课件：风湿免疫药物.ppt

免疫科药物治疗,2017年10月20日病房小讲课,分类,非甾体抗炎药NSAIDs 糖皮质激素 改善病情抗风湿药物DMARDS 生物制剂,花生四烯酸,COX1 组织型要素酶,COX2 炎症刺激诱导表达,胃肠保护作用 血小板活性 肾保护作用 加重炎症,前列腺素,前列腺素,炎症 疼痛 发热 组织修复 慢性炎症的抗炎作用,COX2选择性NSAIDs,非选择性NSAIDs,不良反应： 消化道出血 肾脏损害 血液系统毒性 ,NSAIDs,NSAIDs,分类：COX非特异性抑制：吲哚美辛、布洛芬、萘普生； COX-1特异性抑制：小剂量ASA; COX-2选择性抑制：美洛昔康、依托考昔； COX-2特异性抑制：塞来昔布 不良反应： 胃肠道不良事件（COX-2、肠溶性、非口服） 心血管事件罗非昔布、乏地考昔退市 肾毒性（高血压、水肿、肾功能不全） 过敏（光过敏、S-J Syn、 哮喘） 其它（肝毒性、神经系统、血液系统、软骨） 妊娠（动脉导管早闭、畸形、出血）,NSAIDs选择原则,NSAIDs各自作用特点 尽量减少药物剂量和疗程 不联合使用，适时换药 根据病种 （风湿热、川崎病大剂量ASA；AS吲哚美辛） 评估患者风险 （GI西乐葆；肾病酌情减量） 过敏史 （磺胺过敏塞来昔布；哮喘ASA；ReyeASA） 药物相互作用,常用NSAIDs,洛索洛芬（乐松） 胃肠和心血管安全性（前体药物/COX1和COX2平衡抑制） 起效快（15分钟），60180mg/d 美洛昔康（莫比可） COX2选择性抑制剂，可增加MTX毒性，7.515mg/d 塞来昔布（西乐葆） COX2特异性抑制剂，磺胺过敏慎用，200mg400mg/d 依托考昔（安康信） COX2选择性抑制剂，抗炎止痛作用强，60mg120mg/d,糖皮质激素,基本作用机理：经糖皮质激素受体，特异性受体或非特异性膜介导 免疫调节机制：T细胞抑制活性和诱导凋亡，细胞因子调节 抗炎机制：抑制前列腺素的产生,糖皮质激素作用机制,糖皮质激素,短效 氢化可的松 中效 强的松、甲强龙、曲安西龙 长效 地塞米松、倍他米松 混合制剂：得宝松-复方倍他米松 二丙酸倍他米松+倍他米松磷酸钠 难溶长效 可溶短效,GC等效剂量,糖皮质激素的临床应用,给药剂量： 给药方式：每日/隔日、顿服/分次、静脉/口服/关节内/肌注 预防骨质疏松，预防GIB，BG&BP监测,糖皮质激素的临床应用,如何减量：30mg/d，5mg/12w； 2030mg/d，2.5mg/2w 20mg/d，2.5mg/24w 10mg/d，1mg/m或2.5mg/78w 灵活掌握，小剂量时慢减，摸索个体最低维持剂量 围手术期、应激保护；感染性发热小剂量GC调整 肝病：泼尼松 vs泼尼松龙，可的松vs氢化可的松 妊娠和哺乳：转运蛋白亲和力 & 胎盘11-羟甾类脱氢酶 胎儿：生长迟缓/唇裂（尤其孕早期） 哺乳：用药4小时内避免哺乳,糖皮质激素的副作用,骨骼：骨质疏松、骨坏死 肌肉：类固醇肌病 胃肠道：消化性溃疡、出血、胰腺炎、脂肪肝 免疫：感染（包括TB） 心血管：高血压、早发动脉硬化、心律失常 代谢内分泌：糖、脂代谢紊乱、水钠储留、电解质紊乱、HPA轴抑制、性腺抑制、食欲和体重增加 眼：白内障、青光眼 皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变脆、瘀斑、多毛、伤口不愈合 精神行为：失眠、情绪不稳、认知障碍,青光眼、白内障,动脉硬化,消化道出血,骨质疏松、股骨头坏死,TB,肌病,激素与其他药物相互作用,激素与感染,流行病学调查发现 激素10mg/日，感染几率不增加或者仅仅轻度增加（only slightly） 20-40mg/日：感染几率增加，RR值1.3-3.6 风险增加幅度与剂量和疗程呈正相关 感染几率因疾病而各异,激素冲击治疗MP Pulse therapy,严格把握适应症: 病情明显活动 且存在“危象”organ/life-threatening 密切筛查禁忌症： 妊娠、泌乳，感染，当前消化性溃疡，青光眼、难以控制的高血压、糖尿病 是否增加感染风险？ 