课件：腹泻指南和益生菌在的应用.ppt

儿童急性感染性腹泻病临床实践指南工作组 2014年6月22日 苏州 武庆斌,中国儿童急性感染性腹泻病临床实践指南,感染性腹泻病发病率高 - 我国人口的腹泻病发病率在0.17-0.70次/人年，5岁以下儿童则在 2.50-3.38次/人年之间 临床上常伴或不伴呕吐、恶心、发热、腹痛 未经治疗的急性腹泻病可能因为继发的水电解质紊乱而导致死亡 - 全球每年约150万5岁以下儿童死于腹泻病，主要见于亚洲、非洲和拉丁美洲 导致住院、腹泻迁延不愈、生长发育迟缓,康哲药业,前言,儿童急性感染性腹泻通常由胃肠道病毒和细菌感染所致 - 病毒：常见（轮状病毒、诺如病毒最为常见） - 细菌：大肠埃希菌属、弯曲菌属、沙门菌属、志贺菌属常见） 我国小儿腹泻病每年有2个发病季节高峰 - 6、7、8月，主要病原为致泻性大肠埃希菌和痢疾杆菌 - 10、11、12月，主要病原为轮状病毒,康哲药业,前言,治疗方法 - 补液治疗（口服补液、静脉补液） - 饮食治疗 - 药物治疗 抗生素 抗病毒药物 非特异的止泻药物,康哲药业,前言,微生态制剂 肠粘膜保护剂 消旋卡多曲 锌 维生素 中药,康哲药业,中国儿童腹泻病诊治方案制定历史,康哲药业,腹泻病人早期应用ORS 减少静脉补液 减少腹泻病人抗生素滥用 诊断 口服补液原则和方法 继续喂养原则 补锌原则和方法,康哲药业,专家共识推行后,取得成效,意见比较一致,专家共识里的一些内容引起较大争议 - 腹泻合并重度脱水，静脉补液液体种类的选择 - 去乳糖配方奶应用 专家共识里没有针对性的指导意见 - 药物治疗应用指正 - 药物剂量,康哲药业,存在问题,康哲药业,2011年9月2日_启动会,中华医学会儿科学分会消化学组、感染学组 专家：儿科消化病、儿科感染病、临床流行病学 - 陈洁（浙江大学医学院儿童医院）、董永鋖（华中科技大学同济医学院同济医院）、董梅（北京协和医院）、方峰（华中科技大学同济医学院同济医院） ，龚四堂（广州妇女儿童医学中心）、黄瑛（复旦大学附属儿科医院）、黄永坤（昆明医科大学附属第一医院）、黄志华（华中科技大学同济医学院同济医院）、金玉（南京儿童医院）、钱渊（首都儿科研究所）、孙梅（中国医科大学附属盛京医院）、王宝西（第四军医大学唐都医院）、万朝敏（四川大学华西二院、中国循证医学中心）、武庆斌（苏州大学附属儿童医院）、许春娣（交通大学附属瑞金医院）、叶礼燕（南京军区福州总医院）、朱朝敏（重庆医科大学儿童医学院）、朱启镕（复旦大学附属儿科医院）,康哲药业,成立专家组,儿童急性腹泻病中度脱水扩容选择生理盐水还是混合液？何种混合液？ 病毒性腹泻是否需要抗病毒治疗？ 何种情况下应用抗生素？选择药物、剂量、疗程？ 是否需要去乳糖饮食？ 腹泻病人中如何应用微生态制剂？临床常用的菌株如双歧杆菌、乳杆菌、酪酸杆菌、布拉氏酵母菌的应用指征、用法是什么？ 蒙脱石应用指征是什么？具体用法？ 消旋卡多曲的应用指征是什么？如何应用？,康哲药业,提出临床问题,对于上述问题分别检索文献收集证据 ，应用循证学方法进行证据评定 关于诊断、口服补液、继续喂养、补锌治疗等已成为定论的、本临床实践指南将应用原有的共识和其他指南的证据,康哲药业,循证分析,检索Pubmed，Cochrane，EMBASE，中国生物医学数据库（CBM），中国期刊全文数据库刊登的相关文献 截至2012年6月,康哲药业,文献查询,根据采纳的证据来源的不同，循证证据分4级 A级：证据来源于同质随机对照试验（RCT）的系统评价或meta分析、单个RCT B级：证据来源于多个高质量的队列研究的系统评价，多个高质量的队列研究、单个高质量的病例-对照研究或单个质量较差的随机对照试验 C级：证据来源于大样本的病例报道、质量差的单个队列研究或病例对照研究 D级：证据来源于专家意见,康哲药业,证据评价,Sackett DL, Straus SE, Richardson WS et al. Evidence-based medicine. How to practice and teach EBM (second edition). Edinburgh : Churchill Livingstone 2000; 1240,证据评定形成初步推荐意见，然后采用开放式讨论，反复征求专家意见，形成推荐意见。