课件：急性白血病的治疗和进展.ppt

急性白血病诊治进展,第一节 概述,定义：是由于造血祖细胞在增殖发育过程中发生了一系列基因的改变，从而使得造血祖细胞增殖失去调控和分化停滞，使得大量的原始造血细胞积聚在骨髓和外周血中，这些细胞对正常造血细胞的生长具有抑制作用，并逐渐取代正常的造血组织结构。,临床表现： （一）正常血细胞减少症状 1.感染 2.出血：多发性 3.贫血：进行性,（二）白血病细胞增多症状 1.淋巴结和肝脾肿大 2.骨骼和关节：胸骨下段压痛 3.眼部：粒细胞肉瘤（绿色瘤）,4.口腔和皮肤：牙龈增生、肿胀 5.中枢神经系统 6.睾丸,AL的诊断标准：,除临床症状、体征与血象外，骨髓形态学分类目前仍是诊断急性白血病的主要依据，尤其是原始细胞（包括原粒、原单核及原淋巴细胞）的百分比。,骨髓穿刺,原、幼红细胞50ANC,原、幼红细胞50ANC,原始细胞20 NEC,原始细胞20 NEC,AML-M6,MDS,ALL, M0-M5,M7,原始细胞20 ANC,原始细胞20 ANC,ANC：全部骨髓有核细胞；NEC：非红系骨髓有核细胞,骨髓增生活跃以上,骨髓增生减低或重度减低,骨髓活检,第二节 发病机制,病因包括放射、化学、病毒、遗传学因素等 白血病干细胞：被认为是白血病发生、发展及治疗后复发的根源，具有其特异的性状特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已报道的表型标志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素样分子1（CLL-1）等,基因组异常在白血病发病中起关键作用： 在急性白血病中约50%以上的患者可发现特征性的非随机染色体易位 目前认为有两类基因突变在白血病的发病机制中起重要作用： ：第一类突变累及酪氨酸激酶，如FLT3突变、C-KIT突变及CML中的BCR-ABL融合基因 ：第二类突变累及造血调控相关转录因子，如APL中的PML/RAR融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBP突变,“多次打击”学说（阶梯式发病机制） 对小鼠模型的研究提示，上述两类基因突变单独发生时可分别引起CML样或骨髓增生异常综合症样（MDS-like）的造血异常，两者合并作用方可导致白血病的发生： 在CML中，GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作用导致CML”急变“ 在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突变可能是在AML1-ETO基础上的再次遗传学异常 在TEL-AML1相关的儿童急性淋巴细胞白血病由正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病。,总之，遗传学的不稳定性、药物和化学物质以及环境因素等都可以成为白血病的发病因素。造血祖细胞通过多个步骤获得对致白血病因子的敏感性，白血病的发生是一个多步骤的过程,第三节 WHO分型,急性髓系白血病(AML) 分类 伴有重现性遗传学异常AML： AML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO) AML 伴有骨髓异常嗜酸粒细胞和inv(16)(p13q22)或 t(16;16) (p13;q22), (CBF/MYHII) APL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及其变异型 AML伴有11q23(MLL)异常 伴有多系发育异常AML 继发于MDS或 MDS/MPD 无先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2个或2个以上系别中发育异常的细胞至少占该系的50%,治疗相关性AML和MDS 烷化剂相关型 拓扑异构酶2抑制剂相关型（某些可为淋巴细胞型） 其他 不另作分类的AML（FAB分类） 微分化AML(M0)； 无成熟迹象AML(M1)； 有成熟迹象AML(M2)； 急性粒单核细胞白血病(M4)； 急性原始单核细胞/急性单核细胞白血病(M5a/M5b)； 急性红白血病（红系/粒单系和纯红系白血病）(M6a/M6b)； 急性巨核细胞白血病(M7)； 急性嗜碱粒细胞白血病(ABL)； 急性全髓增殖症伴有骨髓纤维化； 粒细胞肉瘤； 非单一系别急性白血病,急性淋巴细胞性白血病 前体-B急性淋巴细胞白血病/原始淋巴细胞淋巴瘤（前体B-ALL/B-LBL） ：细胞形态学如L1或L2，免疫表型为B系，CD19、CD22、CD79a、CD10阳性，TdT。