课件：第章利尿药.ppt

第十三章 利 尿 药,利尿药（diuretics）是一类作用于肾脏，减少肾小管对电解质（Na+、Cl-、K+、Ca2+、Mg2+等）和水分的重吸收，使尿量增加的药物。 用于各种原因引起的水肿，也可用于高血压、尿路结石等。,定义:,肾脏的结构,尿液生成的环节,肾小球的滤过（原尿） 肾小管、集合管重吸收 肾小管、集合管分泌（终尿）,原尿：约180升，终尿仅为1-2升; 常用的利尿药不是作用于肾小球，而是直接作用于肾小管和集合管。,肾单位,近曲小管,髓袢,远曲小管,集合管,皮质,髓质,1、近曲小管,Na+经被动转运、Na+-H+ 交换至上皮细胞，再经Na+泵主动转移至组织间液。 H+来源于CO2和H2O生成的H2CO3。 因以下各段对Na+、H2O重吸收有代偿性增加，HCO3-排出增加易至代谢性酸中毒，近曲小管不是利尿药产生利尿作用的主要部位。,Na+,2、髓袢降支细段（近直小管）,该段上皮细胞对水通透，对Na+和尿素不通透，尿液流经此段至髓袢底部，管腔内渗透压逐渐升高。,3、髓袢升支粗段(远直小管),存在Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白，Na+泵是同向转运的驱动力。 K+形成再循环。 Ca2+、Mg2+可从细胞旁道重吸收。,髓袢升支粗段：影响肾对尿液的稀释和浓缩,肾对尿液的稀释功能: 当尿液流向肾皮质时，管腔内渗透压逐渐由高渗变为低渗，直至形成无溶质的净水。 肾对尿液的浓缩功能: 由于NaCl等重吸收到组织间液，形成肾髓质高渗区，低渗尿流经处于高渗髓质中的集合管时，在抗利尿激素的影响下，水被重吸收，使尿液浓缩。,髓质,4、远曲小管,存在Na+-CL-同向转运蛋白，将Na+、CL-同向转运至细胞 内，对水几乎不通透，进一步稀释尿液。 Ca2+在甲状旁腺激素调节下，经钙通道至细胞内，再经Na+- Ca2+交换转运到细胞间液。,5、集合管,主细胞：K+-Na+交换 A型插入细胞： H+-Na+交换 受醛固酮的调节： 促进H+- Na+交换。 促进Na+通道转运蛋白合成， 促进Na+向细胞内转运。 激活Na+泵，促进K+-Na+交 换。 只有在抗利尿激素ADH存在下，集合管才对水通透（通过水通 道蛋白）。,H+,+ NH3,NH4+,利尿药的分类,高效利尿药：作用于髓袢升支粗段，干扰Na+-K+-2Cl-同向转运。 中效利尿药：作用于远曲小管，抑制Na+-Cl-同向转运。 低效利尿药：作用于远曲小管末端和集合管，包括Na+通道阻滞药和 醛固酮受体拮抗药。,高效利尿药 呋塞米（Furosemide，呋喃苯胺酸、速尿）,第二节 常用利尿药,体内过程 作用快而短暂，口服约30分钟起效，1-2小时达高峰，作用维持约6-8小时；静脉注射约5-10分钟起效，0.5-1.5小时达高峰，维持4-6小时。t1/2约1h，肝肾功能不全时可达10h，个体差异大。 药理作用与机制 1.利尿作用 2.扩血管作用,利尿作用：迅速、强大而短暂,作用于Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白，抑制NaCl的重吸收 使尿液的稀释功能受到抑制 使尿液的浓缩功能受到抑制 尿中H+及K+排出增加，致低血钾及低盐综合征。 