推荐强度判定综合证据级别高低和利弊权衡两方面因素 强烈推荐：证据强度A级或B级，且益处非常明显 推荐：证据强度B级且益处明显，或某种条件下不可能进行高质量研究（证据强度C）DNA益处明显 选择：证据质量可疑或益处不明显 不推荐：缺乏证据且益处不明显,康哲药业,形成推荐意见,American Academy of Pediatrics Steering Committee on Quality Improvement and Management. 2004. Classifying recommendations for clinical practice guidelines. Pediatria 114: 874877,康哲药业,证据质量 利弊优势 平衡利弊,American Academy of Pediatrics Steering Committee on Quality Improvement and Management. 2004. Classifying recommendations for clinical practice guidelines. Pediatria 114: 874877,急性腹泻病诊断 脱水评估 水样腹泻和炎性腹泻鉴别 腹泻病因,康哲药业,诊断,根据大便形状和次数作出判断 患儿大便形状改变（呈稀水便、糊状便、粘液脓血便） 大便次数增多 伴有/不伴有腹痛、呕吐、腹胀 病程在2周以内,康哲药业,急性腹泻病的诊断,脱水的评估：对于腹泻病患儿进行有无脱水和电解质紊乱的评估 对中、重度脱水尽可能进行血钾、钠、氯检测和血气分析,康哲药业,脱水评估,康哲药业,脱水程度评估,根据患儿粪便形状、粪常规检查结果分为水样腹泻和痢疾样腹泻 水样腹泻，粪常规检查未见白细胞，多为病毒或产毒素性细菌感染 炎性腹泻：粪便呈粘液脓性、脓血便，多为侵袭性细菌感染,康哲药业,水样腹泻和炎性腹泻的鉴别,根据粪便形状、发病季节、发病年龄以及流行情况初步估计病因 对于急性感染性腹泻，保持足够血容量和纠正水电解质酸碱平衡紊乱优先于病因诊断 对于免疫功能正常的病人出现急性水样腹泻24小时之内，无需粪便培养 对于脱水、发热或粪便中带有血液和脓液的病人需要进行微生物检查,康哲药业,腹泻病因,补液治疗 口服 静脉 饮食治疗 补锌治疗 药物治疗 抗生素 抗病毒 非特异性止泻药（益生菌、蒙脱石、消旋卡多曲） 中药,康哲药业,治疗,口服补液 证据评定 应用于治疗轻度、中度脱水（A级） WHO - ORS（A级） 或 低渗ORS（A级）,康哲药业,补液治疗,口服补液 推荐意见 强烈推荐用于预防脱水和治疗轻度、中度脱水 循证医学的证据显示口服补液方法与静脉输液一样有效，口服补液有效、性价比最高 强烈推荐低渗ORS，推荐WHO-ORS WHO-ORS和低渗ORS都有效 根据中国儿童的腹泻病因分析,康哲药业,补液治疗,口服补液 推荐意见 从患儿腹泻开始，就给予口服足够的液体以预防脱水，给予ORS和其他清洁用水，在每次稀便后补充一定量的液体，直到腹泻停止 6个月者，50ml 6个月-2岁者，100ml 2-10岁者，150ml 10岁以上的患者随意,康哲药业,补液治疗,口服补液 推荐意见 轻至中度脱水：应用ORS 用量（ml）=体重（kg）（50-75） 4h内服完 4h后评估脱水情况,康哲药业,补液治疗,静脉补液 证据评定 静脉补液应用于重度脱水（A级） 静脉输液的液体采用含碱的糖盐混合液（C级）,康哲药业,补液治疗,静脉补液 推荐意见 强烈推荐静脉补液用于急性腹泻病合并重度脱水 推荐急性感染性腹泻重度脱水液体复苏时应用含碱的糖盐混合溶液,康哲药业,补液治疗,康哲药业,补液方法,与感染性休克时体液“再分布”造成有效循环量减少不同，急性腹泻病肠道对钠、水吸收减少或分泌增加，大量水，电解质以及碱性物质从肠道丢失，造成体液减少，血容量绝对不足以及碱性物质减少。