课件：多囊卵巢综合症.ppt

多囊卵巢综合征研究进展,*医院* 2018年,前言,PCOS是一种由于内分泌紊乱所导致的生育年龄妇女中以雄性激素合成增多、排卵异常为特点的临床疾病 1935年由Stein和Leventhalin所描述并命名为Stein-Leventhal综合征 至此，多囊卵巢和多毛、闭经相关联 多年来生殖功能异常一直被认为是PCOS的重要临床特征和主要病理基础 以往发病机理的研究主要集中在性腺轴和卵巢局部,Prevalence of PCOS in Various Populations of Women,0,15,30,45,60,75,90,Reproductive-age (4% to 12%),Primary generalized epilepsy,Carbamazepine-treated epilepsy,Untreated epilepsy,Valproate-treated epilepsy,Idiopathic generalized epilepsy,Unilateral temporolimbic epilepsy,With amenorrhea*,With oligomenorrhea*,Prevalence of PCOS, %,*Franks s. N Engl J Med. 1995;333:853-861. Herzog AG, et al. Epilepsia. 2001;42:311-315. Duncan S. Epilepsia. 2001;42(suppl 3):60-65. Dunaif A, et al. Annu Rev Med. 2001;52:401-419.,前言,多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)常见于育龄期妇女, 发生率约为5 10% PCOS不仅和高雄激素血症有关，而且胰岛素抵抗、高胰岛素血症也是PCOS的主要特征 50%的PCOS患者肥胖，60%的PCOS患者存在胰岛素抵抗 发病率无种族差异性, 但在PCOS的临床表现以及肥胖,胰岛素抵抗和2型糖尿病的发病频率上有显著的种族异质性,前言,有关对PCOS患者的研究发现,日本妇女肥胖和多毛的发生率低于美国和意大利妇女，相应地高雄激素血症和胰岛素抵抗的频率也低 PCOS可以增加女性不孕, 2型糖尿病, 血脂异常, 心血管疾病和子宫内膜癌的危险性, 在40岁的子宫内膜癌患者中, 1925%合并PCOS 与对照组相比，PCOS患者中卵巢上皮癌增加2.5倍。这种相关性在未使用口服避孕药妇女中更显著 目前认为PCOS是神经, 内分泌及代谢系统和卵巢局部调控失衡而出现的疾病,PCOS的临床表现,临床表现多样化，典型的表现为: 卵巢多囊性改变, 高雄激素血症和黄体生成素(LH)/促卵泡激素(FSH)比值增高， 不同程度的月经异常（稀发、量少、闭经、功能失调性子宫出血）、不排卵、不孕、复发性流产、多毛、痤疮、秃顶、肥胖等.,Frequency of Signs and Symptoms,Hirsuitism 60-90% Oligomenorrhea 50-90% Infertility 55-75% Polycystic ovaries on US 50-75% Obesity 40-60% Amenorrhea 25-50% Acne 25% Dysfunctional uterine bleeding 30% Normal menstrual pattern 22% Virilization 0-28% Southern Medical Journal; Feb 2001; vol 94, no 2,PCOS的临床表现,多毛症及痤疮 皮肤毛囊皮脂腺单位(PSU)的发育依赖于雄激素 雄激素刺激性毛区（乳晕周、腹中线、唇周、腮 部、躯体及四肢）出现终期毛囊，产生终期毛，其特点为毛长而黑硬。