课件：抗生素的分类及耐药机制.ppt

抗生素的分类 及耐药机制,东华医院急诊科,内容,抗生素的相关概念 抗生素的分类 不规范的给药方式所导致的后果- 菌株耐药 急诊科常见抗生素的合理应用,概念,抗生素（antibiotic ）： 微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其它微生物的产物。有天然和人工半合成两类。,抗菌药物按杀菌活性分类,时间依赖型抗生素 抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。 时间相关性抗菌药物：时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物 浓度依赖型抗生素 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，抗生抗菌后效应（PAE），而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度,抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关,时间依赖且 PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 两性霉素B、甲硝唑,多数-内酰胺类、 天然大环内酯类,糖肽类、阿奇霉素、 利奈唑胺,主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,主要参数 TMIC和AUCMIC,主要参数 TMIC, PAE，T1/2 AUC/MIC,浓度依赖性,时间依赖杀菌 浓度依赖杀菌 抗生素后效应,细菌数量 死亡率 症状和体征的识别,抗菌药物在体内的作用主要决定于药代动力学和 MIC.,时间,浓度,Total,Free,MIC,药动学,药效学,起效,剂量,抗菌药物在体内起效的过程,溶解 吸收 分布 代谢 排泄,临床常见头孢菌素的半衰期,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,头孢西丁,头孢甲肟,头孢孟多,头孢噻肟,头孢呋辛,头孢磺啶,头孢唑肟,头孢唑啉,头孢他啶,头孢派酮,拉他头孢,头孢替坦,头孢曲松,1克静脉注射,小时,T,Knothe et al., 1984,头孢曲松是半衰期最长的头孢菌素： 610小时 平均 8小时,时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用 。,不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线,-内酰胺类抗生素,如何优化？,1、浓度依赖性-抗菌后效应：如 氨基糖苷类-合并一日用量单次给药 喹诺酮类-适当增加用量（但特殊人群或病种除外） 2、时间依赖性抗菌药物 目标：%TMIC的最大化：增加每日给药次数、延长点滴时间或持续给药。 3、时间相关性抗菌药物 ：适当增加单次剂量。,青霉素400万u,bid 青霉素200万u,q6h,头孢呋辛1.5g, Bid/3.0g, qd 头孢呋辛0.75g, q8h,头孢孟多1.0g, Bid/2.0 qd 头孢孟多0.5g, q4/6h,左氧氟沙星0.2g,Bid 左氧氟沙星0.4g, qd,Bid=q12h,Tid=q8h,医护人员认知不足： 各种药物的特性 规范用药的重要性,如果医生完全规范给药，实际上有阻力： 造成护士的工作量增加 门急诊的病人顺应性差,一天一剂使用的药物-方便，有效，经济,国内临床各类抗感染药物应用比例,抗菌药物 比例(%) -内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0 喹诺酮类 19.6 氨基糖甙类 8.4 大环内脂类 4.0 其他 17.1,不规范的给药方式给临床带来的危害,临床不规范的给药方式将导致,药物浓度长时间低于细菌MIC值 细菌不能彻底清除 可能有助于耐药细菌的产生,细菌学治愈: 97% 临床治愈 临床感染的症状与体症迅速消退 防止耐药菌的传播,细菌学清除,规范的给药方式意味着 足够的抗生素治疗,规范的给药方式 -足量抗生素治疗的结果,敏感菌 耐药菌,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782,TMIC40-50%,细菌学治疗失败： 63% 临床治愈 