课件：讲课概述.ppt

肌萎缩侧索硬化症 Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS: Notable People Affected,Lou Gehrig,Stephen Hawking,概述,肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种进展性神经肌肉疾病，由于上、下运动神经元变性，导致球部、四肢、躯 干肌肉逐渐无力和萎缩的一种进行性发展的神经系统变性疾病。,概述-流行病学,发病率约1.5/10万，患病率4-6/10万 隐袭起病，进展缓慢，致死性，多因呼吸衰竭死亡 发病年龄为1873岁，平均约55岁，发病高峰在4160岁；自发病起平均存活3.5年 5年后20%病人存活，10年后10%存活 大多数散发90-95%，5-10%为家族性、常染色体显 性遗传，20%基因位于21染色体长臂,主要类型,肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS） 进行性脊肌萎缩（progressive spinal muscular atrophy，SMA） 进行性延髓麻痹（progressive bulbar palsy） 原发性侧索硬化（primary lateral sclerosis）,目前普遍认为 ALS、SMA、PLS和PBP是MND的不同亚型 但有人认为SMA和PBP从临床表现及预后可以看 成一个独立疾病 其与ALS电生理表现差异不大，难以区分，进 一步检查SMA或PBP发现，也存在上运动神经元 的损伤,发病机制,1、谷氨酸兴奋毒性作用及转运缺陷 510%ALS患者有遗传性（AD），其中20%SOD1基因突变 SOD具有清除兴奋性神经毒性产物和氧化代谢产物作用 SOD基因突变导致大量羟自由基积聚 2、氧化应激 3、自身免疫机制 4、神经生长因子缺乏 5、病毒感染: 脊髓灰质炎病毒，post polio syndrome 6、重金属损害: 铝，钙、镁 7、基因异常,临床表现,首发症状75%的病人在四肢（肌肉萎缩、无力） 25%表现为球部症状（舌肌萎缩、构音障碍、吞咽困难） 随病程发展几乎所有四肢起病的患者都出现 球部症状，无力进一步加重，肌肉跳动会变得不明显 相反地，以球部症状发病者最后也出现四肢症状,最早一个肢体非对称性无力，或构音不清 大约35%的患者首先在上肢：多从肩部无力开始， 有时发现远端无力常较明显，表现为持物无力，手肌萎缩 大约40%的患者从脊髓腰段开始：由于单侧足下垂跛 行或由于无力难以站立 肌肉跳动早于无力和肌萎缩数月之久,10%的患者有远端肢体的感觉异常和麻木 无眼外肌受累的症状 膀胱、肛门及性功能晚期也完好 痴呆出现于5%病人，PET显示额中区和前丘脑有明显的损伤区,上运动神经元体征：无力、痉挛（抽痉）、腱反射亢 进、巴彬斯基征 累及下运动神经元则表现无力、肌萎缩和肌肉颤动 吞咽困难和构音障碍可由上或下运动神经元，或两者皆损害引起 强哭强笑是由于假球累及上运动神经元,65%患者有明显上、下运动神经元体征 肌肉跳动可出现在无其它下运动神经元体征时，具特征性，大多在上肢 10%患者仅表现下运动神经元体征，但晚期发展至上运动神经元。 5%表现为进行性肌肉萎缩（PMA) 一般没有客观感觉体征，但合并其他原因的神经疾病时可以出现（如腕管综合症）,诊断原则,目前该病无特异的化验检查 诊断根据临床上特异性的阳性表现，如上、下肢或舌的肌肉跳动、肌萎缩和肌无力及进展性病程 尽管ALS鉴别诊断中需要考虑许多疾病，但在临床上当病人就诊时即可根据症状和体征初步作出ALS 诊断,诊断-基本检查,全血细胞计数，血肌酶谱，抗神经节苷脂GM1抗体，抗Hu、Yo、Ri抗体，肿瘤标志物,诊断-排除其他疾病,颈腰椎脊髓病 多发性单神经病 多灶性运动神经病 包涵体肌炎 周围神经病,诊断-EMG,EMG和神经传导速度是诊断MND的最有价值的手段 EMG具有局灶性疾病不能解释的广泛前角细胞损害 经常看不到纤颤电位，在进展缓慢的患者尤其如此,出现三个或三个以上节段（脑神经段、颈段、胸段和腰骶段脊髓）所支配肌肉的神经源性损害。 