课件：甲亢诊治.ppt

甲状腺功能亢进症 (hyperthyroidism),定义： 简称甲亢，系指多种原因导致甲状腺功能增强，分泌甲状腺激素（T3，T4），引起的临床综合征。,甲状腺毒症的常见原因 甲状腺功能亢进症： 1弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病) 最多见，95% 2桥本甲状腺毒症(Hashitoxicosis) 3多结节性毒性甲状腺肿 4甲状腺自主高功能腺瘤(Plummer disease) 5滤泡状甲状腺癌伴甲亢 6新生儿甲状腺功能亢进症 7碘致甲状腺功能亢进症(11H) 8. 遗传性毒性甲状腺增生症/遗传性毒性甲状腺肿,暂时性甲亢： 1亚急性肉芽肿性甲状腺炎(亚急性甲状腺炎) 2亚急性淋巴细胞性甲状腺炎(无痛性甲状腺炎) 3慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎) 4产后甲状腺炎(PPT),垂体性甲亢 垂体TSH瘤或增生致甲状腺功能亢进症 垂体型TSH不敏感综合症 伴瘤综合症（分泌TSH 或TSH类似物 ） 异位TSH综合症 HCG相关性TSH甲状腺功能亢进症(绒毛膜癌、葡萄胎等) 异位甲状腺激素产生：卵巢甲状腺肿伴甲亢等 外源甲状腺激素替代：医源性甲亢,Graves病 (Graves Disease),定义：简称GD，又称毒性弥漫性甲状腺肿或Basedow病。是一种伴甲状腺激素分泌增多的器官特异性自身免疫性疾病。 临床典型表现为高代谢症群、甲状腺肿大、突眼、胫前粘液性水肿。,自身免疫性甲状腺病 （autoimmune thyroid diseases AITD)： Graves 病 Graves 眼病 慢性淋巴细胞性甲状腺炎 产后甲状腺炎 可与其他自身免疫性疾病伴发：如1型糖尿病ITP、或SLE等,发病机制与危险因素 发病机制：与自身免疫反应有关 危险因素：遗传因素、感染因素、精神因素,危险因素 1、遗传因素： 中国人HLA-Bw46、HLA-B8; 白种人HLA-B8、HLA-DR3; 黑种人HLA-B17。 （2）家族性GD。 （）同卵双生儿，共显率达3060，而异卵者39。,2、环境因素： 感染、精神创伤等应激因素 性激素等诱发,自身免疫： （1）体液免疫方面 TSH受体抗体/TRAb (TSH-recepter antibodies) TSAb具有TSH样的作用, 但作用更持久。,TSH受体刺激性抗体（TSAb） Thyroid stimulating antibodies TSH刺激阻断性抗体（TSBAb) TSH- stimulating blocking antibody或甲状腺功能抑制性抗体（TGBAb） 甲状腺生长刺激免疫球蛋白（TGI） Thyroid growth immunoglobulins,ATP,cAMP,激活蛋白激酶,AC,Gs,蛋白激酶R,c,G蛋白偶联受体： TSH、TSAb,G S：兴奋性鸟苷核苷酸结合（G）蛋白 AC：腺苷环化酶 c：催化亚单位 R：调节亚单位,GTP,+,转录因子磷酸化 T3、T4,TSH受体,正常人 抑制性 T 淋巴细胞(Ts) = 辅助性 T 淋巴细胞 (Th2) 遗传基础 + 环境因素（创伤、应激） 免疫系统 Ts 细胞功能缺陷 Th 2功能增强 甲状腺内B 淋巴细胞产生 TRAb 第二信使激活 T3 、 T4 合成，甲状腺生长,（2）细胞免疫方面,甲状腺细胞表面的免疫相关蛋白（HLA-DR,B7,ICAM-1)异常表达，,使其成为抗原呈递细胞(APC)，,（2）细胞免疫方面 Th1细胞导致产生一些细胞因子如：IL-2, IFN-，TNF- 使Th 2不适当致敏，使B 淋巴细胞产生 TRAb 由细胞免疫损伤致病。 细胞凋亡的减弱亦参与GD的病理过程。