课件：佝偻病与骨软化症.ppt

佝偻病与骨软化症,中南大学湘雅二医院 伍汉文 代谢内分泌研究所,佝偻病与骨软化症自古有之。自从工业化和人们生活城市化之后由于室外活动及日照减少以及城市空气污染等原因。此种疾病有所增多。近数年来由于分子生物学的发展，对其发病机理的认识有许多更新与加深。本病在代谢性骨病中是热门问题，在医学中涉及的学科很广泛。应予重视。,一、骨代谢生理学要点 （一）骨生成与骨重建 刚出生时骨骼生长速度最快，其后有所减慢，青春发育期又再加快，速度高峰约在14岁，于20岁停止生长。骨生长过程中骨主质的骨祖细胞（osteoprogenitor cells）转变为成骨细胞（osteoblast, OB）。成骨细胞合成骨基质物质，亦转变为骨细胞（osteocyte, OCy）,OCy将骨基质物质组成有机的骨块（bone mass），此时尚未钙化称为骨前质（osteoid, 骨样质），再经钙化就成为已钙化的骨骼。骨前质位于松质骨骨小梁的骨形成表面，及位于管状骨的骨骺生长板。管状骨的骨骺在未钙化前是生长旺盛的骨前质，是软骨。骨前质恰当地生长和钙化就表现为儿童逐渐长高。,成人骨包括皮质骨和小梁骨不断地进行骨重建，骨重建历时34个月，其中包括4个过程。（1）破骨细胞（osteoclast, OC）移除旧骨。（2）前成骨细胞于被吸收的旧骨小凹陷处形成OB。（3）骨前质填满小凹陷。（4）骨前质被钙化于是新骨形成。破骨过程约1个月，成骨过程约3个月。,OB与OC之间在正常人有很好的调节：破骨细胞属单核细胞/巨噬细胞谱系的细胞。OC的活化和受抑制又受OB、骨基质细胞和活性T淋巴细胞所影响。这些细胞对OC的活化起支持作用，被称为支持细胞（SC/OB）。 SC/OB分泌巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）刺激多能单核细胞/巨噬细胞谱系发育为OC前体。,SC/OB分泌护骨素配基OPGL，又称OC分化因子，又称RANKL（细胞核因子-B，即NF- B ）受体活化因子配基与OC膜上的RANKNF- B受体活化因子结合，将信号传入破骨细胞前体，使OC分化成熟。 SC/OB又分泌OPG（护骨素，osteoprotegerin），与OPGL争夺了RANK的结合，从而抑制OC的分化成熟。,OB对OC的调节见图1。,OB,OC,OPGL,OPG,RANK ,+,分化活化,图1. SC/OB释放OPGL或OPG竞争与RANK 结合，从而调节OC的分化、活化、凋亡。,各种上游激素（如PTH、17-E2，糖皮质激素，1,25(OH)2D3, PGE2等）或细胞因子（如TGF- 、IL-I、IL-11、IL-17及TNF等）作用于SC/OB的受体，刺激或抑制SC/OB表达OPGL或OPG，从而调节OC的活性。,（二）钙磷代谢与骨钙化 骨前质经骨盐沉着才成为矿化（亦即钙化）的骨组织。骨盐中最重要的是钙、磷和镁1，见表1。 表1. 钙、磷、镁在体内的分布,为了保证骨的钙化，钙磷镁均不宜缺乏。 1、肠对钙和磷的吸收：肠对钙磷镁有良好的吸收才能保证这些矿物质对身体的需要，特别是骨的钙化。其中最重要的是三个因素，即供给足够的矿物质和其他营养素，维生素D和健康的胃肠功能。,当摄入食物钙5mmol/d（200mg/d），则粪钙含量会超过食物钙含量2。健康成人每日最少摄入400mg的钙才能保持钙平衡。目前中国人膳食供钙量为400500mg/d3，属于低供给量的水平，若有胃肠疾患或其他不利因素就有缺乏之虞。 当膳食PO410mmol/d（310mg p/d）则粪磷量会超过从食物摄入的磷量。