课件：肝硬化腹水的治疗现状与进展.ppt

肝硬化腹水及并发症 治疗现状及进展,杨景林（550005）,肝硬化是终末期肝病的共同病理变化，腹水是肝硬化失代偿的主要表现之一,有75%-85%的肝硬化病人合并腹水形成。是预后不良的一个指标。肝硬化出现腹水后2年存活率只有60%，而肝硬化并发顽固性腹水时6个月存活率仅为50%。,Ascites,腹水是肝硬化最常见的并发症 肝硬化是腹水最常见的病因 约50%肝硬化患者10年内出现腹水,1、肝硬化腹水的形成机制,腹水在肝硬化主要合并症中最常见，其形成因素较复杂主要系肝硬化门静脉高压致高动力循环使动脉有效血容量下降，随后激活了某些神经体液因素和肾内因素，造成功能性肾脏异常和水钠储留引起腹水。,1、1、门脉高压：,门脉高压是肝硬化腹水形成的主要原因也是肝硬化门静脉高压症失代偿的重要标志。通过检测，发现腹水通过治疗减少后，门静脉血流量增加。当门静脉压力12mmHg时很少形成腹水。回顾性研究表明，断流术与门体分流术相比。前者腹水发生几率远较后者为高。,门脉高压时在一些血管活性介质（如NO）作用下可使脾脏小动脉广泛扩张，后者又促使fi静脉流人量增加因而即使建立了侧支循环门脉压力仍可明显增加。此外，慢性门脉压增高引起小肠毛细血管压力大和淋巴流量增加也是腹水形成的重要因素。,门脉高压与肾功能异常和腹水形成的关系至少从以下三方面得到肯定： 门脉高压引起脾脏和全身循环改变导致血管紧张素和抗钠利尿系统激活，引起肾性钠水储留。 肝脏压力增加引起肝肾反射导致钠水储留。 通过门体分流绕过脾脏区域的物质可在肾脏产生钠潴留效应。,1、2、循环异常,肝硬化患者全身处于高动力循环状态，心每搏输出量明显增加，末梢血管阻力和动脉压力降低。最初血管阻力增加的场所是脾脏循环，此时在其他血管床有否动脉扩张尚有争论。一般认为与动静脉瘦的开放、对血管收缩剂敏感性降低以及循环中血管舒张因子的水平增加有关。,在肝硬化动物模型或患者的血浆中高血糖素、血管活性小肠多肽、前列腺素f物质、降钙素基因相关多肽或血小板激活因子均增加。此外，肝硬化病人外周血NO浓度远高于正常人，门静脉血中NO水平亦高于外周静脉，提示脾脏循环中NO产生明显增加。若给患者输注NO合成抑制因子可使受损的对血管紧张素的反应性恢复，提示肝硬化时NO合成增加在动脉扩张中起重要作用。循环异常使有效动脉血管容量（EABV）不足，引起水纳储留。,1、3、低白蛋白血症,肝脏是合成清蛋白的场所。肝硬化时，由于肝功能的慢性、持续损伤，肝实质减少和肝细胞代谢障碍，清蛋白合成明显减少，可出现血浆低清蛋白血症，使液体易从血浆中漏人腹腔，形成腹水。,1、4、功能性肾脏异常,晚期肝硬化病人的功能性肾脏异常,以水钠潴留和肾血管紧张为特征。 钠潴留：钠滞留是肝硬化最早的肾功能改变直接引起腹水产生。临床经限钠或用利尿剂排钠可使腹水消退而高钠饮食或利尿剂撤除会使腹水再现。在最基础的治疗下（卧床、低钠饮食），患者尽钠排出量着10mqday，平均生存期只有15年，而10mqday者平均生存期可达45年尿排钠多的病人利尿效果好。,水潴留：约75%的腹水患者有肾排水功能障碍其与抗利尿激素分泌增加有关。通常排水障碍出现在钠储留之后轻者尚能正常排水但超负荷摄水同会出现稀释性低钠血症和低渗透压。肝硬化腹水患者约但分之一有自发性低钠血症（130 mqL)，利尿剂、非淄体类抗炎药、血管加压素类药物和不进行扩容的大量放腹水可以使排水能力进一步受损。,肾血管收缩：肝硬化腹水病人常有肾血管收缩导致肾皮质血流量和GFR降低，重者发展为肝肾结合征。血清肌酐水平对诊断低GFR非常特异，但应注意营养不良造成的内内生肌酐减少。血液尿素氮（BUN）值则受消化道山血或肝脏台成尿素减少等影响。,2、 肝硬化腹水形成的 病理生理学,从病理生理学角度来说，肝硬化腹水形成主要有以下三个方面的原因： 1、充盈不足学说 2、泛滥学说 3、周围动脉血管扩张学说,2、1、充盈不足学说,经典的充盈不足学说认为早期钠水潴留是因为肝窦和脾毛细血管Starling平衡破坏，即门脉高压超越淋巴系统疏通能力，于是液体积聚于腹腔。血管内体液丢失致血容量降低，经心肺和动脉受体感应后导致肾脏水钠潴留，但这些潴留的液体并不能恰当地补充血容量，反而进一步潴留于腹腔，形成恶性循环。,不支持这一经典理论的依据为: 大多数患者的血浆容量和心脏指数并不降低而全身血管阻力降低； 腹水形成过程中血浆总容量并不降低； 动物实验表明肾钠潴留先于腹水形成，提示钠潴留是原因而非腹水形成的结果。,2、2、泛滥学说,提出主要试图解释腹水形成时门脉高压和低血容量的关系，认为晚期肝硬化时某种信使激发了肾小管的钠潴留信号，肾脏水钠潴留导致血容量增加；肝窦压力增加激活了肝内的压力受体，引起“肝肾反射”，加重钠潴留，导致血管过度充盈而“泛滥”入腹腔。,2、3、周围动脉血管扩张学说,本学说认为肝硬化水钠潴留发生在有效动脉血管血容量（EABV）减少之后，即周围动脉血扩张学说。根据这一理论，门静脉高压是起始因素，其引起脾动脉血管扩张并导致脾动脉循环充盈不足，感应EABV减少的动脉受体刺激SNS、RAAS和ADH，引起水钠潴留。,3、肝硬化腹水病人分型,由于病人对水、钠耐受的情况和利尿反应各不相同，根据Arroyo的分型，可将肝硬化腹水病人分为3型，以利于选择治疗方法，估计疗效及预后。