表现为大量自发电位、运动单位的时限增宽、波幅增高，大力收缩时募集电位为单纯相（失神经和神经再生表现共存） 胸锁乳突肌、胸段脊旁肌、舌肌肌电图非常重要,MNCV：CMAP波幅降低，CV正常或轻度减慢 节段性MNCV测定，如有明显的传导阻滞，则很难考虑MND,诊断-MRI,拟诊ALS必须做MRI 排除局灶性损害 根据症状和体征做头部、颈段、胸腰段，可排除常见疾病如脊椎性脊髓病或肿瘤、脊髓空洞症 能显 示广泛累及大脑皮层、内囊、脑干及脊髓等处 皮质脊髓束白质损害，ALS患者MRI在前中央区双侧短T2和皮质脊髓束 长T2 信号,2019/4/19,21,可编辑,FLAIR images shows high signal in the cortico-spinal tracts due to Wallerian degeneration.,Bilateral high T2 signal in corticospinal tracts.,诊断-脑脊液分析,在不典型病例进行脑脊液分析 脑脊液蛋白可增高达0.75g/L 提示某些病因如淋巴瘤、单克隆丙球病 血和CSF GM1抗体：10%可轻度增高，阳性者须与MMN鉴别。,诊断要点,慢性进行性发展病程 临床以上、下运动神经元同时受累的症状和体征为主 神经电生理检查显示脑干、颈、胸、腰骶4个节段中，至少三个节段存在神经源性损害 无明确感觉障碍，无尿便障碍 排除可以解释临床表现的其他疾病,诊断标准,1994年世界神经病学联盟提出了E1 Escorial诊断标准，1998年又对这一诊断标准进行了补充和修订。,世界神经病学联盟肌萎缩性侧索硬化临床诊断标准,临床确诊（definite）ALS 在延髓与至少2个脊髓节段（颈、胸或腰骶）有上、下运动神经元损害的症状和体征；或2个脊髓节段上运动神经元损害，3个脊髓节段下运动神经元受累 临床拟诊（probable）ALS 至少2个脊髓节段有上、下运动神经元同时损害的症状和体征，下运动神经元体征必须在上运动神经元受累的上一个节段 实验室辅助拟诊ALS 临床上1个节段有上、下运动神经元同时损害的症状和体征，或单独一个节段上运动神经元损害的症状和体征，EMG至少2个节段有下运动神经元受累 可疑（suspected）ALS 1个节段有上、下运动神经元同时损害的症状和体征；单独上运动神经元损害存在于2个或更多的脊髓节段，或下运动神经元受累在上运动神经元损害的头端,我国中华医学会神经病学分会，在1999年和2000年组织部分专家对ALS诊断标准讨论后，参照世界神经病学联盟的标准，提出了类似的诊断标准供参考。,鉴别诊断,脊髓型合并神经根型颈椎病 延髓不受累，合并神经根型疼痛，胸锁乳突肌，胸段脊旁肌EMG正常 多灶性运动神经病（MMN),非对称性肢体无力，以远端受累为主，早期以上肢为多， 电生理特征是在运动神经上存在持续性多灶性传导阻滞， 而感觉神经没有或只有很轻的受累。 血清中抗神经节苷脂GM1抗体水平升高， 并对免疫治疗(IVIg)和环磷酰胺有效,副肿瘤综合征或颈部肿瘤、系统肿瘤的转移或浸润 平山病又称青年上肢远端肌萎缩 良性自限性运动神经元疾病，典型表现为青春早期隐袭起病的手及前臂远端肌肉无力，随病变进展逐渐出现相应肌群萎缩，多为单侧损害，部分也可表现为不对称双侧损害。多数病人有“寒冷麻痹”；束颤安静状态多不出现，但在手指伸展时常发生；患者受累肢体腱反射正常或偶可低下，通常无疼痛、麻木等感觉障碍表现，也无锥体束征、括约肌功能障碍等。