占ALL中的80-85。 前体T-ALL/T-LBL ：细胞形态学如L1或L2，免疫表型为T系，CD3、CD7、CD4、CD8阳性，TdT亦可。占ALL中的15-20。 （WHO将L3型归入成熟B细胞肿瘤中）,WHO分类的特点和与FAB分类的区别： WHO 分类综合白血病生物学(形态学、免疫表型和遗传学)和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类成为具有不同实验、临床、预后特点的特定病种； WHO 分类中诊断AML 的血或骨髓原始细胞下限从30降为20，并取消FAB分类中的MDS-RAEBt，将其划入“伴有多系病态造血的AML”；,当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)时，即使原始细胞20，也应诊断为AML； 由于MDS演化的或有类似于MDS特点的AML与原发、无明显骨髓增生异常特点的AML有明显不同的生物学和临床特征，因此将伴有多细胞系病态造血的AML及治疗相关性AML和MDS分别单独划分为WHO-AML分类的一个独立亚类；,骨髓中幼稚淋巴细胞25%时诊断采用急性淋巴细胞白血病这一名称； 幼稚淋巴细胞25%称为原始淋巴细胞淋巴瘤； FAB分型中的L3与Burkitt淋巴瘤的白血病期相对应，直接诊断Burkitt淋巴瘤/白血病。,第四节 AML的治疗进展,一、危险分层,二、目前AML的治疗水平,三、AML诱导治疗(60岁),蒽环类(DNR、Ida为主)联合AraC仍是一线方案 用法：DNR45mg/m2 3天 (Ida 1012mg/m2 3天) AraC 100200mg/m2,连续静输 7天 报道CR率60 85 说明：50岁患者的一疗程CR率、CR期，IA 方案优于DA方案； 方案中还可加用VP16、6TG等，但CR率无明显提高。,Ida的生物活性比DNR高，血浆半衰期长，可透过血脑屏障，且不诱导细胞P-gp表达，心脏毒性低。 Wiernik 等以多中心研究结果证明对50 岁患者，Ida联合AraC(IA)比DA方案总CR率(70比59)和1疗程CR率都更高，对白细胞增高(50109/L)的患者疗效较好，因耐药导致治疗失败的病例较少，DFS和整体生存(OS)时间(12.9个月比8.7个月)也更长； 但IA方案的暂时性肝损害较多见，骨髓抑制期通常比DA方案更长，合并感染的机会也将更多。,Ida的优势,大剂量AraC诱导治疗,注：ALSG: SD 100mg/m2/d d1-7 HD 3g/m2/12h d1、3、5、7 SWOG：SD 200mg/m2/d d1-7 HD 2g/m2/12h d1-6,成人AML诱导治疗 CR率与细胞遗传学改变的关系,四、AML的缓解后治疗,现在认为影响AML患者预后的主要因素包括:年龄;白细胞数;是否继发于MDS,是否治疗相关的AML;细胞遗传学异常的类型。 因此,当前的治疗方向,应当是结合诱导治疗方案，针对不同患者,采取个体化的治疗。,标准剂量AraC诱导治疗后,HD-AraC诱导治疗后,诱导缓解后,1994年以来，多疗程（3 4 ）HDAC 成为60 岁以下、具有良好或中危细胞遗传学患者的标准巩固治疗。 C A L G B 的一项临床试验为此提供了依据。 试验比较了Ara-C 三个剂量组100mg/m2、400mg/m2和3g/m2的长期无病生存率，接受3g/m2Ara-C治疗者4年DFS为44%（未按细胞遗传学分组），治疗相关死亡率为5%，严重神经毒性发生率为12%。 其后进行的分析显示，应用HDAC巩固治疗的患者，其DFS在细胞遗传学良好（Good-Risk，低危）、中等（Intermediate-Risk，中危）和不良（Poor-Risk，高危）组分别为60%、30%和12% ，与S W O G 的试验结果相近。