,I 型：多是初发少量腹水病人,经卧床、限钠、停利尿药，在数天至 2周发生自发性利尿，腹水逐渐消退。此型患者的血钠130mmolL，尿钠 9050mmol24h，尿钠尿钾2，自由水清除率（CH2O) lmlmin，肾小球滤过率（GRE）和肾血流量（RPF）均正常。提示患者对水、钠均耐受。治疗时用抗醛固酮类剂可加速腹水消退。,II型：多为中量腹水,常在摄人过多钠盐时发生,经上述处理并不发生自发性利尿。此型患者的血钠130mmol/L，尿钠4050mmol24h，尿钠尿钾2，但1，CH2Olmlmin，GRF和RPF在正常范围。多数病例对抗醛固酮类利尿剂，或联合使用排钠利尿药有效，利尿期间不必严格限制饮水。提示患者对钠耐受差，但对水尚耐受。,III型：多为大量腹水持续在3个月以上，即所谓“难治性腹水”。,此型病人的血钠130mmol/L，尿钠10mmol24h，尿钠尿钾1，CH2Olmlmin， GRF和RPF 均低于正常。以上情况提示患者对水、钠均不能耐受。虽进行无盐饮食、限制水的摄人和应用大量利尿药仍无利尿效果，常出现肝肾综合征。,国际腹水俱乐部会议的共识,难治性腹水定义: 根据国际腹水俱乐部会议的共识，难治性腹水定义为：经限钠和利尿剂治疗无效的腹水，或经大量腹腔穿刺放腹水等治疗后，利尿剂未能防止复发，4周内腹水快速回聚者。,难治性腹水类型,包括两种类型： 利尿剂抵抗性腹水:指 对限钠饮食(50mmol/d)和高剂量利尿剂治疗（安体舒通400 mg/d以及速尿160 mg/d，至少一周）缺乏反应（即后4天体重减轻200g/d以及尿钠排泄50 mmol/d）,难治性腹水类型,利尿剂难治性腹水: 指出现利尿剂诱发的并发症，如低钠血症（177mmol/L(2.0 mg/dL）、肝性脑病等。不能继续应用有效剂量的利尿剂治疗。 难治性腹水患者约占肝硬化患者的10%，这些患者预后较差，1年内的死亡率为50%,B超检查可探查出少至100 ml的腹水 腹水实验室检查是确实腹水性质的关键 原则上肝硬化患者首次出现腹水或腹水治疗效果不佳时，均应行诊断性腹水穿刺检查,腹水的诊断及鉴别诊断,腹水的分类,肝硬化腹水,外观淡黄、透明 比重1.018 细胞计数100/mm3，淋巴细胞为主 蛋白定量25 g/L （5-60 g/L ) 约30%肝硬化腹水蛋白25 g/L 约20%恶性腹水蛋白25 g/L,血清-腹水白蛋白梯度 （Serum-Ascites Albumin Gradient, SAAG）,29例肝硬化腹水 16.6 12.0 g/L 15例恶性腹水 37.0 12.8 g/L,Pare P, et al. Gastroenterology, 1983, 85:240,SAAG offers the best diagnostic discrimination between ascites caused by liver disease and ascites caused by a neoplasm,腹水蛋白总量 （Ascitic fluid total protein, AFTP）,Runyon BA, et al. Ann Intern Med, 1992, 117:215,901对血清、腹水标本,腹水蛋白总量鉴别门脉高压性腹水 准确率55.6%,血清-腹水白蛋白梯度 （SAAG）,SAAG11 g/L提示门脉高压性腹水 SAAG 11 g/L为非门脉高压性腹水 血清与腹水标本应在同一小时或同日内抽取 SAAG11g/L不能排除门脉高压基础上并发的腹水感染或腹腔肿瘤转移，也无助于鉴别其病因,Pare P, et al. Gastroenterology 1983;85:240-244 Runyon BA, et al. Ann Intern Med 1992;117:215-220,SAAG鉴别腹水原因 准确性达80%97%,腹腔镜检查,腹腔镜检查目前确诊不明原因腹水最有效的方法 诊断准确率可达95% 缺点：操作相对复杂、价格高,腹腔镜检查,腹腔镜检查目前确诊不明原因腹水最有效的方法 诊断准确率可达95% 缺点：操作相对复杂、价格高,腹膜转移癌,结核性腹膜炎,综合分析国内2000-2006年发表的9篇论文 例数：229例 性别：男129例，女93例（7例性别不详） 年龄：3-78岁 确诊率：91.2%-100%，平均95.2%（218/229）,腹膜转移癌 71例（71.7%） 恶性间皮瘤 11例（11.1%） 淋巴瘤 15例（15.1%） 原发性肝癌 2例（2.0%）,结核性腹膜炎 89例（74.8%） 肝硬化 9例 肝硬化伴结核性腹膜炎 7例 肝硬化伴自发性腹膜炎 6例 腹膜良性间皮瘤 2例 假性黏液瘤 2例 嗜酸细胞性胃肠炎 2例 布-查综合征 1例 结肠淋巴漏 1例,4、肝硬化腹水的治疗,肝硬化腹水是肝硬化失代偿期的重要表现，治疗开始前首先应检查患者基础体重、血肌酐、尿素氮、尿酸、白蛋白与电解质及尿钠水平。另外，治疗开始前应进行诊断性腹腔穿刺，以便明确有无腹腔感染。,4、1、病因治疗：,病毒性肝炎、 酒精或药物中毒、 血吸虫病、 胆道疾病、 心血管疾病等， 以阻断产生腹水的来源。