,Graves眼病(GO)的发病机制,眼眶后脂肪细胞表达 TSHR,T淋巴细胞,识别,浸润眼眶,细胞因子,球后软组织炎症,成纤维细胞,糖胺聚糖,球后眼外肌水肿,脂肪细胞,球后脂肪浸润,分泌,释放,激活,转化,总之，GD是以遗传易感性为背景，在感染、精神创伤等应激因素作用下，由于抑制性T淋巴细胞(Ts)功能缺陷,减弱了对Th细胞的抑制，所导致的一种器官特异性自身免疫性病。,病理,1.甲状腺:甲状腺弥漫性肿大,淋巴细胞浸润 2.GO:淋巴细胞浸润,眼外肌肉肿胀,脂肪细胞浸润,纤维组织增生,糖胺聚糖沉积 3.胫前黏液性水肿:纤维组织增生,糖胺聚糖沉积,正常人,Graves,临床表现 典型的临床表现有： 1.甲状腺毒症 2.弥漫性甲状腺肿（toxic diffuse goiter） 3. Graves眼病(Graves ophthalmopathy) 4.胫前黏液性水肿（localised myxedema）和指端粗厚(aropachy),弥漫性甲状腺肿,甲状腺左叶、 右叶和峡部 弥漫性肿大,一、T3和T4分泌过多症群 发生机理： T3、T4，交感神经兴奋性 ，促进物质代谢 、产热、散热 （一）高代谢症群：怕热多汗、皮肤温暖潮湿、低热、多食善饥、体重下降。 （二）神经精神系统：易激动、多言多动、紧张多虑、失眠等。伸手、伸舌时见细震颤，腱反射亢进。,（三）心血管系统：严重时甲亢性心脏病 （1）窦性心动过速，睡眠时仍快。心悸、气短。 （2）心尖S1亢进，常伴SMIII。 （3）心律失常，房早最常见，可发生房颤。 （4）心脏增大，心力衰竭。 （5）脉压差 ，出现周围血管征。 （四）消化系统： 1、食欲亢进，而体重下降*。 2、大便次数增加*。（T3和T4刺激肠蠕动）,（五）肌肉骨骼系统： 1、甲亢性肌病： 急性肌病: 起病急，吞咽困难、呼吸困难、直至呼吸瘫痪 慢性肌病：起病慢，近端肌群、肩、髋部肌群，肌无力及肌萎缩，新斯的明无效。 周期性瘫痪：常见于亚洲、青年男性GD，发作时血钾（由于K进入胞内） 2、骨质疏松 3、指端粗厚(graves肢端病)。 为一种增生性骨膜下骨炎。,杵状指,Graves病有指端皮下组织增厚，还可有手指骨膜增生,（六）生殖系统：女性月经减少或闭经，男性常有阳萎。 （七）造血系统：外周血淋巴细胞，WBC总数偏低。,二、甲状腺肿大 弥漫性、对称性、质软，可伴有震颤或血管杂音（甲状腺上下极明显）。 注意：震颤或血管杂音是诊断本病的重要体征。 甲状腺肿大程度与甲亢轻重无明显关系。 极少数甲状腺位于胸骨后纵隔内。,三、眼征：即突眼 1、非浸润性突眼（又称良性、单纯性突眼）：占大多数95。眼征包括 （1）上睑挛缩 （2）上睑迟滞（von Graefer征） （3）瞬目减少（Stellwag征） （4）双眼向上看时，前额皮肤不能皱起（Joffroy征） （5）辐辏不良（Mobius征） （6）一般突眼度18mm 其产生主要因交感N兴奋使眼外肌和提上睑肌张力增高所致。眶内组织改变不大，经治疗后常自行恢复，预后良好。,美国甲状腺协会Graves眼病的分级 (ATA, NOSPECS),分级 眼部症状和体征 0 (N) 无症状和体征(No signs or symptoms) 1 (O) 仅有体征,无症状(Only signs, no symptoms) 2 (S) 软组织受累(Soft tissue involvement) (既有体征又有症状,signs and symptoms） 3 (P) 突眼(Proptosis,18mm) 4 (E) 眼外肌受累 Extaocular muscle involvement 5 (C） 角膜受累(Corneal involvement) 6 (S) 视力丧失Sight loss(optic nerve involvement）,2、浸润性突眼：又称恶性突眼（约占5） 上述眼征外+突眼度19mm+有眼部症状 如畏光、流泪、视力、复视、眼部异物感结膜充血水肿等。