尚无循证医学证据 疾病活动本身亦可增加感染风险 低白蛋白血症增加死亡风险,激素冲击治疗MP pulse therapy,标准做法：甲强龙1000mg/d3-5天 作用机制 更多的是免疫调剂作用，而不是免疫抑制作用 降低循环中的单核细胞、淋巴细胞计数 抑制淋巴细胞转化 抑制炎症因子TNF-a, IFN-a, IL-1, IL-2, IL-37产生 对于HPA轴抑制小过长期口服激素,ISD/DMARDs （immunosuppressive drugs/ disease modifying anti-rheumatic drugs）,环磷酰胺 (Cyclophosphamide) CTX/CYC,【特殊不良反应】 骨髓抑制 出血性膀胱炎 性腺毒性 继发肿瘤 卵巢早衰 精子减少 致畸，尤其孕早期，孕前停1-3个月,SLE重要脏器损害（LN、NPSLE） 系统性血管炎； RA血管炎、RA肺间质病变； 炎症性眼病,细胞毒 免疫抑制 抗炎,肾损害、肾功能不全患者,烷化剂,【用法与用量】 口服：100mg qod 静脉：200mg Qod 400600mg/w 800mg1g/2w1m,2019/4/19,20,可编辑,环孢素A (Cyclosporin) CsA,【特殊的不良反应】 肾毒性 高血压 齿龈增生 多毛、震颤 可逆性后部白质脑病（PRES） 高钾、低镁、高尿酸 增加皮癌、淋巴瘤风险 药物相互作用多 【用法与用量】 口服：35mg/kg d,钙调磷酸酶,难治RA SLE-LN、AIH、PLt PM/DM 纵隔气肿 BD眼病 HPS,与亲环蛋白 形成复合物,IL-2基因转录 T细胞激活,监测血压、肝肾功能、电解质 血药浓度 200pg/ml 血Cr升高30%应减量； Cr仍持续升高需停药； 血压显著增高需停药,优势： 没有骨髓抑制 起效较快2w4w,孕期小剂量使用相对安全 哺乳期禁用,可逆性后部白质脑病,他克莫司（tacrolimus）FK506,【特殊的不良反应】 高血压、Af 高钾、高糖 肾损害 凝血异常 药物相互作用（伊曲威凡） 【用法与用量】 口服： 0.15-0.3mg/Kg.d 有效血药浓度：3-10ng/ml,与CsA相似 抑制T细胞 比CsA作用强100倍,难治性RA； SLE-LN、顽固皮疹 其他自身免疫性疾病,霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil) MMF,【不良反应】 感染 骨髓抑制 【注意事项】 费用昂贵 起效慢，至少3月方能判断疗效 因感染停药后免疫系统恢复慢 【用法与用量】 口服：13g/d,抑制活化淋巴细胞增殖 抑制B细胞合成抗体 抑制肾小球系膜细胞增殖 抑制血管平滑肌增殖,阻断嘌呤核苷酸 经典合成途径,SLE-LN 血管炎,优势： 不良反应少，肝肾毒性小， 缺点； 起效慢，警惕重症感染 不推荐和AZA联用,WBC3.0109/L，减半 WBC2.0109/L，停药,淋巴细胞缺乏补救合成途径,甲氨蝶呤 (Methotrexate) MTX,【用法与用量】 68周起效，6月后达峰；7.5mg/周起始1020mg/周，每周用药一次！ 鞘注 10mg/次； 副作用的处理：叶酸、亚叶酸24小时后服用。 【特殊不良反应】 肺损害: 急性间质性肺炎 肺间质纤维化 非心源性肺水肿 胸膜炎 肺结节 口腔溃疡、脱发、皮疹 肝损害 骨髓抑制,叶酸类似物 抑制DHFR 嘌呤和嘧啶合成,RA JIA 血清阴性脊柱关节病 AOSD； 多肌炎及皮肌炎； SLE中枢受累的鞘内注射；,生育方面： 女性影响小，男性可逆性不育 致畸作用 孕前3个月停药，并积极补充叶酸 哺乳期禁用,与TMPco联用需小心！,炎细胞增殖凋亡 单核和淋巴细胞因子,来氟米特 (Leflunomide) LEF,【特殊不良反应】 腹泻 皮疹 肝损 白细胞下降 脱发 【用法与用量】 口服：1020mg qd,抑制二氢乳酸脱氢酶 抑制嘧啶从头合成 抑制活化淋巴细胞,RA AS、银屑病 SLE、SS、 SSc、PM WG、BD,半衰期长 （2W，肠肝再循环，90%洗脱需28d） 生育方面：致畸作用 孕前洗脱： 洗脱用消胆胺（考来烯胺）8g tid11天 洗脱后再等3个月 血浆浓度要小于0.02mg/L 妊娠期及哺乳期禁用,硫唑嘌呤 (Azathioprine) AZA,【不良反应】 骨髓抑制 （初始4-10周） GI反应 【用法与用量】 口服1.52.5mg/kgd，50mg/d，最大剂量150mg/d。 