,HBV相关肝硬化的治疗目标,延缓向肝细胞癌以及失代偿性肝硬化的进展 逆转肝脏纤维化 阻止病程进展 预防肝衰竭 改善生活质量,中国慢性乙型肝炎防治指南 代偿期乙肝肝硬化患者,HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 105拷贝/ml，HBeAg阴性者为HBV DNA 104拷贝/ml，AL正T常或升高 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用 阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用 干扰素 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。,失代偿期乙肝肝硬化患者,治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高 抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证(II) 对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物(II-2),贺普丁延缓慢性乙肝肝硬化患者的疾病进展 降低肝癌发生率 -NUCB4006,YF Liaw, JJY Sung, WC Chow, K Shue, O Keene, G Farrell CALM 研究小组.*,* 覆盖台湾, 香港, 中国大陆, 新加坡, 泰国, 马来西亚, 澳大利亚, 新西兰, 菲律宾等41个中心,Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.,0,2,4,6,8,10,12,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,血清 HBV DNA (pg/mL),0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,血清 ALT (xULN),ALT,HBV DNA,n=30,n=19,Perrillo et al 1999,终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果,胆红素 (xULN),1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,-10,-5,0,5,10,白蛋白 (% 变化),n=30,n=19,Perrillo et al 1999,终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果,贺普丁治疗提高终末期肝病病人的生存率,Historical Comparisons,1,3,2,4,5,0,20,40,60,100,80,Lamivudine in decompensated CHB1,Cirrhosis2,Decompensated cirrhosis3,14%,55%,70%,Patients surviving (%),Years,Perrillo et al., 20011, Weissberg et al., 19842, and De Jongh et al., 19923,联合治疗HBeAg阴性肝硬化,Abstract ID: 64955, AASLD 2005, San Francisco， USA,点 评,该研究，为慢性乙型肝炎和肝硬化病人的长期抗病毒治疗提供了重要的临床证据 贺普丁被证实长期治疗使肝功能失代偿和肝癌的发生率减少了50% 即使在发生YMDD变异的病人中，临床终点发生率也比接受安慰剂的病人少,NUCB4006,(a) 治疗前,(b) 贺普丁治疗3年后,Dienstag et al Gastroenterology 2003,贺普丁治疗可逆转肝纤维化 (3年),肝硬化改善 （野生型HBV感染者）,治疗前,治疗24月,Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17,桥样纤维化改善 （HBV YMDD 变异患者）,治疗前,治疗24月,Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17,指南推荐治疗药物,患者可选择下列药物进行治疗： 拉米夫定100 mg/d 阿德福韦10 mg/d 恩替卡韦0.5 mg/d 替比夫定600 mg/d 普通IFN-a 5-10 mu 3/W 聚乙二醇IFN-a2a 90-180g/W 胸腺肽1.6 mg 2/W也可选用 肝功能失代偿患者推荐使用拉米夫定，恩替卡韦和替比夫定,也可选用.拉米夫定联合阿德福韦更为稳妥.,肝硬化腹水治疗措施,一线治疗 卧床休息、限钠、利尿剂治疗 二线治疗 治疗性穿刺放腹水 +白蛋白输注 三线治疗 腹水浓缩回输、腹腔-颈静脉引流、 TIPS、 肝移植,谢渭芬, 林勇. 