目前也尚无直接证据表明急性腹泻病重度脱水会引起应激性高血糖，相反，应用5%含糖液可减少低血糖的发生（证据评定：C级） 急性腹泻病中度脱水应用含碱的糖盐混合液益处明显,康哲药业,静脉补液应用的液体,鼻饲管补液 证据评定：B级 推荐意见 推荐应用于无静脉输液条件的重度脱水患儿 液体选择ORS，以20ml/（kg.h），总量不超过120ml/kg 每1-2小时评估脱水情况,康哲药业,补液治疗,证据评定 早期进食能够改善感染引起的肠内渗透压，缩短腹泻病程，改善患儿的营养状况（A级） 去乳糖饮食可以缩短患儿的腹泻病程（B级）,康哲药业,饮食治疗,推荐意见 急性腹泻期间补液开始后尽早恢复进食 给予与年龄匹配的饮食，尽可能地保证热卡供应 婴幼儿继续母乳喂养 配方奶喂养者可选择应用低乳糖或无乳糖配方 年龄较大的儿童，饮食不加以限制 急性腹泻病治愈后额外补充因疾病所致的营养素缺失 不推荐含高浓度单糖的食物 不推荐进食脂肪含量高的食物,康哲药业,饮食治疗,证据评定：A级 推荐意见：推荐急性感染性腹泻病患儿进食后急即予以补锌治疗，小于6个月的患儿，每天补充元素锌10mg，大于6个月的患儿，每天补充元素锌20mg，共10-14d。元素锌20mg相当于硫酸锌100mg，葡萄糖酸锌140mg 急性腹泻时大便丢失锌增加，负锌平衡，组织锌减少，补锌治疗有助于改善急性腹泻病和慢性腹泻病的临床预后，减少腹泻病复发,康哲药业,补锌治疗,2019/4/19,37,可编辑,证据评定： 急性感染性腹泻通常不使用抗生素（C级） 对于炎性腹泻，疑似霍乱合并重度脱水、早产儿、合并免疫缺陷病的儿童应用抗生素治疗能改善临床症状、缩短感染病程、减少严重并发症发生率、降低死亡率（C级）,康哲药业,抗生素治疗,推荐意见： 病毒性腹泻不推荐应用抗生素 细菌性腹泻，不推荐常规使用抗生素，因为大多数病原菌所致急性腹泻均是自限性的 炎性腹泻（粘液血便）患儿，疑似霍乱合并严重脱水、合并免疫缺陷病、早产儿以及合并有慢性疾病的儿童推荐应用抗生素治疗 关于针对病原应用何种抗生素，由于我国各地抗生素的耐药情况不一样，可根据粪培养结果和药敏结果，以及患儿临床情况,康哲药业,抗生素治疗,证据评定：D级 推荐意见：尚无针对引起胃肠道感染的病毒的药物，抗病毒应用于急性腹泻病的治疗无证据，不推荐应用,康哲药业,抗病毒治疗,证据评定： 某些益生菌治疗儿童急性感染性腹泻有效 - 对病毒感染导致的水样腹泻具有显著疗效（A级） - 在疾病早期给予疗效更明显（B级） - 对侵袭性细菌导致的腹泻没有明显疗效（A级） - 对于儿童抗生素相关性腹泻的治疗有效（D级）,康哲药业,益生菌制剂,证据评定： - 布拉氏酵母菌缩短儿童急性感染性腹泻病程，减少患儿住院时间（A级） - 鼠李糖乳杆菌GG治疗急性水样腹泻缩短病程（A级） - 其他乳杆菌（保加利亚乳杆菌、罗依乳杆菌、嗜酸乳杆菌）治疗急性腹泻可缩短病程（B级） - 每日乳杆菌量与病程剂量依赖呈负相关（B级） - 双歧杆菌联合乳杆菌、嗜热链球菌 治疗儿童急性感染性腹泻可缩短病程（C级） 治疗院内感染腹泻有效（C级） - 酪酸梭菌治疗急性腹泻可能有效（D级）,康哲药业,益生菌制剂,推荐意见： 