治疗疗效差，预后不佳。 （由于球后脂肪细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润，粘多糖与透明质酸增多，肌纤维增粗所致。） 突眼程度与甲亢程度无明显关系。,(Graves disease),GO活动评分（美国甲状腺学会CAS）,自发性球后疼痛 眼球运动时疼痛 结膜充血 结膜水肿 肉阜肿胀 眼睑水肿 眼睑红斑,特殊临床表现 一、甲状腺危象 （ 什么叫危象？危及生命的现象） 是甲状腺毒症急性加重的一个综合征 机制 （1）血液中甲状腺激素(FT3,FT4)急剧增高 （2）应急因素使机体各系统对儿茶酚胺的敏感性急剧增高 诱因 感染,手术,创伤,放射性碘治疗等各种应激,临床表现 （1）高热，体温超过39，大汗 （2）心动过速，心率超过140次/分，房颤，房扑 （3）神志障碍，躁动，昏迷 （4）恶心，呕吐，腹泻，偶有黄疸 （5）循环衰竭休克 （6）心衰，肺水肿,二、甲亢性心脏病诊断依据 1. 甲亢病史 2. 心脏异常之一 （1）心律失常：房颤最常见。10%甲亢发生房颤 （2）心脏扩大：心房和心室均可扩大 （3）心力衰竭：右心衰或者全心衰 3、排除冠心病等器质性心脏病 4、甲亢控制后上述心脏情况好转,三、淡漠型甲亢* 主要见于老年人。表现为神志淡漠、乏力、嗜睡、消瘦等。有时仅表现为腹泻、厌食或心房纤颤。典型症状体征不明显。常被误诊。血清甲状腺功能异常。 四、T3型甲亢 TT3、FT3，而TT4、FT4正常。老人及缺碘地区。 （病因可为GD,毒性结节和腺瘤） T4型甲亢 TT4、FT4 ，而TT3、FT3正常。甲亢伴全身疾病。,五、妊娠期甲亢 病因： （1）一过性妊娠剧吐甲状腺功能亢进(或HCG相关性甲亢) ： HCG与TSH结构相似，二者受体结构相似，HCG可与TSH受体结合产生交叉反应。仅发生于妊娠期间、绒毛膜癌、葡萄胎等，分泌大量HCG而刺激TSH受体而出现甲亢终止妊娠消失。 （2）甲亢合并妊娠 （3）产后GD （4）产后甲状腺炎症（PPT）,诊断较困难，其原因如下： 正常妊娠时由于腺垂体生理性肥大和胎盘激素分泌，可有高代谢症群表现（如心率100次/分）及甲状腺肿大，与甲亢极相似。 妊娠时，雌H甲状腺激素结合球蛋白（TBG） TT4，TT3, 诊断靠典型的临床表现，FT3, FT4, TSH。,六、胫前粘液性水肿 自身免疫性改变。 可单独出现而无甲亢表现。 好发于胫前区，亦可见于足背、趾、踝, 皮肤增厚、变韧，广泛大小不等的棕红色或红褐色突起不平的斑块状结节。 是诊断本病的重要体征。,胫前黏液性水肿(1),2019/4/19,43,可编辑,胫前黏液性水肿(2),七、甲状腺功能正常的Graves眼病（甲状腺相关性眼病）： 单侧或双侧突眼为主，眼征4级以上。 无甲亢的临床表现，血清甲状腺激素（T3，T4）测定正常，但常常TSH降低、TSAb+等。 排除其他眼病。,八、亚临床型甲亢：T3，T4正常，TSH降低。 常发生于甲亢早期或治疗后、或恢复期、或持续存在。 诊断时排除其他下丘脑、垂体疾病,实验室检查,一、 甲状腺激素 二、 自身抗体 三、 影像学,实验室检查 一、血清甲状腺激素测定 直接反映甲状腺毒症的指标 1. TT4、 FT4 2. TT3、 FT3 综合反映甲状腺合成和分泌甲状腺激素的指标 1. 131I摄取率 2. 甲状腺SPECT 反映垂体-甲状腺轴负反馈调节的指标 1. TSH测定 2. TRH兴奋试验 3. T3抑制试验,（一）TT4（血清总甲状腺素） 、TT3（血清总三碘甲状腺原氨酸） 血清中99.95以上的T3、T4与蛋白结合（主要是甲状腺素结合球蛋白/TBG），因此TT3、TT4也受TBG的影响。 