由于食物含磷比较丰富，一般不致缺乏。若有胃肠疾病，影响肠吸收磷的药物或其他不利因素亦可缺磷。,2、肾对钙与磷的排出 肾小球滤过液的钙离子大部分在肾小管被重吸收。其中远端肾小管对钙的重吸收起决定作用。足够的维生素D是必需的。高钙血症、高钠饮食、酸中毒、高血容量、磷缺乏和肾小管利尿药均促进尿钙增多。,大部分的流经近端肾小管的iP被重吸收。在肾小管细胞刷缘膜处的Na-P共转运体（Na-P cotransporter）对iP的重吸收起关键作用，PTH抑制肾小管对磷的重吸收。高磷血症、低钙血症、血容量增加、急性代谢性磷中毒、慢性代谢性酸中毒、甲旁亢、PTHrP、1,25(OH)2D3，利尿药，肿瘤分泌的排磷素（phosphatonin），均促进尿磷排出。 有认为纤维母细胞23（FGF23，fibroblast growth factor 23）就是排磷素4。见后文。,3. 骨参与钙磷代谢又是钙磷库：骨骼不断地在更新。旧骨被吸收时将钙和磷释放至血液，新骨重建时血的钙磷沉着于新建的骨样组织。所以骨骼时刻在参与钙磷代谢，起储藏钙和调节血钙水平的作用。,4. 参与钙磷代谢的内分泌激素：许多种激素均参与钙磷代谢，（1）维生素D：维生素D来自于食物及紫外线照射皮肤，在肝脏形成25(OH)D3，然后在肾脏形成有高度生理活性的1,25(OH)2D3。活D3进入靶细胞与细胞核的维生素D受体VDR及视黄酸受体RXR共同组成异源二聚体，后者与维生素D反应性成分（VDRE）起作用，于是促进或抑制与活D3相关的基因的转录，表达为活D3的生理效应。,例如促进小肠对钙磷的吸收，促进骨吸收而释出钙但也促进骨前质的钙化。（2）PTH：促进OC的活性而释出骨钙和磷但也增加骨小梁的形成。在肾脏PTH促进肾小管对钙重吸收，抑制肾小管对磷重吸收，和促进1,25(OH) 2D3的合成。（3）降钙素：抑制OC的作用故用于治疗绝经后骨质疏松。本研究所证明降钙素促钙正平衡、肠AKP活性增加、肠钙净吸收率增加5。,5. 性激素。（1）雌激素：妇女绝经后雌激素水平降低，于是白细胞介素、TNF、前列腺素、TGF-等细胞激素增多，促进OC活化，是骨质疏松的主要原因。OB与OC均有雌激素受体故亦可能对这些细胞有直接作用。（2）孕激素有类似雌激素的作用，但作用较弱。（3）雄激素也有类似作用。,二、佝偻病与骨软化的病理形态学 佝偻病与骨软化都是由于骨基质矿化的缺陷。佝偻病发生于儿童骨骼正在生长，骨骼及软骨基质的生长板均钙化欠佳。骨骼钙化不足、硬度不足，不能正常地承担体重而变弯。软骨因不及时钙化而生长过度，骨前质体积增大。病理切片见骨前质钙化不完善且厚。临床见局部疼痛和畸形，例如“O”形足或“X”形足，肋骨“串珠”，前额隆起，胸骨下沟。X线片见钙化带毛糙，干骺端增宽呈杯口畸形，骨干末端与相邻骨骺骨化中心之间距离增宽，骨干缩短。骨皮质变薄。长骨变曲或有病理骨折。,骨软化发生于成人骨样组织钙化不足，故骨硬度不足，易弯曲变形。X线片见脊柱弯曲，脊椎双凹，椎间盆增宽。骨盆入口程三角形或心形。两侧髋臼、坐骨和耻骨向内凹陷。四肢骨可以似佝偻病。假骨折（Looser带）呈垂直于骨表面的骨折样透亮线，是重要特征。,三、佝偻病与骨软化症的分类 （一）维生素D缺乏 1. 膳食缺乏，进食不足 2. 合成不足：高纬度、防晒剂、日照少，黑皮肤。 （二）消化道疾病：致维生素D吸收欠佳 1. 小肠吸收不良 2. 胃切除 3. 肝胆疾病：维生素D吸收与代谢欠佳 4. 慢性胰功能不足,（三）维生素D代谢异常 1. 遗传性：维生素D依赖I与II型 2. 获得性：抗癫痫药 （四）肾性骨病 （五）酸中毒 1. 