,目前就细胞遗传学良好患者缓解后治疗的优选方案上尚未达成一致。 对于该组患者，多疗程高剂量的巩固治疗或一疗程HDAC巩固治疗后行Auto-HSCT 均可得到良好的生存率（5 0 % 6 5 % ）。 一些因素如年龄、合并症和初诊时的疾病特征包括高白细胞计数（50 000/l)、达到缓解的诱导化疗疗程数等在巩固治疗的决策中均起重要作用，同样也需考虑生育能力和挽救治疗的问题。 需两个疗程化疗才达到缓解的患者是复发的极高危人群，应考虑进入临床试验，如可能亦可将Allo-HSCT作为首选的巩固治疗。,对于细胞遗传学中危患者，选择同胞或自体干细胞移植是适合的，A M L 小组成员在这一点上达成一致。 在EORTC/GIMEMA试验中，核型正常的患者Allo和Auto HSCT的4年DFS分别为48.5%和4 5 % 。 也可选择临床试验或HDAC 进行巩固治疗。,对于细胞遗传学高危、或继发性AML及有MDS 病史者，应采取Allo-HSCT （同胞或无关供者）或临床试验。,成人AML的5年生存率与细胞遗传学改变的关系,中-censored,好-censored,差-censored,P=0.0033,不同遗传学预后患者的OS比较,五、老年AML的治疗,老年AML诱导治疗,老年AML缓解后治疗,老年AML的特点,目前，老年 AML的CR率60%，中位生存期612 个月，5年OS率10%. 高龄是本病最重要的不良预后因素。,老年AML 采取何种剂量强度的化疗，应衡量全身状况加以斟定。通常有3种选择： 强烈化疗使用与年轻患者类似的化疗方案和剂量，目的是力争达到CR，改善生存。适用于一般情况、脏器功能良好的少数患者。 减量化疗根据患者临床状况适当减少化疗剂量，目的是争取达到CR 或PR，以延长生存。可能适宜于多数老年患者。 姑息治疗以支持治疗为主，可加用中、低剂量化疗，包括Hu或6-MP、VP16 口服，LD AraC皮下注射等。适用于伴多数高危预后因素、有明显脏器合并症的老年患者。,六、AML的挽救治疗,按目前AML治疗水平，有1020的患者对一线标准诱导方案无效，5080已经获得CR的患者早晚(多数在1年内)还要复发，这是AML治疗失败的主要原因。 难治和复发AML对再治疗的耐药程度和治疗反应各不相同。处理时应考虑患者的年龄、一般状况、有无重要脏器合并症、细胞遗传学危险分组和有无HLA相配的骨髓供者，尤其是初次缓解(CR1)期的长短。,难治复发AML的挽救治疗现在没有统一的治疗方案，其疗效也不理想。 常用治疗包括SD或HD AraC联合蒽环类，还可加用VP16、fludarabine、L-asp、5-azacytidine 等，以及GO单抗、HSCT。,2019/4/19,41,可编辑,FLAG方案介绍,用法： Fludarabine 25-30mg/m2/d,d1-5 AraC 2g/m2/d,d1-5 G-CSF 5/kg/d,d-1至中性粒细胞恢复 疗效机制： Fludarabine的作用机制；Fludara-bine可增加白血病细胞内Ara-CTP的浓度；G-CSF可动员静止期细胞进入细胞周期，提高对AraC的敏感性。 难治复发AML的疗效： CR率 50%-75% 中位CR期 9.9个月 中位生存期 13个月,七、APL的治疗,急性早幼粒 细胞性白血病,As2O3,APL is curable,APL诱导治疗,瑞金医院的研究（2006）,注： ATRA 25 mg/m2 /d ； As2O3 0.16 mg/kg/d ； DA ：DNR, 45 mg/m2/d，d1-3; Ara-C, 100 mg/m2/d，d1-7； Ara-C “pulse” regimen： Ara-C, 1.52.5 g/m2 /d，d1-3； HA ：三尖杉脂碱, 23mg/m2 /d，d1-3；Ara-C, 100 mg/m2/d，d1-7; 6-MP, 100 mg/d; MTX 15 mg qW；,研究结果,结论：ATRA与三氧化砷合用，可缩短到达CR的时间，减少毒副反应，并且其复发率低于单用ATRA或ATO。,APL巩固后治疗,APL的挽救治疗,APL的髓外复发,过去，APL 的髓外白血病很少见。