TT4水平为64154 nmol/L（512 g/dl） TT3为1.22.9 nmol/L（80190 ng/dL） 不同实验室及试剂盒略有差异 妊娠、雌H、病毒性肝炎等TBG TT3、TT4 雄H、强的松、低蛋白血症等TBG TT3、TT4 ,（二） FT4 、 FT3 游离的、具有生物活性，不受TBG影响，直接反映甲状腺的功能状态 正常成人血清 FT4为925 pmol/L（0.71.9 ng/dL） FT3为2.15.4 pmol/L（0.140.35ng/dL） 不同方法及实验室差异较大,（三）血清反T3(reverse T3, rT3) T4在外周组织的降解产物为rT3（无生物活性），其水平与T4变化一致。 （40） T3 （40） rT3,来源：甲状腺血T4全部 80是T4在末梢组织代谢 + 20%甲状腺血T3。 生物活性：T3 =10T4 FT4比FT3更优于甲状腺功能的评价。,TT4、TT3 反映甲状腺功能状态最佳指标 一般平行变化甲亢时增高，甲减时降低， 有时T4和T3发生分离，例如T3型甲亢，仅T3增高，而T4正常，多在甲亢早期或复发的初期T3 增高先于T4。 凡是能引起血清TBG水平变化的因素均可影响TT4、TT3 测定结果，对TT4的影响较大 血清FT4和FT3测定敏感性和特异性较好，稳定性较差 但妊妇必须测FT4和FT3 目前临床应用的任何一种检测方法都未能完全准确地 反映真正的游离激素水平,二、TSH测定：甲状腺功能改变时，TSH的波动较T3、T4更迅速而显著，TSH是反映甲状腺轴功能的最敏感指标，尤其是对亚临床型甲亢、亚临床型甲减。正常人TSH 0.5-3.0uU/L。 测定方法 灵敏度 意义 放射免疫法（RIA）： 1-2mIU/L 不大 免疫放射法（IRMA）： 0.1-0.2mIU/L 敏感TSH（sTSH ， sensitive TSH） 免疫化学发光法（ICMA）0.01-0.02mIU/L 超敏TSH（uTSH， ultrasensitive TSH） 时间分辨免疫荧光法 0.001mIU/L 超敏TSH（uTSH， ultrasensitive TSH） * 一般uTSH0.05 uU/L可确诊为甲亢。敏感性和特异性高于TT3、TT4 、 FT3、FT4 。,三、TRH兴奋试验：鉴别甲亢 静脉推注人工合成的TRH500g前、后15、30、60、90和120分钟分别测定TSH，血中TSH在30min可达高峰，常比基础值升高2倍（较注射前约增加29.512.2mU/L）。注射TRH 24小时后，血清TSH水平恢复至基础水平 TSH升高者，可排除甲亢。 TSH不升高者，支持甲亢诊断，也见于Graves眼病、垂体病伴TSH分泌不足等。,TSH(mU/L),时间,30,60,90,120min,正常,甲亢,24小时,3小时,吸碘率(%),正常,甲亢,正常值为3小时5%25%，24小时为1545，高峰在24小时出现 甲亢:各时相值均大于正常上限，部分患者高峰可前移至3小时。此方法诊断甲亢的符合率可达90，没有观查疗效的意义,131I摄取率:,五、TSAb测定 阳性率80% 早期诊断 判断病情活动 是否复发有重要意义 治疗停药的重要指标,影像学,甲状腺B超：甲状腺增大，血流丰富，呈“火海征” 甲状腺ECT: 甲状腺CT: 眼部CT/MRI,甲亢患者SPECT，双侧甲状腺呈热结节显像,甲状腺核素扫描,二维超声图像显示肿大的甲状腺,甲状腺超声（1）,甲状腺超声（2）,CDFI显示甲状腺内“火焰样”血流,甲状腺CT,气管两侧较高密度的软组织影为甲状腺,Graves眼病眼外肌增粗,双侧内直肌梭形肿胀,诊断与鉴别诊断 一、功能诊断: 1.