课件：精神病临床药理及常用药物.ppt

临床抗精神病药物的 新进展,B2 褚爱琼 2013.2.18,第一代抗精神病药(经典药物),氯丙嗪（Delay等，1951） 泰尔登 氟哌啶醇 高效价氟哌啶醇及氟奋乃静等 中效价奋乃静及洛噻平等 低效价氯丙嗪及泰尔登,经典抗精神病药物阻断多巴胺受体作用强，通过阻断D2受体起到抗幻觉妄想的作用，对阳性症状如幻觉、妄想等效果好。而对于阴性症状如被动、退缩、懒散效果不理想。 锥体外系反应(EPS)：是经典抗精神病药物突出的副作用。包括静坐不能、震颤综合征、迟发性运动障碍和急性肌张力障碍。“含氟”药物更突出。 一般来说，经典抗精神病药物镇静作用较强。,第二代抗精神病药(非典型）,氯氮平（Clozapine） 利培酮（Risperidone） 奥氮平（Olanzapine） 奎硫平（Quetiapine） 佐坦平（Zotepine） 阿咪舒必利（Amisulpride） 齐哌西酮（Ziprasidone） 色亭哚尔（Sertindole）,非典型抗精神病药物,第二代抗精神病药物又称为非典型抗精神病药物。 与吩噻嗪类等药物相比，具有较高的5羟色胺（5-HT）2型（5-HT2）受体作用，即多巴胺（DA）5-HT受体拮抗剂（SDAs），对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统作用更具有选择性。,抗精神病药物的不良反应,锥体外系反应(EPS)：是经典抗精神病药物突出的副作用。包括静坐不能、震颤综合征、迟发性运动障碍和急性肌张力障碍。“含氟”药物更突出。 新型抗精神病药物的EPS较少发生，但是大剂量的利培酮发生EPS的可能还是应当重视。 抗胆碱能副作用可见于任何一种抗精神病药物。 使用任何一种抗精神病药物都应当重视它对肝功能、心电图可能产生的影响。 抗精神病药物可能引起高血压，也可能引起低血压。,镇静：任何一种抗精神病药物都可能导致过度镇静。在新型药物中，氯氮平似乎最为突出。利培酮镇静作用较弱，但很多人认为，利培酮在早期小剂量应用时病人常有激越表现，可以配合应用苯二氮卓类。 造血系统：包括红细胞、白细胞和血小板。任何抗精神病药物都可影响。风险最大的是粒细胞缺乏，氯氮平首当其冲，经典药物如氯丙嗪、氟哌啶醇也可引起。其他新型药物还没有引起粒细胞缺乏的报道，但也可以导致白细胞减少。,氯氮平引起的白细胞增加似乎更多见，甚至可以出现“类白血病”。 抗精神病药物可以出现皮肤反应。 内分泌：许多抗精神病药物都会引起血中催乳素水平增加，导致月经失调（甚至闭经）、男性乳房女性化等。而以利培酮最突出。 性功能：抗精神病药物会影响性功能，在男性患者尤其突出。,氯氮平引起流涎的发生率是相当高的。而大多数抗精神病药物往往引起口干。 任何一种抗精神病药物都可能引起猝死，尤其是剂量较大的时候。新型药物（除氯氮平）似乎相对安全些。 抗精神病药物可以引起体重增加，并且有导致糖尿病的风险。而且新型药物比经典药物更加危险。氯氮平和奥氮平尤其需要注意。 抗精神病药物可能引起胆囊炎甚至胰腺炎。 氯氮平可能引起癫痫发作的危险是人所共知的。但是，氯丙嗪等经典药物和奥氮平、利培酮等新型药物也会降低癫痫阈值。,第二代抗精神病药物的常见副反应 代谢紊乱 体重增加 血糖升高，甚致糖尿病 血脂紊乱 长Q-T，甚至心脏猝死 性功能障碍,第二代抗精神病药已知的常见不良反应 氯氮平： 体位性低血压、镇静、心动过速、体重 增加明显、流涎、便秘、抽搐发作、可 致0.5 0.8患者白细胞减少。 利培酮： EPS（高剂量时）、疲倦、目眩、可致 血清催乳素水平升高。 奥氮平： 嗜睡、便秘、体重增加明显、口干、视力模糊。 奎硫平： 嗜睡、头痛、视力模糊。 佐坦平： 镇静作用，体位性低血压，肝诱导酶激活作用。 阿咪舒必利: 失眠、焦虑、激越、便秘、恶心、口干。 齐哌西酮：体重轻微增加，大剂量时可致Q-T间期延长。 色亭哚尔：头痛、关节痛、视力模糊、Q-T间期延长。,氯氮平（Clozapine）,受体亲和性，即与中枢神经系统的神经递质受体结合谱，相当广泛，包括： (1)5-羟色胺能受体5-HT2a、5-HT2c、5-HT6； (2)肾上腺素能受体1及2； (3)胆碱能毒蕈碱受体M1； (4)组织胺能受体H1； (5)多巴胺能受体D4(与D1、D2和D3的结合力却较低)等。 由于严重的粒细胞缺乏症,被认为不能作为一线药物?,利培酮（Risperidone）,有很强的抗5-羟色胺能、抗多巴胺能和抗肾上腺素能作用（Leysen等1988），对5-HT2受体的阻滞作用大于对D2受体的阻滞作用，无抗胆碱能作用； 口服吸收快，分布迅速，Tmax为2h。代谢分快、慢两型，快速型生物利用度100（原药66），蛋白结合率88，慢速型生物利用度约77（原药82），蛋白结合率77，5-6天达稳态血浓度，主要活性代谢产物9-羟利培酮；,服1mg利培酮，快速型为12.63.6ng/ml, 慢速型为18.66.6ng/ml,一周后从尿液排泄70%，从粪便排泄14%。 对精神分裂症阳性、阴性症状及情感症状均有效，可试用于难治性病例； 体重增加的风险低于氯氮平及奥氮平，TD（tardive dyskinesia）风险低于第一代抗精神病药，但剂量6mg/d时EPS发生率升高； 可使血清催乳素水平明显升高，可致嗜睡及体位性低血压。