益生菌治疗儿童急性感染性腹泻病的疗效是中度的、菌株和剂量依赖性的（剂量大于1010-1011CFU），特别是对病毒导致的水样腹泻效果更好 推荐益生菌应用于急性水样腹泻 推荐在疾病的早期给予益生菌 对侵袭性的细菌导致的炎性腹泻不推荐应用益生菌 对急性水样腹泻，强烈推荐应用布拉氏酵母菌、鼠李糖乳杆菌，推荐其他乳杆菌（保加利亚乳杆菌、罗伊乳杆菌、嗜酸乳杆菌）和双歧杆菌联合乳杆菌、嗜热链球菌，可选择酪酸梭菌 对于抗生素相关性腹泻，推荐应用布拉氏酵母菌,康哲药业,益生菌制剂,证据评定： 蒙脱石治疗儿童急性水样腹泻可以缩短腹泻病程，减少腹泻排便次数和量，提高治愈率（A级） 与抗生素联合治疗细菌性痢疾提高治愈率（C级） 推荐意见： 强烈推荐蒙脱石治疗急性水样腹泻病 推荐应用于炎性腹泻,康哲药业,蒙脱石,证据评定： 消旋卡多曲能明显缩短2月以上儿童急性水样腹泻病程（B级） 在最初24小时内能明显地控制腹泻症状（B级） 推荐意见： 因证据显示结果口服消旋卡多曲能减少急性腹泻病程及频率，益处明显，推荐使用，作为口服补液盐的辅助治疗应用,康哲药业,消旋卡多曲,采用辩证方药、推拿、针灸等方法 疗效有待于大规模临床试验验证，产生本土化证据,康哲药业,中医中药,给患儿足够液体以预防脱水 补锌治疗 尽早恢复饮食 对病情未好转以及出现下列任何症状的患儿必须及时送医院,康哲药业,急性感染性腹泻病的家庭治疗原则,腹泻剧烈，大便次数多或腹泻量大 不能正常饮食 频繁呕吐，无法口服给药者 高热（3月38以上，3月39 以上） 脱水体征明显：明显口渴、眼凹、烦躁易激怒、萎靡 便血 年龄 6个月，有慢性病史、有合并症状,工作组和指南未涉及到任何利益关系和冲突,康哲药业,利益关系和冲突申明,益生菌在防治抗生素相关性腹泻中的应用,抗生素相关性腹泻（ Antibiotic-Associated Diarrhea ，AAD）是指抗生素应用后2小时至2个月内发生的不能用其他原因解释的腹泻，腹泻次数超过2次/日，排出未成形大便2天。 多发生在抗生素治疗期间，部分儿童发生在停用抗生素1周左右。据统计AAD在抗生素停用5.33.5天后出现，腹泻平均持续时间43天。 艰难梭菌相关性腹泻（Clostridium difficile-associated diarrhea，CDAD）是由艰难梭状芽孢杆菌引起的严重腹泻，主要通过毒素发生伪膜性肠炎，严重者可导致死亡。,2. AAD介绍,定义：,51,抗生素相关性腹泻 (AAD, Antibiotic-Associated Diarrhea),AAD发生率 国外：成人 5%39% 1-2 儿童 11%40% 3-5 国内：成人 5.7%29.5%6 婴幼儿 4.72%58.3%7 新生儿 11.26%8,1 McFarland LV, et al. Dig Dis 1998;16:292-307 2 Wistrom J, et al. J Antimicrob Chemother. 2001;47:43-50 3 Elstner CL, et al. Pediatr Inf Dis 1983;2:364-366 4 Turck D, et la. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:22-26 5 Kotowska M, et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:583-590 6 郑松柏 上海医学 2005;28(12):1014-1017 7 吴芝兰 儿科药学杂志 2008;14(4):17-19 8 李金嫦 中国医疗前言 2009;4(15):10-11,52,儿童AAD发生率11%，年龄越小AAD发生率越高,Turck D, et al. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2003;37:22-26,欧洲儿科消化营养肝病杂志 (IF=2.183, 2009),n=6/336,n=9/253,n=1/61,P0.001，组间比较,650例上呼吸道感染患儿(1月-15岁)门诊连续5天抗生素治疗(8.61.4天)，观察治疗前和治疗后1周(15.22.2天)的AAD腹泻发生率；AAD定义为连续2天大便次数3次/天,发生率(%),1月-15岁儿童AAD发生率的年龄比较,53,阿莫西林/克拉维酸的AAD发生率最高,Turck D, et al. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2003;37:22-26,P=0.003，组间比较,650例上呼吸道感染患儿(1月-15岁)门诊连续5天抗生素治疗(8.61.4天)，观察治疗前和治疗后1周(15.22.2天)的AAD腹泻发生率；AAD定义为连续2天大便次数3次/天,发生率(%),1月-15岁儿童AAD发生率的抗生素类别比较,欧洲儿科消化营养肝病杂志 (IF=2.183, 2009),54,AAD伴随着肠道优势菌属减少，肠杆菌增多，抗生素停药后15天恢复正常,Source: Young VB, et al. Journal of Clinical Microbiology 2004;March:1203-1206,选择连续7天接受阿莫西林-克拉维酸治疗后发生AAD的受试者，分别在服用抗生素前24小时、服用后第4天，以及停用抗生素2周(抗生素首次服药后第24天)取受试者粪便测定主要菌属含量,脆弱拟 杆菌,吉氏拟 杆菌属,肠杆菌属,55,- 同时梭菌属IV和XIVa簇、双歧杆菌属减少，抗生素停用15天后恢复缓慢,Source: Young VB, et al. Journal of Clinical Microbiology 2004;March:1203-1206,选择连续7天接受阿莫西林-克拉维酸治疗后发生AAD的受试者，分别在服用抗生素前24小时、服用后第4天，以及停用抗生素2周(抗生素首次服药后第24天)取受试者粪便测定主要菌属含量,脆弱拟 杆菌,吉氏拟 杆菌属,肠杆菌属,56,抗生素相关性腹泻(AAD)致病机理 示意图,正常肠道微生态,接触抗生素后， 肠道正常菌群遭到破坏 (见图上白点),肠腔渗透压,细胞间紧密链接,短链脂肪酸,炎症加重,失衡的肠道菌群与条件 致病菌感染 (如, 难辨梭菌),抗生素,腹泻,Bouhnik Y. Gut Microflora： Digestive Physiology And Pathology. 2009:181-197.,57,- 此外，抗生素导致肠道菌群失衡，破坏黏膜屏障，改变宿主免疫应答模式，提高宿主肠道炎症易感性,Wlodarska M, Finlay BB. Nature 2010;3(2):100-103,抗生素导致肠腔菌群失衡，肠屏障保护性菌群被消灭；宿主肠黏膜免疫应答模式变化，感染易感性增高；肠腔内微生物相关分子模式(MAMPs)发生改变，这种变化被宿主肠上皮细胞(IEC)表面的模式识别受体(PRRs)所感知，这种肠上皮细胞(IEC)与肠道优势菌之间的相互作用关系发生变化，导致肠壁的杯状细胞分泌的间紧密联系蛋白量降低，增加了肠壁通透性,1、肠腔菌群失衡，导致抗生素相关性腹泻 2、破坏黏膜屏障，细菌移位和肠源性感染 3、改变肠黏膜免疫应答模式，提高感染易感性,抗生素相关性腹泻(AAD)发病机制：,1.应用抗生素可导致肠道菌群失调，利于病菌微生物的异常生长，发生率最高是艰难梭菌，还有金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、产气荚膜梭菌、沙门氏菌和克雷伯杆菌。,2.