确定甲状腺毒症(thyrotoxicosis) （1）高代谢临床表现 （2）甲状腺激素水平增高的依据 TT4，FT4(或TT3、FT3)增高及TSH降低（必须测定） 注意以单一症状为临床表现的甲亢： 如腹泻、呕吐，房颤 、心悸，肌病，周期性麻痹，消瘦，闭经，失眠，甲状腺包块等。,2.反映垂体甲状腺轴调节异常（多用于病因鉴别诊断） （）TRH兴奋试验, 已经被高敏感的TSH测定所替代 （）T3抑制试验 二、病因诊断: （GD) GD的诊断 .甲状腺弥漫性肿大 .浸润性突眼/胫前黏液性水肿/指端粗厚 .TRAb/TSAb,三、鉴别诊断 1、多结节性甲状腺肿、自主性高功能腺瘤伴甲亢 、桥本氏病：症状可有甲亢或无，甲状腺大、质韧，T3、T4, 甲吸正常或下降, TPOAb、TGAb阳性, 针刺活检示: 滤泡萎缩、纤维化, 有淋巴细胞浸润。 、亚急性甲状腺炎伴甲亢 ：病前两周有上感史，症状可有甲亢，甲状腺大、疼痛、压痛，T3、T4, 甲吸下降。 （二）单纯性甲状腺肿 见于青年女性，或缺碘地区。无甲亢症状， 吸131I ，但无高峰前移。一般T3、T4、sTSH 、 uTSH和TRH兴奋试验正常。,治 疗,治疗的理论基础 Graves病是一种自身免疫性疾病，有发作与自发缓解的倾向（规律） 在疾病发作期间将甲状腺功能维持在正常范围 等待自身免疫反应消退 除非存在严重的有可能威胁到视力的Graves眼病，一般不用免疫抑制剂 Graves病的治疗主要牵涉到甲亢和Graves眼病两方面的治疗,治疗 一、一般治疗 适当休息，避免精神刺激。 二、甲亢的治疗 （一）抗甲状腺药物治疗 咪唑类 ：他巴唑（又称甲巯咪唑，MM） 硫脲类： 丙基硫氧嘧啶(PTU) 优点？疗效好、不引起甲减、经济方便 缺点？疗程长、复发率较高、部分患者有副作用,作用机制：（1）抑制甲状腺内过氧化物酶，从而抑制碘离子转化为活性碘、抑制酪氨酸的碘化、抑制碘化酪氨酸的偶联，阻止T3、T4合成；（2）PTU还在外周组织抑制5脱碘酶，从而阻止T4转化为T3 。 1、适应症 （1）病情轻，甲状腺较小 （2）20岁以下，儿童、老年、妊娠妇女 （3）术前准备 （4）131I治疗前后的辅助治疗 （5）甲状腺次全切除后复发而不宜用131I治疗者,抗甲状腺药物治疗,2、剂量及疗程 初治期：PTU 300450mg/日6周 减量期：PTU每24周减50100mg/日 月 维持期： PTU 50100mg/日，维持1.5-2年。 5mg MM= P.T.U 50mg 注意！治疗中如症状缓解而甲状腺肿或突眼反而恶化时，抗甲状腺药物可酌情减量，并可加干甲状腺片2060mg/d或L-T4 25-50ug/d。,3、副作用(前3月多见)： 严重的(必须停药）粒细胞缺乏症 剥脱性皮炎 中毒性肝炎（黄疸） 一般的（对症处理）皮疹 白细胞减少 转氨酶轻度升高 4、停药与复发问题 症状消失，T3，T4，TSH正常。TSAb阴转。,（二）其他药物 受体阻滞剂 改善交感神经兴奋性增高的症状 与碘剂等合用于术前准备 131I治疗前后及甲状腺危象 哮喘、喘息型支气管炎患者禁用 心衰患者慎用,碘适应证 甲状腺危象 手术前准备 甲亢患者应低碘饮食,否则甲亢不易控制,（三）放射性131I治疗 机制：甲状腺高度摄取碘能力和131I能释放射线破坏局部甲状腺组织（射线射程仅2mm，又称为内科手术刀）。 1、适应症： （1）病情较重，甲状腺较大; 25岁以上; （2）对抗甲状腺药物过敏，或长期治疗无效，或治疗后复发; （3）合并心、肝、肾等疾病不宜手术。 （4）高功能结节性甲状腺肿 （5）非自身免疫性家族性毒性甲状腺肿,2、禁忌症 （1）妊娠，哺乳妇女 （2）25岁以下 （3）心、肝、肾等功能衰竭 （4）WBC 3109/L以下或中性粒cell1.5109/L （5）浸润性突眼， （6）甲亢危象 （7）甲状腺摄碘功能差（既往大量用碘）,3、剂