中华消化杂志，2005, 25(12): 757-759,腹水治疗中的争议问题,卧床休息 限钠 限水 大量放腹水后补充白蛋白 TIPS与LVP控制顽固性腹水,4、2、一般治疗：,一般治疗是治疗肝硬化腹水的基础，包括去除诱因，卧床休息，限盐，加强营养，进食高蛋白以及高纤维素富于维生素、软而易于消化饮食。,4、2、1、卧床休息,肝硬化腹水患者应适当卧床休息，以减少因直立体位导致的潴钠系统激活，从而减少肾滤过功能受损和钠潴留。,体位对利尿的影响,6例肝硬化腹水和6例充血性心衰患者不同体位利尿,Ring-Larsen H, et al. BMJ, 1986, 292:1351,直立体位 激活RAAS系统 损害肾脏灌注 减少钠的排泄 导致水钠潴留,理论上推测卧位可提高利尿效果 临床常规应用 无对照研究支持 各指南并不推荐,Moore KP, et al. Gut, 2006, 55:1 Runyon BA. Hepatology, 2004, 39:841,卧床休息,4、2、2、营养：,充足的营养，有利于腹水病人的恢复，一般应给予高糖（300400g/d），蛋白质1.5g/（kg.d）和适量脂肪钦食。对有肝性脑病者应限制蛋白质的摄入量。,4、2、3、限制钠的摄入,肝硬化腹水患者早期即有钠、水潴留，此些患者对钠水多不耐受，摄入1g钠盐可潴水200ml，其中40%成为腹水。因此限制钠盐有利于消除腹水，一般将钠盐摄入量控制在每日2g（88mmol/d）左右；中等至大量腹水者应限制在1g/d以下。大量顽固性腹水者，尿钠排量小于10mmol/d者，钠盐应限制在0.5g/d以下。,限钠是否应作为常规？ 限钠对生存期的影响 限钠的程度 低钠血症的处理,关于限钠的争议,刘建军, 吴晓英. 中华消化杂志, 2007；27:330,曾欣, 林勇, 谢渭芬. 中华消化杂志, 2007；27:331,重新认识与评价肝硬化腹水的几个问题,腹水治疗是否应该限钠？,关于肝硬化腹水治疗中“限钠”之我见,学术争鸣,刘建军, 等. 中级医刊, 1994, 29:62,对肝硬化腹水病人限钠问题的重新评价,限钠组 148例 不限钠组 76例 腹水消失时间 20 d 限钠组 36例（24.3%） 不限钠组 59例（77.6%）,结论：不限钠缩短腹水消退时间,限钠组：139例 补钠组：56例 3%氯化钠 300ml/d,刘建军, 等. 中国全科医学, 1999, 2:11,高渗氯化钠对肝硬化腹水病人 消涨作用的临床研究,腹水消失时间 20 d 限钠组：33例（23.7%） 补钠组：56例（100%，平均13 d）,结论：补钠缩短腹水消退时间，增加尿量,研究存在问题,非随机对照研究 无纳入剔除标准 无患者分组依据 未提供患者基本资料 肝功能、腹水等 治疗因素（利尿剂等）,总结3个RCT，共201例肝硬化腹水 目的：研究不限钠和不完全清除腹水的优缺点,Reynolds TB, et al. Gut, 1978,19:549,不限钠优点 改善饮食口味 减少低钠血症 不限钠缺点 腹水消退困难,限 钠？,最重要RCT（严格限钠 21 mmol/d + 利尿）,Gauthier A, et al. Gut, 1986, 27:705,限 钠？,Gauthier A, et al. Gut, 1986, 27:705,两组肝功能无明显差别,Gauthier A, et al. Gut, 1986, 27:705,治疗14天结果,限钠者腹水消退时间缩短 不限钠者腹水较顽固,Gauthier A, et al. Gut, 1986, 27:705,严格限钠对生存期的影响,严格限钠倾向于可延长生存期 尤其是无消化道出血史者 We conclude that the advantage of a normal salt diet was not shown in this study,限钠程度的研究,轻度限钠：120 mmol/d 限钠： 40 mmol/d 两者腹水治疗效果无差异（RCT） Bernardi M, et al. Liver, 1993, 13:156 严格限钠：22 mmol/d 肾功能损害和低钠血症明显增加 Reynolds TB, et al. Gut, 1978,19:549 Levy VG, et al. Hepatogastroenterology, 1983, 30:15,指南推荐意见,Gauthier A, et al. Gut, 2006, 27:705,Runyon BA. Hepatology, 2004, 39:841,Gauthier A, et al. Gut, 2006, 27:705,指南推荐意见 (level 5),血钠121-125 mmol/L，肌酐正常 停止利尿，谨慎治疗,血钠126-135 mmol/L 继续利尿，注意监测电解质,血钠同上，肌酐高于150umol/L或120umol/L，并继续上升 停止利尿，并扩容,血钠120 mmol/L 停止利尿，补充胶体或补钠 （24 h内血钠上升不超过12 mmol/L）,4、2、4、限制水摄入,应尽可能控制液体入量，一般腹水患者每日摄入量不应超过1000ml，对稀释性低钠血症的顽固性腹水患者应限制在每日500ml以内， 以减少钠水潴留。