与体表毫毛过多有别，后者细、软、无色而短 雄激素刺激皮脂腺囊产生痤疮，反复出现或为持续性，PSU的成熟发育既与雄激素水平有关，又决定于PSU雄激素受体对雄激素的敏感性,PCOS的临床表现,多毛的评价相对带有主观性 只有极少数的医生在临床工作中使用标准化的评分体系 在内分泌功能得以评价以前多毛已经得到治疗 在东亚地区高雄激素血症妇女或青春期女性，多毛的发生频率相对较少,PCOS的临床表现,月经失调 PCOS患者可呈闭经、少经、经期不规则且无排卵的周期，呈严重月经失调现象。 肥胖妇女在体重减轻后月经可恢复正常。偶有排卵或黄体功能不足，虽有妊娠可能，但容易发生流产。 肥胖及黑棘皮征 围青春期PCOS多伴有肥胖, 始自学龄期, 青春期加重。 黑棘皮以分布于颈、腋、腹股沟部位为显著，早期呈淡棕色毛绒样感觉，是局部皮肤角质化及色素沉着之故,PCOS的实验室检查,血雄激素水平升高 包括脱氢表雄酮(DHEA)、脱氢表雄酮硫化物(DHEA-S) 、雄烯二酮(4-A)或T 单凭一次性血T化验正常不能排除高雄激素血症 1.血循环中性激素结合球蛋白SHBG如降低,即使总血T不 升高, 游离T比例增多,仍可导致雄性化 2.T有时呈周期性分泌 PCOS雄激素水平升高并非源自肾上腺,而主要来自卵巢 4-A和/或T的合成增多,肾上腺DHEA常无上升,PCOS的实验室检查,血LH水平升高 常伴血LH及LH/FSH比值升高(可23:1) 经促黄体素释放激素(LHRH)激发后LH应答增强 高胰岛素血症和胰岛素抵抗 多囊卵巢 PCOS患者B超显示卵巢容积增大(1.5 3 倍),卵巢基质增厚, 至少有810个卵泡直径在28mm,于包囊下呈串珠状排列,病理,双侧卵巢增大，包膜下有大量的大小不等的小囊泡 早期卵泡呈多囊性变化 中期囊性卵泡出现硬化 晚期卵巢中囊性卵泡萎缩，间质纤维化，卵巢缩小变硬 子宫内膜表现多样化，增生期内膜、子宫内膜增生过长、或为腺瘤状甚至内膜癌,PCOS的诊断,满足下列三条中的两条方可诊断： 排卵异常（不规律排卵或无排卵） 高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症 每侧增大的卵巢各含有个囊状卵泡 （每侧卵巢各有直径在2-9mm，数量在12个以上的囊状卵泡，和/或卵巢容量大于10ml） 同时排除下列疾患诸如:先天性肾上腺增生, 高泌乳素血症或柯兴综合征及卵巢/肾上腺分泌雄激素肿瘤,PCOS的诊断,月经周期规则的妇女可于卵泡期早期（经期3-5天）行B超检查。 闭经和/或月经稀少的妇女可以在其他时间或黄体酮诱导撤药性出血后的3-5天行B超检查 卵巢容量的计算= (0.5 x length x width x thickness),PCOS的诊断,目前认为月经周期规则，伴有高雄性激素血症和/或具有多囊卵巢的妇女也可能是此综合征的一个部分。 也有一部分多囊卵巢综合征的患者可以存在多囊卵巢，但临床没有雄性激素过度分泌的证据，而有排卵异常。 卵巢功能正常和无高雄激素血症的多囊卵巢不应考虑的诊断。,PCO occur in about 17% to 22% of the general female population Few women with PCO have fully developed PCOS As many as 25% of women with a radiographic finding of PCO have no endocrine or menstrual irregularities An isolated finding of PCO may be a normal variation and does not necessarily imply altered fertility,Ernst CL, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:(suppl 4):42-55. Genton P, et al. Epilepsia. 