病情在起病后数年内一度缓慢进展，临床易与肌萎缩侧索硬化或脊髓进行性肌萎缩等运动神经元病混淆，但绝大多数患者在以后5年内病情可自然中止，预后与运动神经元病明显不同。,Kennedy disease,也称为X-连锁的隐性遗传性脊髓延髓型肌萎缩， 1968年由Kennedy等首先对其进行了系统的临床和病理研究。 其临床特征是男性成年期发病(40岁左右），以进行性四肢近端肌肉无力、 萎缩和真性延髓麻痹为突出表现；常可累及咀嚼肌、面肌; 可伴有男性乳房女性化(gynaecomastia)、睾丸发育不良甚至不育等。 随着疾病的继续发展可出现四肢远端肌肉的无力和萎缩。 病程长(2030年以上)； 雄激素受体(androgen receptor，AR)基因(Xq11-q12)第1个外显子 CAG重复片段扩增是本病的致病原因。 CAG重复数1136为正常，3862则发生Kennedy病。,脊髓灰质炎后综合征 中年起病 幼年时有脊髓灰质炎病史 约在急性脊灰炎15年后发病 在原有残疾基础上，出现新的下运动神 经元损害的体征 进展缓慢,CIDP 一般伴有感觉异常 电生理：SCV和MCV明显减慢，波形离散或传导阻滞，F波传导减慢，出现率下降 腰穿csf 蛋白-细胞分离 激素或其他免疫治疗有效,进行性脊肌萎缩症,常染色体隐性遗传病 1.婴儿脊髓性肌萎缩 也称为SMA-I 型或Werdnig-Hoffmann 病。最为严重，发病率为1/2 万活产儿。约1/3 病例在宫内发病，胎动变弱，半数在出生时或出生后的最初几个月即可发病，且几乎均在5 个月内发病。罕见能存活1 年，胎动减少，出生后即有明显四肢无力，喂养困难及呼吸困难,2. SMA-型、中间型SMA 或慢性SMA，发病较型稍迟，多于1 岁内起病，进展缓慢。患儿在68 个月时生长发育正常，多数病例表现以近端为主的严重肌无力，下肢重于上肢,许多患儿可独坐，少数甚至可以在别人的帮助下站立或行走，但不能独自行走,多发性微小肌阵挛是主要表现,呼吸肌、吞咽肌不受累，面肌不受累，括约肌功能正常。本型具有相对良性的病程。生存期超过4 年，可存活至青春期以后。,3.少年型脊髓性肌萎缩 又称SMA-型，也称为Kugelberg-Welander 病、Wohlfart-Kugelberg-Welander 综合征或轻度SMA。是SMA 中表现最轻的一类。本病在儿童晚期或青春期出现症状，开始为步态异常，下肢近端肌肉无力。缓慢进展。渐累及下肢远端和双上肢。可存活至成人期。 表现为神经源性近端肌萎缩，容易和肢带型肌营养不良相混淆。能行走的SMA-型患儿可出现蹒跚步态，腰椎前突，腹部凸起（鸭步），腱反射可有可无。 患儿常有磷酸肌酸激酶增高。 维持独立行走的时间与肌无力的发病年龄密切相关，2 岁前发病者将在15 岁左右不能行走，2 岁后发病者可一直保持行走能力至50 岁左右。,4.成人慢性近端脊髓性肌萎缩,成年型SMA(SMA-)发病年龄为1860岁，多见于40岁左右。 起病和进展均较隐袭。 缓慢发生的四肢近端无力和肌肉萎缩；可有延髓麻痹。 预后相对良好，行走能力常可保持终生。 有散发型和遗传型。,治疗,采取适当方式告知患者诊断及预后 多学科团队：包括神经科、呼吸科、消化科医生及康复师、理疗师、营养师、精神科医生及从事临终关怀的人员 神经保护及修复治疗 兴奋性氨基酸拮抗剂力如太（利鲁唑riluzole)获各国药品监督部门批准,但其只能减缓病情进展。多项研究证明其确实有效且安全,尤其适用于早中期ALS，50mg,每日2次。,Riluzole:力如太,谷氨酰胺能神经传导阻滞剂，阻断谷氨酸能回路，减缓神经元的变性和死亡，延缓病情的发展。 作用机制： 阻断兴奋性氨基酸受体 灭活钠离子通道阻断去极化引起的动作电位激活 抑制突触前膜谷氨酸的释放 激活G蛋白，影响细胞内