,限 水,目前尚无临床试验观察限水的疗效 临床常规应用，几乎成标准治疗方法 各指南并不推荐,Moore KP, et al. Gut, 2006, 55:1 Runyon BA. Hepatology, 2004, 39:841,一线治疗,卧床休息：不推荐 限水：目前尚无临床试验观察限水治疗的疗效 限钠：治疗腹水的重要措施 过度限钠并不可取 适当限钠（4-5 g/d）并配合利尿剂治疗,对未出现腹水的肝硬化患者 不必预防性限钠,4、2、5、补充白蛋白,当血清白蛋白低于2530g/L，血浆胶体渗透压下降，易导致腹水的发生。因此，在治疗上应通过静脉途径补充，方法为每次输注人体白蛋白1020g，每周24次，严重者可以每日一次。补充白蛋白，提高胶体渗透压，可有效改善对利尿剂的反应性，预防腹水的复发。,4、3、 利尿药物,是治疗肝硬化腹水的重要手段，腹水量少时可以不必排放腹水，首先给予利尿药物以达到清除腹水的目的。,4、3、1、利尿剂的种类,保钾利尿剂：有螺内酯（安体舒通）、氨苯蝶啶等；其作用强度较襻类利尿剂弱。螺内酯是醛固酮拮抗剂，作用于远端肾小管的近端部分，能阻断因醛固酮增多引起的钠潴留，从而减少腹水的产生。用螺内酯易使男性肝病患者性欲下降，男性乳房女性化及女性患者月经不调。这可能与睾丸酮合成减少及睾丸转化成雌二醇增加有关。,螺内酯不能使所有肝硬化腹水患者出现有效利尿作用，肾功能衰竭可能是对螺内酯不反应的主要原因。用药期间应注意血钾。常用量为2040mg，3次/d ，最大剂量为2001000mg/d（平均400mg）。,氨苯喋啶不是醛固酮拮抗剂，是钠通道阻断剂，作用于远端肾小管和集合管，直接抑制钠Na+-k+的交换，从而使Na+、Cl+、水排泄增多，而减少K+排泄减少。可与螺内酯交替使用。用量为100300mg/d。 埃利酸盐是螺内酯的代谢物，副反应小，有望取代螺内酯。,襻利尿剂：,是目前所知利尿作用最强的药，属于能与血浆蛋白紧密结合的有机酸，经近曲小管的有机酸转运通道由血液进入尿液，到达襻区管腔胞膜，主要作用于Henle襻被重吸收的，因而襻利尿剂作用强烈。常用的有呋塞米、利尿酸等。,尿液中呋塞米的浓度与其利尿效果密切相关。高剂量呋塞米所增加的尿钠排泄量相当于正常人肾小球滤过钠的30。口服呋塞米吸收迅速，30min内即开始起作用，多数持续34小时。口服呋塞米2040mg，每日23次，可用至每日120mg；或利尿剂排钠又排钾，用药期间应注意补钾。另外，呋塞米与卡那霉素、庆大霉素等肾毒性药物合用时可加剧。肾脏的不良反应。,新型的襻利尿剂如托拉塞米（torasonide）等较呋塞米效果好，但临床资料有限。 目前仍推荐联合螺内酯和呋塞米以减少副反应，并提高疗效。,作用于肾小管皮质稀释段：氢氯噻嗪（双氢克尿噻）、苄氟噻嗪（氟克尿噻），为中效利尿剂；由于不良反应较多，目前对肝腹水已少用。 碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺（醋唑磺胺），作用于近曲小管，目前已少用。,渗透性利尿药：作用于近曲小管，为要用于脱水药，如甘露醇、山梨醇等；小量腹水不需要此类药物，而大量腹水者常伴有肾功能障碍，临床使用较少。 作用于集合小管对抗抗利尿激素（ADH）：强地松等。,4、3、2、利尿剂应用原则,具体对待、循序渐进、联合用药、综合治疗。腹水动力学研究表明，每日腹水最大吸收量为700930ml，如果治疗不当，大量强利尿剂利尿大于腹水吸收率，势必导致细胞外液大量丢失，导致肾功能衰竭，因此不能操之过急。原则上对无外周水肿者，3d内体重减轻不宜超过1kg，1周内不宜超过2kg；对伴有外周水肿者，每日体重下降不应超过0.51kg。,4、3、3、利尿剂具体应用方案,目前认为螺内酯是治疗肝腹水的首选药物其用量应根据尿钠与尿钾的比值进行调整。 尿Na / 尿K 螺内酯剂量 1 60100mg（低剂量） 0110 100300mg（中剂量） 01 3001000mg（高剂量）,（1）肝硬化腹水早期,应进行积极、合理治疗，一般以休息、限盐为主，血浆蛋白降低者可输注人体白蛋白、纠正血浆渗透压，此时腹水往往消退，对经上述处理无效，基础尿钠排出量在50100mmol/d的患者，可酌予少量利尿剂， 一般可给螺内酯100mg/d。,（2）肝硬化腹水中度,尿钠排出量较低者，常伴有醛固酮增多，常于螺内酯 (100mg/d)服药3d后，短期联用适量泮类利尿剂呋塞米（40mg/d）口服，多数患者螺内酯用到200mg/d加呋塞米80mg/d，能收到满意排钠 利尿 效果。目前仍推荐联合使用螺内酯与呋塞米以减少副反应，联合使用时的比例螺内酯与呋塞米应为100：40，每35d调整一次剂量。,（3）对肝硬化大量腹水者,醛固酮等潴钠因素明显增高或尿钠/尿钾1者，应联用较 大剂量螺内酯（每日400800mg）加呋塞米160mg/d口服。在治疗过程中，应注意根据利尿剂的不同作用机制与患者的具体情况合理使用利尿剂，防止利尿过度。对无明显导致利尿效果不佳因素存在，螺内酯用至较大剂量仍无效时，可间断加用呋塞米静滴（4080mg），但须防治电解质紊乱并遵循缓慢、持续利尿原则。,4、3、4、利水剂的应用,近年来研究证实，血管加压素（VP）在肝硬化合并稀释性低钠血症时起关键作用。针对VP抗利尿作用的利水剂（V2受体拮抗剂）释选择性增加水排泄而不影响尿钠排出，有望成为理想的治疗药物。 