2001;42:295-304.,多囊卵巢,PCOS的家系分析和核型分析,由于临床表现的异质性以及目前尚无明确的诊断标准，因此判断此征的遗传方式非常困难（一般为常染色体显性遗传） 可能是一种多基因病，环境因素也参与其中 女性以多囊卵巢(PCO),男性PCOS以早秃为表型,其一级女性亲属受累率为51% 大部分PCOS为46XX,也有45XO嵌合型,PCOS的候选基因,与高雄激素相关基因 胆固醇侧链裂解酶（CYP11）基因 PCOS的主要遗传易感位点之一，CYP11基因微卫星多态性与PCOS的关系研究发现，女性PCOS216等位基因比PCOS216基因型（至少1个拷贝）血清T水平更高 17羟化酶和17、20裂解酶（CYP17）基因 芳香化酶（CYP19）基因,PCOS的候选基因,Genes involved in secretion and action of insulin insulin receptor insulin gene VNTR insulin receptor substrate1 insulin-like growth factor-1 insulin-like growth factor-1 receptor insulin-like growth factor binding protein1+3 PPAR,胰岛素基因,卵巢组织上存在胰岛素受体，胰岛素刺激颗粒细胞分泌孕酮 使黄素化并诱导LH受体合成，同时改变肾上腺细胞对ACTH的 敏感性。胰岛素基因5端有呈双峰分布的可变数目串联重复（VNTR） 小卫星，,PCOS的候选基因,Other genes Androgen receptor leptin leptin receptor Activin receptor FSH receptor LH -subunit/LH receptor, Follistatin,Theories of PCOS Development,PCOS may be caused by interactions between Genetic factors (eg, autosomal dominant transmission) Endocrine factors (eg, increased LH/FSH ratio, increased insulin and androgen concentrations) Metabolic factors (eg, increased insulin resistance, decreased SHBG) Neurologic factors (eg, epileptic discharges) Environmental factors (eg, anabolic steroids),Herzog AG, et al. Epilepsia. 2001;42:311-315. Duncan S. Epilepsia. 2001; 42(suppl 3):60-65. Ernst CL, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 4):42-55.,PCOS的病因和发病机制,下丘脑垂体功能障碍 PCOS患者LH值高，FSH值正常或偏低，故LH/FSH比值大于2-3，LH对合成的促黄体生成激素释放激素（LHRH）的反应增加，因而导致卵巢合成甾体激素的异常，造成慢性无排卵。 LH水平升高可能与少儿时期肾上腺皮质功能亢进生成弱雄激素过多，经外周组织芳香化酶转化成过多的雌激素(雌酮E1)持续干扰下丘脑垂体功能，引起LH与卵巢雄激素分泌过多。,PCOS的病因和发病机制,卵巢局部自分泌旁分泌调控机制异常 有学者认为PCOS患者卵泡内存在某些物质，如表皮生长因子、转化生长因子及抑制素等，抑制了颗粒细胞对FSH的敏感性，提高了自身FSH阈值，阻碍了优势卵泡的选择和进一步发育。,PCOS的病因和发病机制,肾上腺皮质功能异常 因为肾上腺皮质P450C17酶的复合物调节失常，部分PCOS患者肾上腺分泌雄激素升高。 遗传因素 有研究者认为PCOS是遗传性疾病，可能是伴性显性遗传。 高泌乳素 PCOS中有20-30%患者伴有高泌乳素血症。研究者认为PRL能刺激肾上腺皮质细胞分泌雄激素。