肾小管酸中毒 2. 输尿管乙状结肠造瘘 3. 药物：氯化铵，乙酰唑胺,（六）磷不足 1. 膳食：低磷膳食、不吸收之抗酸药。 2. 肾小管磷酸盐重吸收障碍 (1) 遗传性：性链低血磷佝偻病（XLH，维生素D抵抗性低血磷佝偻病）；成人发病型维生素D抵抗性低血磷骨软化症；遗传性低血磷佝偻病伴高钙尿症（HHRH）；常染色体显性遗传低血磷佝偻病或骨软化症（ADHR，ADHO）,（2）散发性 散发性低血磷骨软化症（磷酸盐性多尿症） 假瘤佝偻病：无肿瘤，自动好转 神经纤维瘤病 纤维发育异常 McCune Albright综合征,（七）肿瘤所致佝偻病/骨软化症 （八）Fanconi综合征（广泛肾小管障碍） 1. 原发性肾病 2. 继发于某种病：胱氨酸病、糖原病、Lowes综合征、Wilson病、酪氨酸血症、神经纤维瘤病、多发性骨髓瘤、肾病综合征、肾移植、镉中毒、铅中毒、过期四环素中毒。,（九）原发性矿化缺陷 1. 遗传性：磷酸酶低下症 2. 获得性：二膦酸盐、氟中毒 （十）骨迅速形成 1. 甲旁亢纤维囊性骨炎手术后 2. 骨硬化病 （十一）骨基质合成障碍：骨纤维发生不完善症（fibrogenesis imperfecta ossium） （十二）其它：慢性镁不足、中轴性骨软化症，长期肠外营养、免疫抑制剂治疗。,2019/4/19,27,可编辑,四、几种重要的佝偻病（rick）与骨软化症（osm） （一）营养不良性佝偻病与骨软化症 最主要的原因是维生素D缺乏，其次是缺钙，再其次是缺磷。见表2。,表2 营养性rick/osm的原因与防治 说明：维D于佝偻病用治疗量，愈后用预防量,（二）维生素D依赖性rick/osm I与II型 维生素D依赖性佝偻病（VDDR）又称假性维生素D缺乏症，常发生于2岁以前的儿童，亦有成人起病则表现为骨软化症。临床表现及X线片所见一如营养缺乏性佝偻病，但用普通剂量的维生素D防治无效。,VDDR I型是由于25(OH)D I羟化酶缺乏，不能合成1,25(OH)2D3，因而血中的1,25(OH)2D3水平低，表现为rick/osm，每日给予维生素D 10003000g (相当于412万U/d)或25(OH)D3 200900g/d可使疾病缓解，但停药又发。,VDDR II型是由于1,25(OH)2D3受体（VDR）缺陷致血1,25(OH)2D3虽然正常或升高但仍表现为rick/osm。激素1,25(OH)2D3与受体结合的缺陷有多种形式：（1）结合位点减少，为正常的10%。（2）结合亲和力减少，为正常的1/201/30，甚至1/1000即结合少或无结合。（3）激素-受体不能与视黄酸X受体组成激素-受体-RXR异源二聚体。（4）异源二聚体不能与DNA起效应的部位结合。上述任何一部分有缺陷都使1,25(OH)2D3的生理作用部分或全部失效。,VDDR II病人中2/3的病人有秃发、脱眉毛。将小鼠VDR敲除，小鼠发生低钙血症、低磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进，佝偻病、骨软化症，造成VDDR II动物模型，具有秃发。本实验说明VDR无功能是秃发的原因而不是由于治疗时维生素D中毒，亦证明表皮与主质不连系从而发根不能再生6。,应积极治疗35个月，部分病人有疗效则坚持治疗。治疗包括：（1）轻型病人用大剂量维生素D，每日数万单位，重型病人用1,25(OH)2D或1(OH)D3每日3060g。试选剂量过程中定期查血钙，只要不发生高钙血症就无过量之虞。（2）每日给钙剂，相当于钙元素2g。（3）坚持治疗35个月，观察血钙磷及骨X线片。