临床的症状与体症消退缓慢 临床治疗失败的危险性 增加临床并发症的危险 耐药菌的产生,耐药菌的传播,敏感菌 耐药菌,不规范的给药方式意味着 不足量抗生素治疗,耐药菌持续存在并繁殖,不规范的给药方式 -不足量抗生素治疗的结果,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782,TMIC30-40%,临床显效不等于细菌学治愈,细菌耐药-全球性难题,19201960年 G+菌 葡萄球菌链球菌 19601970年 G-菌 铜绿假单胞等 70年代末今 G+ G-菌 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 超广谱-内酰胺酶（G-） IB 诱导性-内酰胺酶（G-）,临床常见耐药菌变迁,近年来临床上发现耐药细菌变迁： A耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染率增高； 凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN）引起感染增多； B耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围传播； C耐万古霉素肠球菌（VRE）感染出现； D超广谱-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌显著增多 肺炎克雷白菌和大肠埃希菌等 E头孢菌素酶（AmpC酶）耐药细菌感染出现。 阴沟、产气肠杆菌和弗劳地枸椽酸杆菌等。 FMDR铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、不动杆菌。,什么是耐药？,耐药性（drug resistance）是指细菌对药物所具有的相对抵抗性。（固有耐药性/获得耐药性） 耐药性的程度：以该药对细菌的最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）表示。,耐药机制 有关抗菌药物 产生的主要细菌 产生各种灭活酶 -内酰胺酶 -内酰胺类 GNR、葡萄球菌、淋球菌 氨基糖苷钝化酶 氨基糖苷类 GNR、葡萄球菌、肠球菌 氯霉素乙酰转移酶 氯霉素 GNR、葡萄球菌 靶位改变 PBPs改变 -内酰胺类 MRSA、PRSP DNA旋转酶改变 喹诺酮类 GNR RNA多聚酶改变 利福平 GNR 、葡萄球菌、链球菌、 奈瑟菌 合成D丙氨酸 D-乳酸，阻结合 万古霉素 VRE 泵出增多 -内酰胺类 GNR 、葡萄球菌、链球菌、 喹诺酮类 支原体 膜通透性减少 喹诺酮类 GNR 氨基糖苷类 生物膜形成 多数抗菌药 铜绿假单胞菌等,寻找新的抗感染药物 -新药越来越少 限制人以外(畜牧业)使用 -减少对人类的影响 加强抗感染药物的临床管理 -分级和分线 合理使用抗感染药物 减少抗生素选择性压力 加强医院感染的控制 -减少耐药菌株院内传播,细菌耐药的临床对策,合理 安全 选择抗生素 刻不容缓 有效 经济,合理使用抗生素的概念,合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则 。 .首先要掌握抗生素的抗菌谱 .根据致病菌的敏感度选择抗生素 .根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素 .根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素 .严格掌握适应症,2019/4/19,25,可编辑,急诊抗生素治疗特点,往往需要先治疗再诊断 （shoot first, ask questions later.) 在某些患者（如怀疑脑膜炎、G-菌败血症）早期经验性治疗是急诊抢救重要组成部分。一般在抗生素治疗前先做血或其他体液培养。对怀疑脑膜炎患者，诊断性腰穿取得脑脊液前或同时进行应立即开始抗生素治疗。 误区： 发热患者肯定存在感染，应使用抗生素 血象升高患者肯定存在感染，应使用抗生素 只要有炎症，就应使用抗生素 某些免疫力低下患者容易感染，应使用抗生素 使用激素患者，应使用抗生素,急诊抗生素选用时应考虑,选择的抗生素应覆盖常见病原菌 不同部位的常见病原差别 不同地区与不同年代的耐药性变迁 患者具体情况（年龄、既往病史、经济能力等） 价格低, 毒性小 良好大的药代动力学特性 青霉素和头孢菌素过敏病人的替代方案,不宜常规预防应用抗菌药物的情况，包括普通感冒等病毒性感染、昏迷、休克、穿刺等,二、急诊常用抗生素,1、氨基糖苷类临床应用 链霉素、阿米卡星、奈替米星、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、 庆大霉素、核糖霉素、小诺米星、妥布霉素、大观霉素等。 