,胰岛素抵抗与PCOS,PCOS的胰岛素抵抗,IR及高胰岛素血症是PCOS患者糖代谢异常的基本特征，其中肥胖患者高胰岛素血症发生率约75%，而非肥胖患者也达30%以上 PCOS的肥胖患者占50%75%，使PCOS患者的糖耐量低减总发生率达20%40%,PCOS患者IR的临床特点,(1)肥胖及不肥胖患者与其年龄及体重匹配的对照组比较均有IR及高胰岛素血症，但肥胖因素明显加剧IR (2)不同种族患者的临床表现存在差异，但IR却是共同特点 (3)患者生殖功能障碍的程度不同，IR程度不同。 月经稀发及无排卵患者IR严重于部分月经正常及有排卵患者； 肥胖患者的IR重于非肥胖患者，生殖功能障碍也重于非肥胖患者,PCOS的胰岛素抵抗,(4)青春期患者常先表现为IR及高胰岛素血症，后表现有雄激素过多及无排卵等生殖功能障碍，即IR与生殖功能障碍在时间上存在先后次序。 近20年来，大量研究证实PCOS的IR为中等程度IR，胰岛素介导葡萄糖摄取的效能下降35%40%,IR的发生机制,PCOS患者IR机理十分复杂，可能涉及胰岛素调节葡萄糖合成、运输、利用、贮存及降解等代谢过程的多个器官，如胰腺、肝脏、肌肉及脂肪等。 目前认为PCOSIR的主要原因是胰岛素受体后信号传导障碍,胰岛细胞功能失调,主要表现在空腹胰岛素浓度及葡萄糖耐量后胰岛素反应浓度均明显高于相应的对照组。 在与NGT伴胰岛素抵抗的妇女比较静脉葡萄糖耐量试验后发现，急性胰岛素分泌反应(AIRg)明显低于相应正常妇女， 即PCOS患者糖耐量后的高胰岛素血症水平并未达到外周胰岛素抵抗引起代偿性增加的应有高度，其细胞产生胰岛素反应也迟钝。,肝脏IR,表现为HGP合成增加和胰岛素代谢清除下降，这与PCOS患者是否肥胖有关，不肥胖患者无此异常。 HGP增加可加快机体IR状态下对血糖调节的失代偿，导致高血糖发生及2型糖尿病。 肝脏对胰岛素代谢清除下降是肥胖加重PCOS的IR和高胰岛素血症机理之一,外周组织IR,主要与肌肉、 脂肪等组织内胰岛素受体后的磷酸化异常，使胰岛素信号传递途径缺陷有关。 磷酰胺酸分析发现，约50%PCOS患者皮肤的脂肪细胞上胰岛素受体的基础磷酸化作用增加，而胰岛素介导的受体进一步磷酸化作用减弱。前者与受体上丝氨酸残基的已磷酸化数量增多有关，而后者与受体上胰岛素介导的酪氨酸残基的可磷酸化数量减少有关。,2019/4/19,36,可编辑,外周组织IR,实验证实，胰岛素受体丝氨酸磷酸化数量增加是细胞内胰岛素信号传递的终止信息。 约30%PCOS的IR患者胰岛素受体的基础磷酸化作用及胰岛素介导受体的进一步磷酸化作用均正常，这些患者的IR可能与随后的信号传递缺陷有关 PCOS患者脂肪细胞膜上GLUT4数量下降， 这是一种原发因素，还是继发于受体后信号传递障碍尚不清楚,外周组织IR,胰岛素受体丝氨酸磷酸化增加而酪氨酸磷酸化下降，是PCOS外周组织IR的主要特征 胰岛素与IGF1的受体有同源性,高浓度的胰岛素可占有IGF1受体,作用于卵泡膜细胞,产生IGF1相应的效应,促进雄烯二酮和睾酮合成 垂体邻进部位有胰岛素受体,或者同时存在的高IGF-1血症可促进LH刺激的卵泡膜细胞增生,导致雄激素过多和卵泡过早闭锁,雄激素作用,雄激素对IR影响主要表现在肝脏对胰岛素清除及外周组织降解有抑制作用，还表现在人为使用雄激素使胰岛素介导葡萄糖摄取下降1/3，药物及手术治疗PCOS的雄激素过多，可改善高胰岛素血症及IR。 有关PCOS的IR与雄激素过多之间的关系尚未阐明，但两者之间很可能是互为因果关系。不过，雄激素诱导的IR较为轻微,IR对PCOS患者生殖功能障碍的影响,(一)高胰岛素血症引起雄激素过多 1. 直接作用：指高胰岛素血症通过胰岛素受体，直接作用于卵巢的卵泡膜细胞，引起功能性雄激素过多。这可能是卵泡膜内多糖肌醇介导的细胞色素P450C17酶活性增加，加速细胞内孕酮转化为17羟孕酮及17羟孕酮进一步转化为雄烯二酮及睾酮的过程，细胞色素P450 C17活性增加与该酶上丝氨酸残基磷酸化作用有关。 高胰岛素血症对正常卵巢雄激素合成并无上述类似作用，这表明PCOS卵巢内细胞色素P450C17酶失调是PCOS患者固有缺陷。,IR对PCOS患者生殖功能障碍的影响,2.间接作用：指高胰岛素血症加重垂体促性腺激素的不协调分泌，间接参与卵巢雄激素过多的形成。 PCOS患者垂体功能失调的重要特征，是黄体生成素(LH)脉冲水平升高。而对于脉冲频率的变化尚无一致认识。 临床上促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)降调节垂体LH释放后，高胰岛素血症仍然存在，但可治疗卵巢的雄激素过多，这表明LH对于PCOS患者胰岛素介导卵巢雄激素过多仍起决定性作用。,IR对PCOS患者生殖功能障碍的影响,3.生物利用度升高：高胰岛素血症抑制肝脏合成性激素结合球蛋白(SHBG)，导致游离性激素水平升高，使机体对性激素的生物利用度升高。 目前认为，外周血中SHBG的水平高低是反映人体高胰岛素血症及IR程度的生化标志,IR对PCOS患者生殖功能障碍的影响,4.肾上腺因素： 约50% PCOS患者的硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)浓度升高，提示肾上腺也与PCOS的雄激素过多有关。PCOS患者DHEA-S升高机理是： (1)肾上腺皮质内调节其雄激素合成细胞色素P450C17活性，如同该酶在卵巢组织内，在高胰岛素血症作用下升高,IR对PCOS患者生殖功能障碍的影响,(2)GnRH-a治疗PCOS的卵巢雄激素过多，DHEA-S也下降；由女变男的换性手术患者接受雄激素治疗后，DHEA-S水平升高；反之，由男变女的换性手术患者接受雌激素治疗后，DHEA-S水平下降。这提示，卵巢雄激素过多可诱导肾上腺雄激素过多，即卵巢-肾上腺相互作用。 总之，PCOS的雄激素过多主要是胰岛素协同LH作用于卵巢内卵泡膜细胞的结果。,高胰岛素血症与卵泡发育障碍的关系,卵巢内卵泡发育障碍及无排卵是PCOS患者生殖功能障碍的另一特征。 正常人卵巢内卵泡发育经历募集、选择、优势化及排卵等一系列生理过程。 PCOS患者卵泡发育障碍基本表现是卵泡募集数量较多、卵泡选择及优势化受阻、卵泡发育停滞及无排卵发生。,高胰岛素血症与卵泡发育障碍的关系,卵泡发育障碍与高胰岛素血症对卵泡内颗粒细胞功能的影响有关 (1)PCOS患者无排卵的机理不在于垂体或卵巢本身，而主要与卵巢内相应单个卵泡对促性腺激素的敏感性过高有关。 (2)异常发育的卵泡命运似在其窦前的非促性腺激素敏感阶段即已注定。 (3)促性腺激素敏感性过高的卵泡，可能使颗粒细胞合成过多雌二醇(E2),高胰岛素血症与卵泡发育障碍的关系,因卵泡期垂体促卵泡激素（FSH）分泌处于E2严格的负反馈调节之中，而LH则不如此。 过多的E2使FSH水平下降，不足以诱导其他正常卵泡发育，即异常卵泡也干扰正常卵泡发育，优势卵泡选择受阻。,高胰岛素血症与卵泡发育障碍的关系,PCOS患者体外培养卵巢组织的研究表明： (1)单个颗粒细胞的E2合成量大于正常相应细胞，其中无排卵患者FSH诱导颗粒细胞E2合成量是正常细胞的610倍； (2)颗粒细胞经胰岛素培养后，其LH诱导其性激素合成的反应性大大增强； (3)体外培养卵泡经胰岛素处理后颗粒细胞获得LH反应性的时相明显提前，即相对于正常相应阶段卵泡，PCOS的卵泡已是“老龄卵泡”,高胰岛素血症与卵泡发育障碍的关系,如下临床现象提示高胰岛素血症与卵巢多囊性改变的形成： (1)青春期妇女IR及高胰岛素血症形成后，卵巢呈多囊性改变是一种常见超声征象； (2)胰岛素可协同人绒毛膜促性腺激素致大鼠无排卵及多囊性卵巢动物模型； (3)卵巢呈多滤泡性改变的妇女也有高胰岛素血症，并与卵巢体积增大呈正相关。 PCOS的卵泡发育障碍主要是胰岛素协同FSH作用于颗粒细胞的结果。从功能角度，高胰岛素血症对PCOS的生殖功能障碍起促性腺激素样作用。,IR对PCOS患者代谢异常的影响,(1)高胰岛素血症及糖耐量低减 患者的耐糖量低减发生率为一般生育期妇女的4倍，肥胖加剧了患者的糖代谢异常。 PCOS患者高胰岛素血症是IR状态下机体对血糖调节的代偿阶段，而肥胖使该阶段缩短，使PCOS患者的糖尿病发生率升高达正常人群的7倍，其发病时间也提前近30年,IR对PCOS患者代谢异常的影响,(2).血脂异常 主要表现为外周血中甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平上升，高密度脂蛋白水平下降。 载脂蛋白A-1及脂蛋白(a)也有异常。 肥胖使血脂异常更加明显。,IR对PCOS患者代谢异常的影响,(3).心血管系统异常 1.收缩压升高，主要见于肥胖患者，与高胰岛素血症水平呈正相关； 2.动脉管壁的粥样斑块形成，与高胰岛素血症直接有关； 3.血纤溶酶原激活抑制因子-1浓度升高，此为冠心病(CHD)发生的独立危险因子； 4.主动脉瓣区血流速度下降。,IR对PCOS患者代谢异常的影响,PCOS患者以上心血管系统改变与正常绝经后妇女的心血管系统改变类似 从循环角度而言，生育年龄的PCOS患者已提前衰老。正常绝经后妇女的心血管系统改变与雌激素缺乏有关。长期的随访研究发现，PCOS患者的糖尿病及高血压病发生率有升高，但CHD发生率未上升，这与PCOS患者过多雌激素的保护作用有关 IR状态下，PCOS患者表现的上述代谢异常，实际反映了胰岛素调节机体血糖、蛋白质及脂肪功能由代偿逐渐变成失代偿的过程,PCOS患者IR的治疗,PCOS的近期治疗目的是治疗代谢综合征、改善生殖功能； 远期目的是防治代谢并发症，治疗手段是改善IR、降低代偿性高胰岛素血症。,PCOS患者IR的治疗,1.节食、运动及减肥 这是治疗PCOS患者IR的基本措施 患者体重下降7%15%，即可改善IR并使糖耐量低减好转，部分患者可恢复自发月经，甚至有30患者排卵受孕。部分节食困难的患者可考虑食欲抑制剂。,PCOS患者IR的治疗,二甲双胍的作用机理： 抑制小肠吸收葡萄糖降低HGP合成 增加肌肉等外周组织对胰岛素敏感性 增加外周组织对葡萄糖非氧化代谢（包括糖原储存以及转化为乳酸和TG），抑制脂肪细胞释放FFA 增加小鼠脂肪细胞GLUT4的表达和活性 对胰腺B细胞分泌胰岛素无直接影响,Metformin, PCOS, Ovulation,Nestler, et al. 1998 First R, P-C trial of metformin in PCOS 61obese PCO randomized to met or placebo 35 days, add CC 50 mg x 5 days First month - 40 % vs 4 % ovulated Overall- 89 % vs 12 % ovulated,PCOS Management,Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Vandermolen DT, Ratts VS, Evans WS, et al. Fertil Steril 2001,Metformin and Ovulatory Rates,56 obese PCOS women refractory to CC Metformin 1,700 mg day or placebo x 2 mo Add CC 100 mg x 5 d second month Met + CC ovulation rate 77.7 % Placebo + CC ovulation rate 14.3 % Pregnancy rate 14 % vs 0 % Kocak et al, Fertil Steril 77:2002,Percent changes after 8 weeks on Metformin therapy,Metabolism, vol 43, no 5; 1994,PCOS患者IR的治疗,噻唑烷二酮类药物(TZD) 高浓度的胰岛素和IGF1共同刺激卵泡细胞和颗粒细胞,促进其增生和合成雄激素,TZD类药物通过直接作用于卵巢或间接作用于垂体的胰岛素受体,使LH的分泌下降,雄激素的合成也减少,PCOS患者IR的治疗,降低空腹胰岛素浓度及糖耐量后的胰岛反应浓度； SH