Cl- 的排出大于Na+的排出，易致低氯性碱中毒。 尿中Mg2+排出增加，产生低镁血症。 较少发生低钙血症 扩血管作用 扩张小动脉，增加肾血流量，肾衰时尤明显。 扩张小静脉，减轻心脏负荷，减轻肺水肿。,严重水肿：因易引起电解质紊乱，用于其它利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿。 急性肺水肿和脑水肿：静注呋塞米扩张静脉，降低心脏负荷，消除左心衰竭，用于急性肺水肿。能使血液浓缩，血浆渗透压增高，有利于消除脑水肿。 急性肾功能衰竭：增加肾血流量，对急性肾衰早期的少尿及肾缺血有明显改善作用。 加速有毒物质的排泄：用于苯巴比妥、水杨酸类、溴 化物等急性中毒的解毒。,临床应用,不良反应,水电解质紊乱 可引起低血容量、低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱血症等。低血钾最常见，要注意及时补充钾、镁. 耳毒性 表现为眩晕、耳鸣、听力减退及暂时性耳聋。应避免与其他可导致耳聋的药物（如氨基糖苷类）合用。 高尿酸血症 呋塞米和尿酸竞争肾小管上的有机酸分泌系统，减少尿酸的排泄，并能增强近曲小管对尿酸的重吸收。 其他 胃肠道反应、白细胞、血小板减少、过敏反应等。,药物联合应用,增加强心苷对心脏的毒性 与氨基糖苷类合用可加重耳毒性 与第一、二代头孢菌素合用，加重肾毒性 与阿司匹林、双香豆素等合用竞争血浆蛋白易致出血 与糖皮质激素合用易致低血钾 与抗生素合用，可增加肾毒性和耳毒性 与碳酸氢钠合用，发生低氯性碱中毒的机会增强 交叉过敏、孕妇、低钾血症、超量服用洋地黄以及肝昏迷患者禁用,布美他尼,起效快、作用强、毒性低、用量小 扩张血管增加肾血流量、改善肺循环。 排钾作用小于呋塞米 托拉塞米,中效利尿药噻嗪类、噻嗪样利尿药,氯噻酮、吲达帕胺等无噻嗪环结构，但其作用及作用机制与上相似，称噻嗪样作用利尿药。 噻嗪类利尿药 【药动学】 口服吸收良好，在体内不被代谢，大部分以原形从肾排出，与血浆蛋白结合率高。,药理作用,1. 利尿作用：中等强度利尿 作用远曲小管近端，干扰Na+-Cl-同向转运系统 影响尿的稀释功能而利尿 不影响尿的浓缩过程 轻度抑制碳酸酐酶，抑制-Na+交换 促进K排出，致低血钾 促进Mg排出，致低血镁 促进Ca重吸收，产生高钙血症,2019/4/19,21,可编辑,2.降压作用 3.抗利尿作用 尿崩症是由于抗利尿激素（ADH）分泌不足(中枢性或垂体性尿崩症)，或肾脏对ADH反应缺陷(又称肾性尿崩症)而引起的症候群，其特点是多尿、烦渴、低比重尿和低渗尿。 其可明显减少尿崩患者的尿量及口渴症状，排Na+ 使血浆渗透压降低而减轻口渴感。,临床应用,1.水肿: 是轻中度心源性水肿首选利尿药。 肾性水肿肾功能损害较轻者效果较好，肾功能 不全者慎用。 对肝性水肿与螺内酯合用效果好，但易致血氨 升高。 2.高血压 多与其他降压药合用。 3.尿崩症：轻型，减少尿崩患者的尿量，重型 疗效差。 4.其他：高尿钙症和骨质疏松。,不良反应,1.电解质紊乱：低血钾、低血钠、低血氯，低血钾较常见，与强心苷类或氢化可的松合用应及时补钾，还引起高血氨，肝硬化患者慎用。 2.高尿酸血症和高尿素氮血症：与尿酸竞争同一分泌机制，较少尿酸的排出,痛风患者慎用。,不良反应,3.