以X线影像有进步而血钙不超过正常为满意。,（三）肾性骨病（renal osteodystrophy） 肾脏是调节钙磷代谢，生成钙化三醇和PTH灭能的重要器官，因而与骨代谢密切相关。慢性肾衰易发生肾性骨病。肾衰时病人钙化三醇和钙在血液水平低，故最常见的是骨软化症。又由于肾衰造成的钙化三醇不足、低血钙、高血磷、钙感觉受体（CaSR, calcium sensing receptor）的量与功能下降，骨对PTH不敏感等因素而发生甲旁亢及骨纤维炎。近年来由于采用血液净化，其用水含铝及氢氧化铝治疗高血磷而致骨低转换率。 少数病人发生骨淀粉样性变。见图2。,肾功能衰竭,1,25(OH)2D3 血钙 骨矿化受抑,血液净化 服铝剂,1,25(OH)2D3 CaSR量与功能 血钙 骨对PTH不敏感 血磷,慢性铝中毒,OB受抑 胶原合成 PTH分泌,甲状旁腺功能亢进（分泌 、增生、腺瘤）,骨软化症,骨低转换率,骨纤维炎,骨淀粉样变性,图2 肾性骨病之发病机理与病理改变,治疗：血液净化用水应不含铝。高磷血症的治疗用碳酸钙，不用枸椽酸钙或氢氧化铝。骨软化症治疗以钙化三醇或-羟D3较好，大剂量维生素D亦有疗效，同时服钙剂，定期复查血钙（每月1次），能使血钙正常为宜，以此调节药物剂量。有甲状旁腺功能亢进及高钙血症者手术治疗。,（四）性链低血磷佝偻病/骨软化症（XLH） 1937年Albright提出“低血磷维生素D抵抗性佝偻病”这一疾病，属于X-链显性遗传。,临床表现：男性半合子病人有典型的三联征：（1）低磷血症。（2）下肢畸形。（3）生长缓慢。低血清磷酸根（iP）于出生后就出现但常于要支持体重的年龄方被注意到有足畸形和生长缓慢，被诊断为佝偻病，但给予维生素D和钙剂却无疗效。（4）XLH病人牙齿的釉质并无发育不良，此点与低血钙性佝偻病者有釉质发育不良可予鉴别。低血磷性佝偻病牙质有缺陷，牙发生牙齿脓肿和过早脱落。（5）血钙正常可与维生素D3缺乏或代谢异常鉴别。（6）低TmP,缺陷的基础：（1）XLH突变基因称为PHEX（磷酸盐调节基因，phosphate regulating gene），亦即位于Xp22.1即内肽酶（endopeptidase）基因。由于PHEX突变故内肽酶生成不足，因而不能将排磷素灭能，后者是抑制肾小管对磷重吸收的一种蛋白质。排磷素（phosphatonin）在循环中过多，遂抑制近端肾小管的Na-P共转运体， 从而肾排磷增加而有低磷血症。（2）Na-P共转运体的基因位于第5号染色体，并无异常。,（3）未予治疗的儿童和成人的血中1,25(OH)2D3水平是正常的。在低磷血症的情况下按理应促使1,25(OH)2D3生成，即应有超过正常水平的1,25(OH)2D3 。因此说明在XLH有维生素D的代谢异常。（4）XLH亦有成骨细胞内在性的缺陷，在其他类型的低血磷性佝偻病在长期积极治疗后类骨质的矿化可完全恢复而XLH病人及小鼠疾病模型类骨质的矿化总是不足的。这是本病特征之一。,XLH见于家族性和散发性，儿童和成人。在有些家族，女性异合子仅有低磷血症而其他方面正常，说明疾病机理复杂，轻重不一。 治疗：积极补磷，每日给予磷（元素量）13g，每46小时服一次。同时给维生素D每日27.5万单位。适量碳酸钙。定期复查以血钙磷正常为适合。,（五）遗传性低血磷佝偻病伴高钙尿症（HHRH） 遗传性低血磷佝偻病伴高钙尿症（hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria）是罕见遗传病。其特点为：低磷血症，肾TmP降低、高尿钙症和佝偻病。