Gadano等应用 k 阿片受体激动剂尼拉伏林（miravolina）治疔18例低钠患者均得以纠正。但其安全性、剂量等仍需进一步研究。,水潴留机制,肝硬化,精氨酸血管加压素（AVP）/抗利尿激素（ADH）,肾集合管V2受体结合,水重吸收,稀释性低钠血症,有效血容量下降,PG合成减少,肾滤过下降,利水剂-Lixivaptan (VPA-985),V2受体拮抗剂剂 III期多中心、随机、安慰剂对照、双盲临床试验观察Lixivaptan治疗低钠血症（包括肝硬化、心衰等） 共112例患者，治疗6周,Gerbes AL, et al. Gastroenterology 2003;124:933-939,4、4、肝硬化顽固性腹水治疗,肝硬化顽固性腹水是指腹水量较大，持续3个月以上，对内科常规利尿方法失去反应，对水、钠均不能耐受，尿量仍然很少，心排血量、有效血容量及肾血流量均减少，且产生胸水、全身浮肿、腹胀、脐疝、阴囊水肿等。,在此情况下如果继续使用速尿等强利尿剂，非但利尿效果不好，而且使肾血浆血流量和肾小球滤过率更为减少，可导致肝肾综合征，严重电解质紊乱，危及生命。,有水肿者应给予血浆、人血白蛋白以提高肢体渗透压，在增加循环血容量的情况下，加强利尿以减少腹水，但应注意输注速度，控制液体摄入量，以防诱发食管静脉曲张破裂出血。,4、4、1、低白蛋白血症的治疗,顽固性腹水病人其有效血容量均不足。对具有明显低蛋白血症和组织水肿者应给予新鲜血浆、人血白蛋白以提高肢体渗透压，在增加循环血容量的情况下，加强利尿以减少腹水，但应注意输注速度，控制液体摄入量，以防诱发食管静脉曲张破裂出血。,4、4、2、治疗性放腹水,(二线治疗) 大量放腹水（Large volume paracentesis LVP ）是治疗肝硬化腹水的安全有效的方法，近年来重新受到重视。可缓解腹压过高，缓解症状，防止脐疝破裂等并发症的发生。研究表明，排放腹水对血流动力学和功能并无严重影响。,二线治疗,药物治疗反应差及顽固性腹水，首选治疗方案 一次性穿刺放腹水与反复多次放腹水疗效相当 治疗性穿刺放腹水和口服利尿剂联合应用 （4 w内腹水再发生率分别为18% VS 93% ） 推荐同时予血浆扩容（放1L腹水输注8 g10 g白蛋白）,治疗性穿刺放腹水,排放腹水同时静脉输注相当剂量白蛋白，可使血浆心钠素升高，血浆肾素活性醛固酮浓度降低，两者同时作用，增强了肾脏利钠利尿及内生肌酐清除率，减轻了腹水而血浆电解质、尿素氮、血压并无改变。排放腹水、静脉输注白蛋白是当前治疗肝硬化顽固性腹水的一种安全有效的替代治疗，方法是少量多次，每次10003000毫升。,有人主张试用大量放腹水，每次4000-6000毫升，同时静脉注入40克白蛋白（20白蛋白200毫升），每12天1次，取得了一定疗效。一般主张放腹水1000ml需补充810g白蛋白。治疗性放腹水比用利尿剂见效快，并发症少，平均住院日缩短，短期疗效好，但腹水再发生率高。因此，应继续给予利尿剂维持治疗。,随机对照研究 腹穿放液4-6L/d，补充白蛋白40 g（52例） 腹穿放液4-6L/d，不补充白蛋白 （53例）,Gines P, et al. Gastroenterology, 1988, 94:1493,腹穿后补充白蛋白,Gines P, et al. Gastroenterology, 1988, 94:1493,腹穿后补充白蛋白疗效比较,2019/4/19,107,可编辑,4、4、3、利尿剂、血管扩张剂、扩容剂联合治疗,对顽固性腹水病人取得较好疗效。常用方案很多，如： 低分子右旋糖酐40 250ml+白蛋白10g+速尿40mg静滴. 右旋糖酐、羟乙基淀粉、聚明胶肽等胶体液价格便宜，可减少白蛋白用量，较符合国情。,山莨菪碱（654-2 ）2040mg+多巴胺2040mg+10%GS 500ml静滴完后静注速尿2040mg； 多巴胺2040mg+速尿2040mg 腹腔内注射； 利尿三步曲：654-2 20mg静推，30分钟后静注速尿2040mg，再30分钟后静滴20%甘露醇250mg。,4、4、4、导泻法,某些患者利尿效果不佳，可用导泻法从肠道排出水份。常用方法是口服10%甘露醇250500mg，优点： 可迅速矫正水过多和稀释性低钠血症； 清除肠道内残余血液； 有食管曲张静脉破裂时，有时可使出血停止； 对部分肾功能不全病人，对利尿无反应，而肠道往往可达到排水。,三 线 治 疗,腹水浓缩回输 腹腔-颈静脉引流 TIPS 肝移植,4、4、5、腹水直接及超滤浓缩回输,是能达到积极扩容和消除腹水的良好方法。穿刺腹水经过滤后直接回输自体静脉，也可经浓缩后回输，输入量每小时300400毫升，1次10003000毫升，每日按病人尿量加2000毫升计算。,放腹水与补充人体白蛋白应同时进行。该技术已成为目前治疗难治性腹水的主要方法之一。北京军区总医院肝病研究所采用自行研制的腹水治疗仪，对311例顽固性腹水患者进行了921次超滤浓缩回输，总有效率达69.7%，不良反应发生率为8.6%。并且该治疗能在病房或门诊进行，操作简便、不良反应少，适用于各种类型顽固性腹水的治疗，能迅速减轻患者痛苦、提高其生存质量。,病人行腹水回输前应做哪些检查： .