主要抗需氧和兼性厌氧的G-杆菌及葡萄球菌、无抗厌氧菌作用 链霉素 结核、波浪热及某些心内膜炎 庆大霉素 G-杆菌感染 妥布霉素 抗铜绿假单胞菌 阿米卡星 对耐庆大、妥布霉素的细菌有效 奈替米星 抗菌活性与庆大相似，抗铜绿假单胞菌略差， （立克菌新） 但耳、毒性较低 阿贝卡星 对MRSA有较强抗菌作用 （arbikacin） 需与其他药联合应用； 细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药,杀菌效应有剂量依赖性；毒性作用有时间依赖性；较长时间的抗菌药物后效应；具有首次暴露效应 每日一次剂量理论基础 可损伤胎儿第八对脑神经，妊娠期不应使用 可使重症肌无力、帕金森病神经病变加重需要机械通气,2、-内酰胺类抗生素,（一）青霉素类 1. 青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V 等。 多种G+菌感染，如溶血性链球菌、肺炎链球菌、厌氧球菌、 白喉杆菌、百日咳杆菌、梭状芽胞杆菌、放线菌属和螺旋体等感染， 脑膜炎奈瑟球菌、敏感淋病奈瑟球菌等所致的感染。 支原体、衣原体、立克次体、分枝杆菌、奴卡菌和真菌等耐药。 2. 耐青霉素酶青霉素类 甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。 对葡萄球菌(金葡和凝固酶阴性葡球)不产酶和产青霉素酶株有作用 限用于产青霉素酶 并对甲氧西林敏感的葡萄球菌感染。,3. 广谱青霉素类 氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林、巴氨西林等。 对肠杆菌科细菌也有抗菌作用。阿莫西林作用较强。 4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类： 1) 羧基青霉素如羧苄西林、替卡西林。 2) 脲基青霉素如哌拉西林(piperacillin) 3) 苯咪唑类青霉素，如阿洛西林、美洛西林 对肠杆菌科作用更广更强，铜绿假单胞菌有良好作用。 用于铜绿假单胞菌和多数肠杆菌科细菌和厌氧菌混合感染。 5. 主要作用于G-杆菌的青霉素类：美西林、匹美西林。 对肠杆菌科细菌有良好抗菌作用， 对G+菌、铜绿假单胞菌和拟杆菌属多无抗菌活性,二、头孢菌素抗菌活性和酶稳定性的比较,* 部分对铜绿假单胞菌有良好的抗菌活性,头孢菌素代表药：,I代头孢：头孢唑林、头孢拉定 代头孢：头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟多 代头孢： 头孢噻肟、头孢曲松（G+G-） 头孢他定 抗绿脓杆菌、G-，抗G+差代头孢：头孢匹罗/比肟 兼三代头孢优点 BL/BLI：安灭菌、优立新、舒普深、特治星,3、 其他内酰胺类 头霉素类（类二代） 头孢西丁、头孢美唑 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌效差 氧头孢烯类（类三代） 拉氧头孢 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌有效 不宜用于铜绿假单胞菌感染 单环类 氨曲南（君刻单） 抗铜绿假单胞菌等G-杆菌，窄谱，耐酶 碳青霉素烯类 亚胺培南/西司他丁 超广谱 多重耐药菌引起的严重感染 （泰能） 对酶稳定 （但对MRSA、屎肠球菌、 美罗培南（美平） 洋葱假单胞菌及嗜麦芽 帕尼培南 (克倍宁) 窄食单胞菌效差） 厄他培南(怡万之) 比阿培南(安信),碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 泰能 美平 克倍宁 Imipenem Meropenem Panipene G+菌 + + + 肠杆菌科 + + + 绿脓杆菌 + + + 厌氧菌 + + + 对去氢肽酶 不稳 稳定 尚稳定 稳定性 中枢毒性 + + +,4、内酰胺酶抑制剂和内酰胺类复方制剂,克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦 对质粒介导的内酰胺酶有强大抑制作用 克拉维酸、舒巴坦对染色体介导的 I 型内酰胺酶的抑制作用甚差 他唑巴坦对部分染色体介导的内酰胺酶有抑制作用 替卡西林/ 阿莫西林 / 氨苄西林 + 克拉维酸 头孢派酮 / 氨苄西林 / 替卡西林/ 阿莫西林 + 舒巴坦 哌拉西林 + 他唑巴坦,5、林可霉素与克林霉素临床应用,克林霉素的体外抗菌活性比林可霉素强 48倍 用于葡萄球菌等G+球菌感染和厌氧菌感染。