HHRH的血清1,25(OH)2D3是增高的，此点与XLH不同。由于1,25(OH)2D3增高，消化道对钙的吸收增加因而尿钙增多。用补磷治疗可使低磷血症和骨病好转。,（六）常染色体显性遗传低血磷佝偻病或骨软化症（ADHR, ADHO） 本症（autosomal dominant hypophosphatemic rickets）于1979年被报道，由于肾脏丢失磷（肾小管无广泛性缺陷）而有低磷血症、下肢弓形，佝偻病、骨软化症。可有迟发型、易骨折、也可于青春期后好转。维生素D代谢异常、PTH水平正常。基因定位于12P13，突变产生FGF23（R179Q），不为PHEX破坏，故排磷过多7。治疗：补磷及维生素D。R179Q是Arg179Gln。,（七）Fanconi综合征 特发性者可以是散发性、常染色体显性遗传或X链遗传。由于肾TmP 降低发生低磷血症、佝偻病、骨软化症、矮身材、低血钾、酸中毒、血清1,25(OH)2D3正常或低。表型变异大。补磷及维生素D可好转。,（八）肿瘤所致骨软化症（TIO） 本病（tumor-induced osteomalacia, oncogenic osteomalacia, OOM）初起时症状无特异性，出现骨与肌肉疼痛、疲倦乏力，继而发生骨折，儿童少年尚有步态异常、下肢弯形。低TmP/GFR，低磷血症，肠对磷吸收欠佳。血清1,25(OH)2D3较低。影像学见骨软化症。引起疾病的肿瘤多较小，生长缓慢，多数属源于中胚层的肿瘤，但亦见于癌症。肿瘤切除后疾病好转。,病理生理：（1）多数认为肿瘤分泌一种体液物质，抑制近端肾小管对磷的重吸收，是一种多肽激素，或一家族的激素，称排磷素（phosphatonin）。Shimada8从TIO肿瘤提出特异性的cDNA，将其克隆，表达出纤维母细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23, FGF23），将FGF23注射于小鼠可造成TIO动物模型。该学者认为TIO是由于FGF23分泌过多。FGF23就是排磷素。是本病的主要致病因素。（2）TIO肿瘤提取物抑制25-羟维生素D-1-羟化酶的活性，故病人1,25(OH)2D3水平低。（3）血液恶性肿瘤发生的TIO分泌轻链蛋白，引起肾病，亦为发生骨软化症的因素。,治疗：切除引起TIO之肿瘤，给以磷制剂及1,25(OH)2D3 。 几种佝偻病骨软化症病理生理之间的关系见图3，其异常的比较有助于鉴别诊断见表3。,消化系统疾病 饮食缺乏 钙、磷、维D不足,维D代谢异常 VDDR I与II型，肾衰竭,（骨盐不足）,（维D矿化作用不足）,氟中毒 （抑制骨矿化）,XLH （PHEX突变）,PHEX，内切酶不足,（不能破坏FGF23）,佝偻病， 骨软化症,(骨盐溶解)酸中毒,肾衰竭,Fanconi综合征,(骨盐不足)低磷血症,肾小管重吸收磷减少,FGF23或FGF23 (R179Q) 增多,ADHR (FGF23基因突变),FGF23（R179Q）（不能被内切酶破坏),TIO,（产生FGF23过多）,HHRH,图3 佝偻病与骨软化症病理生理总览,肾小管酸中毒,表3 几种佝偻病与骨软化症异常的比较,参考文献 伍汉文：口服钙剂的合理应用. 中华内科杂志 1995; 34(6): 423425. Favus MJ: Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. Philadelphia. Lippincott Williams and Wilkins 1999, 4th ed. P3502. 伍汉文：钙