血常规、尿常规、大便常规及潜血； .血小板计数及出、凝血时间； .肝功能检查(包括血清胆红素、转氨酶、白蛋白等)； .血钾、钠、氯及尿素氮、胆固醇； .凝血酶原时间及凝血酶原活性； 肝、胆、脾B超；心电图等。,腹水回输治疗肝硬化腹水的禁忌证有： 重型肝炎、血总胆红素171molL者； 短期内有明显出血倾向者； 肝性脑病以上者； 原发性腹膜炎未控制的渗出性腹水者； 严重的心、肺功能不全者； 血性腹水、疑为肿瘤或结核者； 新近发生过上消化道大出血者。,4、4、6、经颈静脉肝内门-体分流术 （Tips）： Tips是用介入放射学的方法，在肝内的门静脉与肝静脉的主要分枝间建立分流通道从而降低门静脉压力，减少腹水的产生，同时可以改善肾功能，增加尿钠排泄，使腹水消退，也可用于预防或治疗食道静脉曲张破裂大出血。,经颈静脉肝内门体分流术 （transjugular interhepatic portosystemic shunt，TIPS） 降低门静脉压力、促进尿钠排泄、改善肾功能、促进腹水回收 增加心输出量、改善部分患者对利尿剂治疗的敏感性 主要缺陷在于支架技术的局限和中重度肝性脑病发生率的增加,但该技术的缺点，在于实施肝内门-腔分流术易发生肝性脑病和治疗费用昂贵。TIPS比腹腔穿刺加白蛋白治疗肝硬化腹水有效。Gins博士认为，TIPS能够降低难治性腹水患者的腹水复发率和发生肝肾综合征的危险性。 TIPS无法改善存活率.,The effect of TIPS vs LVP on the management of ascites,TIPS控制腹水优于LVP 发生肝性脑病多于LVP 对生存期的影响存在争议,4、4、7 腹腔-颈静脉引流 据报道，该方法能使心输出量较治疗前增加50%70%、肾小球滤过率增加40%，尿量增加，腹水减少，患者情况得到明显改善。适应症及禁忌症同腹水回输。本方法并发症较多，如分流管堵塞、感染、DIC、上消化道出血、心功能不全、心律失常、肺水肿等。目前巳少用，仅用于不能进行肝移植、LVP、及TIPS治疗者。,4、4、8、肾上腺皮质激素：一般说来，腹水患者禁忌用皮质激素，但对各种疗法均无效的患者，应用皮质激素可能增加机体对利尿剂的敏感性，抑制抗利尿激素的分泌，促进利尿。 4、4、9、心房肽：用药后1小时，尿量及尿钠明显增加，并持续34小时，仅有轻度的排钾、排氯副作用。,5、肝性胸水的治疗： 肝性胸水多继发于肝硬化腹水，是肝硬化较少见的并发症。 发病机理与下列因素有关： 低蛋白血症； 门静脉奇静脉高压； 肝淋巴流量增加和（或）淋巴回流受阻； 腹内高压，横膈小腱索小泡形成致小泡破裂。,发病率约为肝硬化患者的5%12%，多数出现在右侧、双侧次之，左侧最少。由于肝性胸水不伴胸膜炎症，胸水呈游走性，可随体位而改变。因少数胸水不伴有腹水，仅有胸闷、气促、咳嗽及呼吸困难等临床表现，容易误诊。近年发现食管静脉曲张硬化疗法后半数病人可伴发胸水 .,肝性胸水性质绝大多数为漏出液，与腹水性质相同，但少数为渗出液，偶尔为血性，应注意结核性胸水鉴别。若病人伴有SBP，胸水与腹水培养可获得同一种细菌。,肝性胸水的治疗： 基础治疗同肝硬化腹水，应采取综合治疗措施； 胸腔穿刺放液12次，每次1000ml1500ml左右。不宜反复大量放胸水，若腹水不消除胸水则抽之不尽，可使蛋白丢失，还不利于横膈裂孔的闭合。,胸膜固定术： 药物法：胸穿后注入四环素100mg，2周后复注150mg，或胸内注射高渗葡萄糖20ml，使胸膜产生无菌性炎症而粘连，胸水可明显减少或完全消失。 开胸法：采取横膈修补及胸膜固定术。 胸腔闭式引流加胸模粘连术。,6、低钠血症的治疗 近年来发现失代偿肝硬化患者的低钠血症较常见，其原因有： 长期严格限制纳盐摄入及低蛋白血症，细胞内呈低渗状态，细胞外钠进入细胞内，出现原发性低钠血症； 过多输入不含电解质溶液；导致稀释性低钠血症； 抗利尿激素活性增加，水潴留超过钠，亦可引起稀释性低钠血症；,肝细胞损伤Na+-K+-ATP酶功能障碍，钠泵不能有效地将细胞内钠泵出细胞外使细胞外液钠相对降低。 腹泻、呕吐及长期利尿或大量放腹水导致钠丢失.血钠浓度过低 125mmol/L则提示预后不良。,低钠血症有： 稀释性低钠血症、 真性低钠血症、 无症状性低钠血症3种类型， 以稀释性低钠血症多见。,6、1、 稀释性低钠血症： 即水过多，细胞内液移向细胞外，血钠被稀释。临床上有水中毒表现，可出现头痛、恶心、呕吐、嗜睡、乏力等症状。严重缺钠可引起急性低钠综合征及低钠性脑病。低血钠可使肾功能损害，可诱发肝肾综合征，使死亡率增加。,慢性稀释性低钠血症，即使血钠降低至125mmol/L，临床症状仍可不明显。 在肝硬化患者中，慢性低钠血症很常见，但患者很少因此而死亡。而过快纠正低钠血症会导致出现更严重的并发症，因此，轻中度稀释性低钠血症的治疗主要是严格限制水摄入，使水代谢呈负平衡。只有当血钠120125mmol/L时，才需要补充高张钠。,重度稀释性低钠血症的治疗： 用高渗（3%5%）氯化钠溶液静滴，迅速纠正细胞外液的低渗状态，使细胞内液移至细胞外，减轻细胞水肿。 方法: 按510ml/kg先算出总量，于12h内缓慢静滴100ml；也可按公式计算补给。 补纳量（mmol）=（142-血钠测得值）x体重（kg）x0.6。