营养（PN）指导意见,超急性肝衰竭（hyperacute LF）无需补充氨基酸，对急性和亚急性肝衰竭肠外营养（PN）0.81.2g/kg/d氨基酸或肠内0.81.2g/kg/d蛋白质是必要的,输注脂质（0.81.2g/kg/d）有助于减轻胰岛素抵抗,足量的葡萄糖（23g/kg/d）对防治低血糖至关重要。葡萄糖的替代品（木糖醇、山梨醇等）的益处未被证实，且这些替代品需在肝脏转化后才能被利用,肝衰竭营养支持病例,男性 22岁 肝衰竭合并腹腔感染 腹腔胀气明显纳差基本无法进食 早起置鼻胃管，生理盐水肠道刺激 静脉脂肪乳、氨基酸、10%糖水三合一支持 肠鸣音恢复后予以康全甘肠内营养支持 一周后腹腔感染控制，全肠内营养支持 两周出ICU ，现肝功能基本正常出院,临床技术特色肠内营养支持,预防性治疗肝源性肠功能不全,预防性肠源性腹腔感染、减轻内毒素血症,提供肝细胞合成底物，促进肝细胞合成代谢,提供免疫营养底物，调控紊乱的免疫反应,为肝脏修复提供外源性支持，提高生存率,临床技术特色肠内营养支持,重型肝炎营养不良风险的筛查,重型肝炎肠内营养途径的探索,重型肝炎肠内营养配方的选择,改良的营养筛查方法 在重型肝炎的应用,持续性经鼻肠内营养支持,康全甘在重型肝炎营养 支持治疗中的疗效观察,肠内营养,口服营养（ Diet ） 管道营养（ EN ） 安全 性价比好 符合生理,EN的特殊性与重要性,肠道没有营养素直接供给，本身就会发生营养不良 肠道粘膜有多种屏障功能(机械、生物、免疫、化学) 人体最大的免疫器官和最大的细菌库 与延迟营养支持比较，早期肠内营养能明显改善临床结局 “粘膜营养”概念：30%来自动脉血，70%来自肠腔内营养物质,肝源性肠功能不全,中毒性鼓肠概念的延伸 一个新的理念 一个治疗的新策略 减少腹腔感染等并发症,经典Wnt 信号通路与肝细胞再生,依托课题,肝细胞再生不良是重型肝炎死亡的主要原因 从分子生物学层面调控肝细胞再生是重型肝炎治疗的根本措施 GAL-3-调控肝细胞再生的新靶点，是重型肝炎治疗的新方向,Galectin-3在急性肝衰竭中的作用及其调控肝细胞生长的分子机制研究,Galectin-3,半乳糖结合凝集素家族中的一员 功能复杂： 1. 促进细胞增殖 2. 调节细胞粘附 3. 调节细胞凋亡 4. 参与免疫调节,依托课题肝细胞再生调控,Galectin-3可能参与Wnt信号通路的调节,依托课题肝细胞再生调控,Tatsuo S, Yukinori T,1,3 Tomoharu F，et al. Implication of Galectin-3 in Wnt Signaling.Cancer Res 2005; 65(9): 3535-7,GAL-3-调控肝细胞再生的新靶点,Galectin-3在肝衰竭病人血浆中表达显著变化,研究基础,Galectin-3可能通过调控肝细胞再生影响肝衰竭病人预后,研究基础,Galectin-3可作为肝衰竭预后诊断标志物,XXXXXXX XXXXXX 图片,研究基础,GAL-3对肝衰竭预后的预测作用,小鼠源galectin-3逆转录病毒表达载体构建,将小鼠Galectin-3克隆至逆转录病毒表达载体pMXs-Puro 逆转录病毒载体可将该基因整合进细胞和组织基因组实现体内外的Galectin-3的过表达,小鼠总RNA,RT-PCR,小鼠Gal-3 cDNA,克隆进载体,组装病毒,研究基础,研究基础,图 1过表达Gal-3促进原代肝细胞的增殖,图 2 定量PCR验证慢病毒可成功过表达Gal-3,早期肠内营养支持治疗为重型 肝炎提供肝细胞再生底物，调 控肠道功能，预防内源性感染,组合式血液净化技术改善重型 肝炎内环境，为肝细胞再生创 造良好的外部条件,通过基础与临床结合，危重症医学支持技术与重型肝炎专科治疗跨学科整合，为重型肝炎肝脏的修复争取时间与创造条件，提高生存率,集束化治疗的临床价值,以(半乳糖凝集素-3)GAL-3为研究 基础，调控肝细胞再生能力，从 根本上促进肝细胞修复与再生,崛起的二院、崭新的风采,4万平方米的新医技病房大楼预期2012年底完工并投入使用,4万平方米的新医技病房大楼预期2012年底完工并投入使用,崛起的二院、崭新的风