妊娠期可用,联合或维持用药 系统性血管炎 SLE/DM/银屑病皮损/Weber-Christian,【注意事项】 WBC3.0109/L停药; 合用别嘌醇者（XO抑制剂），剂量减少至1/41/3； 肾功能不全者应根据Ccr减量； 合用ACEI血液系统不良反应发生率增高,AZA6-MPS期 抑制嘌呤合成及代谢,6-MP的代谢：TPMT：巯基嘌呤甲基转移酶 HGPRT：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 XO：黄嘌呤氧化酶,遗传 1/300,雷公藤 (Tripterygium Wilfordii Hook) T2,【常见不良反应】 生殖系统毒性 肝损害 皮肤变黑 【用法与用量】 口服：1020mg tid,【注意事项】 儿童、未婚女性和准备生育的患者慎用； 性腺抑制与剂量、疗程、患者年龄相关： 育龄妇女服药23个月后可出现月经紊乱； 服药半年后约50%出现闭经，停药后约70%患者可恢复； 40岁以上者、服药3年以上者较易出现永久性闭经；,抗炎 免疫抑制 性细胞抑制,RA SLE,羟氯喹 (hydroxychloroquine) HCQ/纷乐,【特殊不良反应】 眼部病变： 视网膜黄斑水肿、异常色素沉着、视野缩窄“牛眼”征； 视网膜病变停药后仍会进展。 【注意事项】 （1）非光敏性牛皮癣及卟啉症慎用； （2）定期眼科检查； 【用法与用量】 200mg Bid,光保护作用 抗血栓 调节脂代谢 降糖, 光过敏、SLE皮损、DLE 关节炎 ：RA、SLE、SS APS 妊娠期使用较安全,欧洲风湿病联盟2009年指南：低危人群5年内不需要眼科检查，5年后每年检查1次；而高危人群应每年检查一次,抑制淋巴细胞转化 抑制浆细胞活性 抗炎作用,柳氮磺胺吡啶 (Sulfasalazine) SASP,【特殊不良反应】 过敏反应； 血液系统毒性， 男性生殖系统影响 通过胎盘，分泌入乳汁; 尿色变黄、出汗、流泪 【用法用量】 0.5g bid11.5g bid 48周起效，最大疗效、副作用23月后, RA、JIA SpA外周关节炎 IBD,抑制花生四烯酸级联反应 免疫调节,5-ASA+SP,磺胺和水杨酸过敏者 血小板、粒细胞减少 尿路梗阻 G-6-PD缺乏（蚕豆病） 拟生育的男性 生育方面： 男性精子减少，停药二三月可恢复 女性生育和胎儿影响小 哺乳期慎用小儿出血性腹泻case,沙利度胺 (Thalidomide),【不良反应】 嗜睡 便秘 致畸 血栓 周围神经炎 【用法与用量】 口服：25mg 睡前服用，逐渐加量300mg/d。,抗炎 免疫调节 抑制血管新生 减少TNF-表达,结节红斑 皮肤黏膜损害 BD、AS、RA,【注意事项】 服药前4周停药后4周内严格避孕; 同时服用blocker，警惕心衰和血栓； 中性粒细胞少于750/ul者不要服用,白芍总甙 (Total Glucosides of Paeony) TGP,抗炎 免疫调节 肝脏保护 改善睡眠,辅助用药，安全,【不良反应】 腹泻 【注意事项】 有肝保护作用，适于肝功能异常、便秘患者的辅助用药 可能拮抗CTX、CsA作用； 【用法与用量】 口服：600mg tid,优势： 无骨髓抑制 无生殖系统毒性 无肝肾损害 缺点： 效果弱,联合用药,RA/JIA：小剂量激素+ MTX/ MTX+生物制剂 SLE（血管炎）：激素+CTX PM/DM(无ILD)：激素+MTX PM/DM(有ILD)：激素+CTX SLE伴PLT下降：激素+FK506CsA SLE仅有皮损、发热、关节炎：中等剂量激素+HCQ 近绝经期妇女：可联合使用T2； 孕妇：HCQ、AZA、FK506/CsA,生物制剂,单克隆抗体 受体Fc融合蛋白 受体抗体,细胞因子拮抗剂 TNFa 、IL-1、IL-6、BAFF 共刺激信号阻断剂 CTLA-4 细胞清除 CD20,T、B细胞是自身免疫病的靶细胞,CTLA4-Ig,生物制剂