对许多葡萄球菌（MRSA外）有抗菌活性；选择性用于肺厌氧菌脓肿和侵袭性A族链球菌感染。 在骨组织中浓度较高，用于金葡菌引起的骨髓炎、化脓性关节炎。 适用于对青霉素类和头孢菌素类过敏者的 各组链球菌所致的咽峡炎、中耳炎、肺炎等感染。 潜在致畸作用，妊娠期禁用 细菌对林可霉素与克林霉素呈完全性交叉耐药， 林可霉素类不宜与大环内酯类合用。,6. 甲硝唑、磺胺类及甲氧苄啶(TMP),甲硝唑 抗菌谱：厌氧菌和寄生虫感染 对厌氧菌有良好抗菌活性，包括难辨梭菌，尤其对脆弱类杆菌有优势 可选择性用于滴虫病、阿米巴病治疗 联合治疗幽门螺杆菌 磺胺类及甲氧苄啶(TMP) 抗菌谱广，对G+球菌和肠杆菌科细菌作用好。 MRSA、嗜麦芽窄食单胞菌和肺孢子菌感染。,7、喹诺酮类药物临床应用：大多G+、G-菌有效 1、第一代：萘啶酸等。其抗菌谱窄、不良反应多； 2、第二代：砒哌酸等。对G-杆菌有效，肠道和泌尿道感染的治疗； 3、第三代：诺氟沙星（氟哌酸）、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、 氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、 培氟沙星、司帕沙星、妥舒沙星等； 4、第四代：莫西沙星、加替沙星等 抗菌谱广，对多数肠杆菌科具强大抗菌活性 多数对球菌仅具中等活性；对厌氧菌作用差。 5.“呼吸喹诺酮”左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星 对G+球菌、厌氧菌以及衣原体、支原体、军团菌抗菌作用显著增强。 对一部分-内酰胺类耐药的细菌也有效。 6.新型喹诺酮类药物（左旋氧氟沙星、司帕沙星、托法沙星）有抗厌氧菌和耐青霉素肺炎双球菌作用； 7、优点：口服吸收好、临床应用方便、较少有过敏、抗菌谱广、组织穿透力强（尤其肺） 8.潜在骨病，妊娠期不应使用,8、大环内酯类临床应用 红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素；麦迪霉素、交沙霉素、 地红霉素乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素、罗他霉素、乙酰麦迪霉素等。 红霉素 抗菌谱窄（G+、厌氧菌）等与青霉素相似 非典型致病菌！ 罗红霉素 抗菌活性强，（为红霉素的4-6倍） 组织分布广泛，胃肠道反应少 克拉霉素 抗菌活性优于红霉素 地红霉素 抗菌活性与红霉素相似，半衰期30h 阿齐霉素 抗菌谱较广，组织中浓度高，半衰期41h （肺、扁桃体、前列腺、中性粒细胞）,罗红霉素和阿奇霉素抗菌谱比红霉素广，包括更多的呼吸道致病菌（尤其流感嗜血杆菌） 具有良好的抗支原体、衣原体、鸟衣原体复合物、军团菌作用 阿奇霉素单剂量治疗无并发症的衣原体感染 最易与其他药物起相互反应：茶碱、地高辛、阿司咪唑、麦角胺等,9、肽类临床应用,万古霉素、去甲万古霉素：对各种G+球菌及杆菌强大抗菌作用， MRSA、MRSE及肠球菌、艰难梭菌亦有良好作用。 治疗严重G+球菌感染，败血症、心内膜炎、脑膜炎、肺炎等， 艰难梭菌引起的假膜性肠炎 耳毒性，肾毒性、红人综合征、血栓性静脉炎 肾功能不全者、老年人应慎用，新生儿与早产儿不宜选用。 替考拉宁(壁霉素) （teicoplanin） 对大多数金葡菌(包括MRSA)、肠球菌及艰难梭菌作用优于万古霉素，对表皮葡萄球菌的作用与万古霉素相似。1次/日，耳、肾毒性少见。 斯沃 (利奈唑胺),10. 抗真菌药物二性霉素B,抗菌谱最广，是抗真菌疗法的金标准 传统用法：试验性小剂量（1mg）开始，逐渐增加剂量（2.5mg/d）至0.50.7mg/kg/d。避光、加入中性葡萄糖溶液缓慢静脉滴注（46h以上） 现代观点：免去试验剂量是安全的；只要滴注时间不短于12h，大多患者能耐受；避光保存是以往习惯，其实没有必要,总结：急诊抗菌药物使用的“3R原则”,1.恰当的时机(Right time) 急诊感染或合并急性感染占急诊就诊病因的