抗生素所致正常菌群被破坏, 糖不能被发酵成 短链脂肪酸,初级胆汁酸不能生成次级胆汁酸, 积滞在肠腔可致渗透性腹泻。,3.抗生素所致的变态反应、毒性作用对粘膜具有 直接侵害作用，如新霉素可致胃肠道粘膜形态学 改变, 即粘膜绒毛缩短、嗜酸细胞浸润、上皮腺 泡损伤等。,4.抗生素本身药理学效应致肠道动力的改变，如红霉素是胃动素受体的兴奋剂等。,宿主免疫调节机制、益生菌对致病菌直接拮抗和 营养物质竞争等机制在抵制上述机制中发挥重要 作用。国外的两项研究认为布拉氏酵母菌和鼠李 糖乳杆菌可通过激活免疫功能，抑制致病菌定植。,抗生素,目前对益生菌预防AAD和CDAD的有效性、作用机制和应用安全性研究报道较多，结论差异较大，目的是为临床防治AAD提出好的建议。,益生菌防治 AAD & CDAD,消化道微生态系统介绍,专家组共识,AAD防治临床研究,未来研究的方向,肠道微生态承载着人类后天获得基因，参与人类正常生理和疾病病理过程，与人体健康密不可分,肠道微生态 种类1000-1500种1 10倍人体细胞总数2 150倍人体基因总量1,1 Junjie Qin, et al. Nature 2010;464(4):59-67 2 Cani PD, Delzenne NM. Pharmacology 130:202-212,肠道微生态是被遗忘的人体特殊器官 驱动消化系统成熟发育，营养素吸收 驱动免疫成熟发育，维持免疫稳态 与人体基因共同维持代谢稳态；,人体在生长发育和疾病状态下肠道菌群的作用,63,肠道菌群对人体健康的影响是终身性的。母体肠道菌群构成的外环境会影响胎儿出生前后。早期生活环境因素(如：出生方式，母乳或奶粉)和宿主基因影响着出生早期肠道和菌群的建立；哺乳期婴儿肠道菌群快速建立起来，肠道菌群多样性结构贯穿于儿童和成人。到了老年肠道中拟杆菌门降低，厚壁菌门增多。 机体的体温调节，组织再生和修复等这些依赖于能量的生理过程均部分地依赖于肠道菌群的能量释放。 某些环境因素(如：抗生素，饮食，压力，疾病和损伤)和宿主基因持续地影响着肠道菌群多样性和功能，间接地影响着宿主健康状况。 肠道菌群破坏导致各种疾病：1)IBD，结肠癌，IBS; 2)消化性溃疡，非酒精性脂肪肝，肥胖，代谢综合征； 3）哮喘，湿疹，过敏症； 4）分泌激素信号(GLP-1)影响宿主情感和行为； 肠道菌群对于药物代谢，阻止致病菌繁殖也发挥作用；,Nicholson JK, et al. Science. 2012;336:1262-1267,64,2008荟萃分析： 益生菌降低儿童AAD风险 (51%),数据来源：MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, CINAHL, AMED 入组RCTs试验：10 RCTs 研究对象：018儿童 益生菌：乳酸杆菌属、双歧杆菌属、链球菌属、布拉氏酵母菌 结论：益生菌显著降低儿童AAD发生率(51%) RR = 0.49 95% CI 0.320.74,Johnston BC, et al. The Cochrane Library 2008, Issue 4,65,2009年荟萃分析： 益生菌降低AAD风险(57%),SB: 布拉氏酵母菌；LGG: 鼠李属乳酸杆菌；BC:克劳氏芽孢杆菌； BL: 长双歧杆菌；CB: 酪酸梭菌M588；EF: 粪肠球菌SF68；LA: 嗜酸乳酸杆菌；LALB: 嗜酸乳酸杆菌+保加利亚乳酸杆菌；LABL: 嗜酸乳酸杆菌+长双歧杆菌； LABLa:嗜酸乳酸杆菌+雷特氏双歧杆菌； BLST: 雷特氏双歧杆菌+嗜热链球菌；LSFOS: 芽孢乳酸杆菌+寡聚果糖； LABI：嗜酸乳酸杆菌+婴儿双歧杆菌,倾向于治疗组,倾向于对照组,Lynne V, McFarland. Anaerobe 2009;15: