课件：概述白血病.ppt

,内 科 学,第九章 白血病,吴德沛 教授 江苏省血液研究所 苏州大学附属第一医院 卫生部止血与血栓重点实验室,3,第一节 概 述,白血病(leukemia)是一类源于造血干细胞的恶性 克隆性疾病 白血病细胞的特点： 自我更新增强、增殖失控、 分化障碍、凋亡受阻 最终使正常造血受抑制，并可浸润其他器官组织,4,急性白血病 (Acute leukemia，AL) 慢性白血病 (chronic leukemia，CL),慢性髓系白血病 (CML) 慢性淋巴细胞白血病 (CLL),急性髓系白血病 (AML) 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 急性混合细胞白血病 (MPAL),少见类型白血病,毛细胞白血病、 幼淋巴细胞白血病、 浆细胞白血病等,5,发 病 情 况,发病率约为3-4/10万 AML最常见，其次为ALL、CML CLL少见，发病率明显低于西方国家 成人最常见的白血病类型是AML，儿童则为ALL 占我国恶性肿瘤所致死亡率的第6位(男性)和第7位(女性) 占儿童及35岁以下成人恶性肿瘤死亡率的第一位,6,病 因,生物因素：人类T淋巴细胞病毒型 物理因素： X射线、射线等电离辐射 发病风险的高低取决于放射剂量、时间和年龄 照射可致DNA突变、断裂和重组，引起骨髓抑制 化学因素： 工业毒物：苯及含苯的有机溶剂 药物：乙双吗啉、烷化剂及拓朴异构酶抑制剂 遗传因素：同卵双胎、具有遗传倾向的综合征 其他血液病：MDS、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、PNH,7,发 病 机 制,可能是多步骤的，至少两类分子事件共同参与 二次打击学说 克隆性异常造血细胞生成，并获得增殖和/ 或生存优势，多有凋亡受阻 造血细胞分化阻滞或分化紊乱,两类分子事件共同参与白血病发生,8,第二节 急性白血病,9,AML的FAB分型,1976年由法-英-美协作组提出 以骨髓形态学为基础 共分8型 原始细胞比例下限为 30%,10,11,AML的WHO分型,最新版本在2008年提出 综合考虑骨髓形态学(morphology)、免疫学(immunology)、细胞遗传学(cytogenetics)和分子生物学(molecular biology)特点，即MICM分型 原始细胞比例下限为 20% 当原始细胞比例20%时，若检测到t(15;17)、t(8;21)或inv(16)/t(16;16)，应诊断为AML,12,13,临 床 表 现,正常骨髓造血功能受抑制表现 贫血、发热、出血 白血病细胞增殖浸润的表现 淋巴结和肝脾肿大 骨骼和关节疼痛、压痛 牙龈增生及肿胀、皮肤结节 其他髓外浸润表现：眼眶粒细胞肉瘤、中枢神经系统白血病、睾丸白血病,14,实验室检查,血象 白细胞：10109/L者称为白细胞增多性白血病，100109/L者称为高白细胞性白血病 小部分患者白细胞可1.0109/L，称为白细胞不增多性白血病 外周血涂片：可见原始和幼稚细胞 贫血：多为正常细胞性 血小板减少：约50%的患者血小板低于60109/L,15,骨髓象 是诊断AL的主要依据和必做检查 增生多明显活跃或极度活跃 约10%的AML患者骨髓增生低下，称低增生性AML 原始细胞占全部骨髓有核细胞(ANC)20%(WHO标准)或30%(FAB标准),实验室检查,16,常见类型AL的细胞化学鉴别,17,免疫分型,18,19,AML常见染色体和分子学异常,20,其他实验室检查,血液生化 尿酸水平升高（血、尿） 电解质紊乱：高血磷、低血钙、高血钾 可有急性肾功能不全 血清乳酸脱氢酶(LDH)可升高 血凝 APL常伴血凝异常，可合并DIC或继发纤溶亢进 PT、APTT、TT延长，纤维蛋白原，D-二聚体 脑脊液 合并CNSL时，脑脊液压力升高， 白细胞及蛋白可，涂片可见白血病细胞,2019/4/19,21,可编辑,22,鉴别诊断,骨髓增生异常综合征 某些感染引起的白细胞异常 巨幼细胞贫血 急性粒细胞缺乏症恢复期,23,一般治疗,高白细胞血症和白细胞淤滞综合征 白细胞清除 (APL不首选) 充分水化、碱化尿液 联合化疗前预处理 AML：羟基脲 ALL：地塞米松、环磷酰胺 防治感染 消毒隔离 抗生素 G-CSF或GM-CSF,24,一般治疗,成分输血 维持Hb80g/L（合并白细胞淤滞除外） 维持血小板10109/L 输注前宜辐照和使用去白细胞滤器 防治高尿酸血症肾病 水化、碱化、降尿酸 纠正电解质失衡 维持营养,25,抗白血病治疗,诱导缓解治疗,缓解后治疗,巩固化疗,造血干细胞移植,26,完全缓解的定义,白血病的症状和体征消失 外周血中性粒细胞绝对值1.5109/L， PLT100109/L，血涂片中无白血病细胞 骨髓中原始粒型+型（原单十幼单或原淋十幼淋）5%，M3型原粒十早幼粒5%，无Auer小体，红细胞及巨核细胞系正常 理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志均消失,27,非APL的诱导缓解治疗,“3+7”方案 蒽环类药物+标准剂量阿糖胞苷 最常用的是IA方案和DA方案，总CR率为50%80%，但IA的1疗程CR率高于DA 高三尖衫酯碱(HTT)与上述方案联合组成HAD、HAA等方案，可进一步提高CR率 中、大剂量Arac联合蒽环类的方案不能提高CR率，但可延长年轻患者的DFS,28,常用化疗方案,29,复查骨髓时机 骨髓抑制期（停化疗后第714天） 恢复期（停化疗后第2128天） 1疗程获CR者DFS长 2个标准疗程仍未CR者提示存在原发耐 药，需换化疗方案或行allo-HSCT,非APL的诱导缓解治疗,30,APL的诱导缓解治疗,全反式维甲酸(ATRA)+蒽环类药物 ATRA：2045mg/(m2d) 砷剂小剂量能诱导APL细胞分化，大剂量能诱导其凋亡，国内常用的诱导方案为ATRA+蒽环类+砷剂 不能耐受蒽环类的选用ATRA+砷剂 治疗过程中需高度警惕分化综合征,31,分化综合征,初诊时白细胞较高及治疗后迅速上升者较易发生 机制：细胞因子大量释放、黏附分子表达增加 临床表现 发热、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、 胸腔积液、心包积液、体重增加、低血压、急 性肾功能衰竭甚至死亡竭 治疗 出现上述任一表现，均可考虑加用激素，同时 予吸氧、利尿、可暂停ATRA,32,缓解后治疗,CNSL预防 初诊WBC100109/L、伴髓外病变、 M4/M5、伴t(8;21)或inv(16)的患者应在CR 后做脑脊液检查并鞘内预防性用药至少1次 APL患者CR后至少预防性鞘内用药3次 APL：获取分子学缓解后需以化疗、ATRA及砷剂交替维持治疗约2年,33,缓解后治疗,年龄60岁的患者，根据危险度分组选择不同的治疗方案 预后不良组:首选异基因移植(allo-HSCT) 预后良好组(非APL):首选大剂量阿糖胞苷(HD Ara-c)为基础的化疗 预后中等组:配型相合的allo-HSCT和HD Ara-C为基础的化疗均可选用 自体移植：无法行allo-HSCT的预后不良组、部分预后中等组及预后良好组,34,缓解后治疗,无法进行危险度分组者参考预后中等组治疗 若初诊时的WBC100109/L，按预后不良组治疗 因年龄、合并症等原因无法采用上述方案者，可用常规剂量的不同药物组成化疗方案轮换巩固维持,35,复发的定义,CR后在外周血重新出现白血病细胞 骨髓原始细胞5%(除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等) 髓外出现白血病细胞浸润,36,复发、难治性AML的治疗 (非APL),无交叉耐药的新药组成联合化疗方案 中、大剂量阿糖胞苷组成的联合方案 含G-CSF的预激方案 HSCT：再诱导达CR后应尽快进行 临床试验：耐药逆转剂、新的靶向药物、生物治疗,37,ATOATRA再诱导 CR后融合基因转阴者: 自体HSCT或砷剂（不适合移植者） CR后融合基因仍阳性者 allo-HSCT或参加临床试验,复发APL的治疗,38,老年AL的治疗,常伴有不良染色体核型 合并一定基础疾病 可能由MDS转化或继发于一定的理化因素 提倡个体化治疗 多数患者化疗需减量用药，以降低治疗相关死亡率 体质好，支持条件佳者可采用类似年轻患者的治疗方案 有HLA相合同胞供体者可行非清髓性造血干细胞移植(NST),39,预 后,若不经特殊治疗，平均生存期仅3个月左右 部分患者可通过现代治疗长期生存 APL若能避免早期死亡，则预后良好，多可治愈 以下类型预后较差 继发于放、化疗或MDS 需要多疗程化疗方能缓解 多药耐药 复发 合并髓外白血病,40,展 望,全基因组测序、全外显子测序、第二代测序等基因组技