降低肾小球滤过率，加重肾功能不全，禁用于严重肾功能不全者 4.高血糖：糖尿病患者慎用。 5.脂质代谢紊乱 6.过敏反应：粒细胞及血小板减少，与磺胺类有交叉过敏反应。,噻嗪样利尿药,氯噻酮 利尿强度与氢氯噻嗪相当，但维持时间长，对碳酸酐酶抑制作用强。可致畸胎，还可引起男性性功能减弱。 吲达帕胺 利尿作用较氢氯噻嗪强，丢钾作用弱，对糖耐量及血脂无影响，是相对安全、不良反应较少的中效利尿药。,集合管,主细胞：K+-Na+交换 A型插入细胞： H+-Na+交换 受醛固酮的调节： 促进H+- Na+交换。 促进Na+通道转运蛋白合成， 促进Na+向细胞内转运。 激活Na+泵，促进K+-Na+交 换。 只有在抗利尿激素ADH存在下，集合管才对水通透（通过水通 道蛋白）。,H+,+ NH3,NH4+,弱效利尿药,弱效利尿药,保钾利尿药 螺内酯：醛固酮受体拮抗剂，作用于远曲小管远端和集合管。 氨苯蝶啶、阿米洛利：阻断Na+通道，减少Na+的重吸收。,螺内酯,药动学 有明显的首关效应和肝肠循环，血浆蛋白结合率高，代谢产物仍有活性，极少从尿中排出。 作用弱，起效慢而维持久，属留钾性利尿剂。,螺内酯结构与醛固酮相似，与醛固酮竞争受体，拮抗醛固酮的排钾保钠作用，促进Na+和水的排出，减少K+的排出。,作用机制,用途 利尿作用较弱，较少单用，常与丢钾利尿药合用。 用于伴醛固酮升高的顽固性水肿。 不良反应 1.高血钾 2.胃肠道反应 3.中枢神经系统反应 4.性激素样作用 5.其他：口渴、皮疹、粒细胞缺乏及肌痉挛。,氨苯蝶啶、阿米洛利,二者结构不同但作用相同。 作用和用途 作用于远曲小管远端及集合管上的Na+通道，阻滞Na+的再吸收，抑制K+-Na+交换，使Na+和水排出增加，同时伴有血钾升高。 单用疗效较差，常与噻嗪类合用，疗效较好。,不良反应 常见消化系统症状； 长期服用可引起高血钾症、血糖升高； 氨苯蝶啶可致叶酸缺乏，肝硬化患者服用后可发生巨幼红细胞性贫血。,乙酰唑胺 （acetazolamide）,作用及机制 作用于近曲小管，抑制碳酸酐酶，临床较少作为利尿药用。 抑制眼睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的碳酸酐酶，减少房水和脑脊液的生成，降低眼内压。用于青光眼和脑水肿的治疗。 不良反应 嗜睡、面部和四肢麻木感， 低血钾、代谢性酸中毒等。,药物,抑制Na+-K+-2Cl-共同转运系统,髓袢升支粗段,呋噻米 布美他尼依他尼酸,噻嗪类 吲哒帕胺,远曲小管近端,螺内酯 氨苯喋啶 阿米洛利,远曲小管 及集合管,竞争醛固酮受体或阻滞Na+通道，抑制K+- Na+ 交换,抑制Na+ Cl- 共同转运系统,主要作用部位,机 制,临床应用原则,心源性水肿：轻、中度宜选用噻嗪类，重症选用高效利尿药，注意补钾或加服留钾利尿药。 肾源性水肿：重度水肿加服氢氯噻嗪。 肝性水肿：宜先用醛固酮受体拮抗剂，疗效不佳时，合用噻嗪类或高效利尿药。,临床应用原则,4. 急性肺水肿和脑水肿：静注呋塞米等高效利尿药减轻心脏负荷，消除肺水肿，但对伴有心源性休克的患者禁用。对脑水肿与甘露醇和用，可明显降低颅内压。 5. 急性肾衰竭：早期应用高效利尿药，通过利尿及增加肾血流量及流速而防止肾小管萎缩和坏死。,第三节 渗透性利尿药（脱水药）,特性：,药理作用主要依赖于药物分子在溶液