但自采用ATRA方案治疗以来，髓外复发比既往频见。原因可能是 ATRA 治疗使白血病细胞黏附分子的表达增加； 伴随ATRA同时使用的化疗，用药剂量通常偏低，使“庇护所” (包括CNS)内的白血病细胞不能被杀灭； ATRA治疗，使更多的APL患者获得长期生存。 预防性鞘注MTX和AraC，对APL患者是必需的。,如何进一步提高APL的治愈率,1. 尽可能在出现APL相关凝血异常之前，早期发现和诊 断 APL; 2.诱导治疗联合使用ATRA、ATO、化疗(尤其是初诊时 WBC数较高的患者)； 3.使用预防性鞘注MTX和AraC，尤其是对WBC增高的患者； 4.常规开展PCR检测PML/RAR,前2年每36个月检一次，后2年每6个月检测1次；对血液学或分子学复发的患者,选择ATO治疗。也可试用Am80、脂质体ATRA、GO单抗或其他新药； 5. 年龄50岁的复发患者，可选择Allo-HSCT。,AML新的治疗策略和方法研究,新的治疗策略方法应针对恶性细胞发展抗增生、诱导分化、促进凋亡、免疫调节和各种靶向治疗等综合治疗模式,新的细胞毒药物,新蒽环类药物的研制： Moflomycin，体外研究证明其对耐药细胞系HL-60/DNR和MCF-7/ADR的抗增殖作用明显优于DNR和Adr。这与Moflomycin可防止P-gp功能的发生，以致药物的摄入增加(细胞对Moflomycin的通透性较DNR 强10 倍)，而排出减少(细胞内药物排出下降10 倍)有关。 常用药物的结构改造： 如脂质体DNR、脂质体L-asp和拓扑异构酶抑制剂(NX211)等。目前含脂质体DNR(125 mg/m23 d+ID AraC)的联合方案已从治疗难治复发病例转为一线治疗方案进行研究。,不同作用机制药物的联合应用： 包括拓扑异构酶抑制剂(topotecan，DE310 等)，核苷类似物(clofarabine、troxacitabine、decitabine 等)，多药耐药逆转剂(CsA、PSC833)的应用。 topotecan+AraC和fludarabine+AraC等方案已广泛用于AML的挽救治疗，甚至一线治疗。 clofarabine（氯法拉滨）是腺嘌呤核苷类似物，兼有fludarabine和2-CDA的优点，用法为45 mg/m25 d，期临床试验治疗难治复发AML的CR率60。 troxacitabine（曲沙他滨 ）是L异构体胞苷类似物,对AML和CML急变有较强作用，多中心研究在进行中。,(1)针对信号传导途径的靶向治疗 抗增殖抑制酪氨酸激酶、法尼基转移酶活性，促进凋亡： a.酪氨酸激酶抑制剂：主要是FLT-3抑制剂，选择性用于伴FLT-3突变(ITD或点突变)的AML患者。有几种口服FLT-3抑制剂在开发中，其中CEP-701、PKC-412、CT53518 已进入临床试验。 b.法尼基转移酶抑制剂：通过阻断法尼基化来防止RAS基因的翻译后修饰，从而防止其向细胞膜的移位及活化。研究较多的法尼基转移酶抑制剂有R115777、Sch-66336、BNS-214662，主要用于AML 复发、CML、MDS和骨髓纤维化。,靶向治疗,促进分化DNA低甲基化： 主要有DNA甲基化转移酶抑制剂和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂。其中Azacytidine(杂氮胞苷)和decitabine 均为低甲基化药物，正在AML、MDS、CML患者中进行临床试验。 抑制血管新生： 已证明AML、MDS患者骨髓中微血管增多，VEGF和其他血管新生调节因子增高，对疾病产生负影响。目前正在临床试验的药物有Thalidomide、SU5416 和PTK787等。,(2)针对白血病干细胞的靶向治疗,靶向白血病干细胞表面分子 CD123是可能靶点之一，Du等利用CD123抗体的单链可变区片段(Fvs)与假单胞菌外毒素的38 kDa片段融合得到重组的免疫毒素,并发现该免疫毒素对CD123高表达的细胞系有显著的杀伤效果。 CD33是另一个靶点，其中研究最多的是药物Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicin,CMA-676)。