,开始仅给需补钠量的1/22/3，滴完后先观察12h，病情需要再把余下的量分次补给，不要急于在12天内使血钠恢复正常，宁可缓慢一些，边补边观察。滴的速度要慢，否则易引起心肺功能不全。有报告过量、过快补钠可引起脑脊髓脱髓鞘改变，应特别注意。,6、2、真性低钠血症： 即低渗性失水，其特点是总体钠减少，细胞外液减少，血浆呈低渗性。多见于吐、泻、食欲不振、呕血、发热、长期使用强利尿剂，致摄入不足和钠排出或丢失过多，尤其在大量放腹水后易发生。,临床上呈低渗性失水和低钠症状。 实验室检查：尿钠低或缺如， 血钠低， 尿素氮升高， 血液浓缩、 血钾高， CO2-CP降低。,治疗：以补充高渗溶液为主，常用生理盐水1000ml加10%葡萄糖250ml及5%碳酸氢钠100ml静滴。 如缺钠明显（Na+120mmol/L），为防止水分补充过多，在肾功能允许条件下，可小心静滴5%氯化钠溶液。补钠公式如下： 补钠量（mmol）=（142-血钠测定值）X体 重（kg）x0.2； 补钠量（mmol）=（125-血钠测定值）X体 重（kg）x0.6,7、肝肾综合征的治疗 肝肾综合证（HRS），又称功能性肾衰. 国际腹水俱乐部于2007年更新HRS共识。,7、1、HRS定义： 是发生于肝硬化腹水和肝功能衰竭或急性肝衰竭时的一种具有潜在可逆性的临床综合征。以肾功能损伤、明显心血管功能变化、交感神经和肾素-血管紧张素系统过渡激活为特征。,7、2、HRS主要发生机制：是内脏血管扩张、动脉有效血容量不足、肾小球滤过率降低，从而造成肾功能损害。肝硬化病人，由于大量腹水有效循环血容量不足及肾内血流重新分配等因素可发生HRS。其特征为自发性少尿或无尿、氮质血症、稀释性低钠血症和低尿钠排出，但肾却无重要病理变化。引起HRS的关键环节是肾血管收缩，导致肾皮质血流量和肾小球滤过率持续降低。,参与这种功能性改变因素甚多，主要包括以下几个方面： 交感神经兴奋性增高，去甲肾分泌增加； RAAS活动增强致使肾血流量与肾小球滤过率降低； 肾前列腺素（PGs）合成减少、血栓素A2增加，前者有扩张肾血管和肾血流量，后者作用相反； 失代偿肝硬化常有内毒素血症，有增加肾血管阻力作用； 白三烯产生增加，具有强烈缩血管作用，在局部引起肾血管收缩。,7、2、HRS主要发生机制: 由于HRS发病机制认识的深入，新共识明确了肝硬化时的血液动力学模式，主要表现为内脏动脉扩张而其他部位如肾、脑和肝动脉收缩。心排血量不足在HRS发病中的作用已得到证实，SBP与HRS的关系也越来越受重视。,7、3、 临床表现： 根据肾功能衰竭的程度和速度将HRS分为两型： 1型HRS（急进型） 2型HRS（缓进型）,1型HRS（急进型）：表现为急性进展型肾衰，2周内血肌酐倍增超过226ummol/L(2.5mg/di)。其发生常有诱因，特别是自发性腹膜炎（SBP）。 2型HRS（缓进型）：表现为肾功能损害，血肌酐升高至133-226 ummol/L（1.5-2.5 mg/di）。呈稳定或缓慢进展的肾功能衰竭,常伴有难治性腹水，多为自发性发生。予后比没有氮质血症的肝硬化差。该型临床多见。,7、4、肝硬化并发HRS的诊断标准：,1994年国际腹水俱乐部HRS的诊断标准： 主要标准： 伴有进行性肝衰竭和门脉高压的慢性或急性肝病； GFR下降：血清肌酐133 umol/L 或24小时肌酐清除率500g/d，持续数日；或外围水肿病人失液1000ml,肝硬化并发HRS的诊断标准,经撤停利尿剂或1.5L等张盐溶液扩容治疗后，无持续肾功能恢复（血清肌酐下降到133 umol/L 或以下；或24小时肌酐清除率增加到40mL/min或以上）； 蛋白尿血浆渗透压；尿红细5/HP；血钠浓度130mmol/L。,7、4、肝硬化并发HRS的诊断标准： 2007年国际腹水俱乐部HRS的诊断标准：,肝硬化合并腹水； 血肌酐升高133 ummol/L； 在应用白蛋白扩张血容量并停用利尿剂至少2天后血肌酐不能降至133 ummol/L以下； 无休克； 近期未使用肾毒性药物； 不存在肾实质疾病和（或）超声检查发现肾脏异常。 因此，HRS诊断须除外其他原因所致肾功能哀竭，如血容量不足引起的肾前性氮质血症、尿路梗阻、各种病因所致的器质性急慢性肾功能哀竭。,新共识主要变化： 存在进行性细菌感染而无毒血症休克者亦可诊断HRS，这意味着无需等到感染好转即可启用针对HRS的治疗措施： 应用比旧共识推荐的生理盐水更有效的白蛋白扩张血容量； 省去旧共识中肌酐清除率指标和附加标准。,HRS常见诱因： 感染， 消化道出血， 医源性（大量利尿， 放腹水，导泻）， 重度黄疸,7、5、HRS的治疗： 7、5、1、一般治疗： 迅速控制上消化道出血、感染等诱因； 严格控制输液量，纠正水电解质失衡； 输注白蛋白、右旋糖酐等，在扩容的基础上利尿等。 重在予防，避强利尿及单纯大量放腹水。,7、5、HRS的治疗：,7、5、2、输注白蛋白：及早输注足量白蛋白可降低HRS发生率及提高存活率，还可有效予防合并SBP肝硬化患者HRS的发生。推荐用法为：白蛋白1.5g/(kgd) 连用2天, 继而1g/(kgd) 至病情明显好转。,7、5、2、肾血管扩张药物： 多巴胺：小剂量多巴胺（25ug/