Mylotarg是由一种人源化的CD33单克隆抗体与一种高效的化疗药物calicheamicin衍生物偶联而成。,靶向白血病干细胞内信号通路 NF-B途径：主要有两种治疗策略,一种是使用蛋白酶体抑制剂来阻断由NF-B调节的存活信号,另一种是利用NF-B途径的抑制剂,来诱导AML、CML干细胞和祖细胞的凋亡，如Parthenolide(PTL)。 PI3K途径： 靶向白血病干细胞微环境 CD44：参与白血病干细胞与微环境之间的相互作用, Jin等利用激活型的CD44单克隆抗体H90,在体外诱导AML细胞分化,AML细胞移植到NOD/SCID小鼠体内后,注射H90引起骨髓中的AML细胞数目减少(91.04.1）%。,（3）其他靶向治疗 bcl-2(Genesense)反义寡核苷酸，针对 GM-CSF融合蛋白的治疗( DT388/GM-CSF、白喉毒素 和GM-CSF的融合产物 ) 等也在临床试验中。,成人ALL的诊治进展,与7080的儿童ALL能够治愈相比，目前成人ALL的治疗仍不令人满意。在过去的20年中，成人ALL的长期存活率并没有显著的提高，60岁患者的5年OS低于15%，70岁患者5年OS仅不到5%。,Table . Results of large trials in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL).,危险分层,诱导治疗,采用VCR、DNR(或阿霉素)、左旋门冬酰胺酶和Pred四药联合(VDLP)方案逐渐成为ALL广泛使用的诱导治疗方案。 用法：VCR 1.4 mg/m2, d8,15,22,d29; DNR 30 mg/m2, d810,2224; L-ASP 600010000 U/m2, d11,13,15,17,19, 21,23,25, 27,29; Pred,d17,为泼尼松试验, 60 mg/(m2d); 40 mg/(m2d),d828;, d29起每2天减半, 1周内减停。,在诱导缓解治疗中考虑加用下述药物的目的 诱导缓解治疗中加CTX可以提高T-ALL的疗效; 大剂量Ara-C(HD-AraC,13 g/m2(12次)主要在于提高缓解质量(降低肿瘤负荷、提高DFS)、有效预防中枢神经系统复发; 提高蒽环类药物剂量:如DNR 4560 mg/(m2d)23 d,而不采用每周用药一次的做法; 地塞米松替代Pred:地塞米松有更强的抗白血病作用,在脑脊液中浓度较高、维持半衰期长,但易导致严重的细菌和真菌感染。,巩固治疗,ALL缓解后如不给予巩固治疗,绝大多数患者将于数周至数月内复发。目前倾向于早期、序贯的强化巩固治疗。 治疗方案仍不统一，主要包括： 1）改良的诱导缓解治疗方案 2）循环的巩固治疗方案 3）造血干细胞移植 目前的治疗策略倾向于分层治疗根据亚型和疾病危险分组调整的巩固治疗方案。,分层治疗,预后良好组 T-ALL的诱导和缓解后治疗主张使用常规方案加CTX和Ara-C; 本组患者化疗的DFS率高,一般不主张于CR1期选择Allo-或Auto-SCT; 为进一步改善生存,应开展新药、新方案研究,而不是一味增加化疗的剂量强度。,预后中间组 本组患者的DFS呈异质性,其中某些病例选择SCT可能有助于提高DFS; 本组患者可能有特殊的,目前尚未被认知的白血病生物学特征,应进一步探索发现新的预后因素(白血病分子标记、MRD数量等),以确定有高危复发倾向,需要采用SCT治疗的患者亚群。,预后不良组 有供体的年轻患者应于CR1期选择Allo-SCT; Ph+ALL：Allo-SCT是获得长期DFS(30%)的唯一治疗方法；由于Ph+ALL复发快，复发后对化疗几乎都难治，因此一旦获得缓解，应尽早施行Allo-SCT。正在探索的其他新治疗方法包括非骨髓清除性异基因和免疫治疗、反义分子、酪氨酸激酶抑制剂(格列卫)、干扰素、IL-2和Herbimy-cin A等。 t(4;11)(q11;q23)-ALL：有报道采用Allo-SCT长期FS60%；GMALL等对缓解患者使用MTZ+HD-AraC强烈巩固，CCR率47%。 老年患者(60岁):合并症多，Ph染色体(+)发生率高,常伴多种不良预后因素，化疗耐受性差。应该进一步探索适宜的化疗剂量强度，改善支持治疗；探索使用非骨髓清除性SCT和探寻新的低毒