,奥氮平（Olanzapine）,(1)选择性影响中脑腹侧被盖区，与多种受体有亲和力，以5-HT2a和D4为甚； (2)T1/2为30小时，治疗剂量1020mg/d，因具镇静作用，适于晚间服药； (3)急性期治疗，疗效大于或等于氟哌啶醇，尤其适于有阴性或抑郁症状者； (4)有对照研究示，可用于预防症状恶化的维持治疗；,可用于难治性病例，但若氯氮平也无效者，一般也较难显效； 无TD风险，EPS发生率低，高剂量时偶有轻微的静坐不能； 可使血清催乳素水平轻度上升，体重增加明显是其主要不良反应.,奎硫平（Quetiapine）,对5-HT2受体有中度阻滞作用，对D1/D2均有亲和性，对2受体阻滞作用较弱，对胆碱能M受体无明显亲和性； T1/2为36h，故需23次/日投药； 对急、慢性的症状均有疗效，并有预防复发作用； TD风险小，EPS发生率低，不影响血清催乳素水平； 不良反应有嗜睡、头晕、体重增加及体位性低血压。,2019/4/20,18,可编辑,表1 部分抗精神病药的受体作用 D2 5-HT2 M1 H1 1 2 氯氮平 + + + + + + 奥氮平 + + + + + 奎硫平 + + + + + 利培酮 + + + + + 氟哌啶醇 + + + + ,抗精神病药分类与所作用的受体,经典（典型）抗精神病药 在治疗剂量下出现EPS，并与剂量相关 按照化学结构再分类 不（非）典型抗精神病药（新型抗精神病药） 按受体作用谱分为： DSA（Dopamine-Serotonin Antagonists, 多巴胺-五羟色胺拮抗剂） 利培酮，Sertindole(寿廷多)，zipracidone(齐哌西酮) MARTA（Munti-Acting Receptor-Targeted Antipsychotics, 多受体作用的抗精神病药） 氯氮平、再普乐、奎硫平,中脑-边缘系 阳性症状 阴性症状 中脑-皮层 心境症状 认知症状 黑质-纹状体 EPS （锥体外系综合征） 结节-漏斗 催乳素,D2 受体拮抗,J Clin Psych 1998(16) (monograph),非典型抗精神病药物的复合受体,多受体抗精神病药物 (氯氮平 及其相关药物) 氯氮平 奥氮平 奎硫平 拮抗5-HT2/D2 抗精神病药物 (由氟哌啶醇衍生而来) 利培酮 寿廷多 齐哌西酮,抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率,奎硫平 氯氮平 奥氮平 寿廷多 齐哌西酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奋乃静 利培酮,100 10 1 0.1,K at D2 (nM),“疏松”,“紧密”,多巴胺 K (1.5 nM),DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,结合力大 “紧密”,结合力中等或 “松散”,结合“紧密” 可导致DA受体上调，引起复发。更多导致TD,结合“松散” 较少引起D2 受体上调，对内源性DA更具反应，因此较少EPS 和催乳素升高,D2 亲合力差异对长期治疗的影响,抗抑郁药 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰。 NE和5-HT双重摄取抑制剂（SNRIs）： NE和特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSAs）：米氮平 三环类及四环类抗抑郁药：米帕明（丙咪嗪）、阿米替林及多塞平（多虑平） 单胺氧化酶抑制剂（MAOI）:（注意相互作用）,一线抗抑郁药物,根据国内外临床经验。举荐四类抗抑郁药为一线用药，其余皆为二线用药。但一线、二线之分决非绝对的，对某些特定病例，只要符合该患者特定情况，就是最佳选择，此时二线药也可考虑作为首选药。 SSRIs 选择性5-HT再摄取抑制剂 NaSSAs NE和特异性5-HT能抗抑郁剂 TCAs 三环类抗抑郁药 SNRIs NE及5-HT再摄取抑制剂,选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI),氟西汀(fluoxetine，百忧解) 帕罗西汀(paroxetine,赛乐特) 氟伏沙明(fluvoxamine) 舍曲林(sertraline左罗复) 西酞普兰(citalopram喜普妙),SSRIs适应症和禁忌症,适应症： 各种不同类型和不同严重程度的抑郁障碍、非典型抑郁 TCAs无效或不能耐受TCAs不良反应的老年、躯体疾病患者 焦虑症 强迫症 创伤后应激障碍 主要禁忌症： 对药物过敏者 严重肝、肾病及孕妇慎用 禁与MAOIs、氯咪帕明、色氨酸联用 慎与锂盐、抗心律失常药、降糖药联用,SSRIs的不良反应,不良反应：主要为胃肠道反应、头疼、失眠、皮疹和性功能障碍，抗胆碱能不良反应和心血管不良反应比TCAs轻 神经系统：头疼，头晕，焦虑，紧张，失眠，乏力，困倦，口干，多汗，震颤，痉挛发作，兴奋，转为狂躁发作 胃肠道：常见恶心，呕吐，厌食，腹泻，便秘 过敏反应：皮疹 性功能障碍：阳痿，射精延缓，性感缺失 其它：罕见的有低钠血症，白细胞减少，自杀,药物相互作用,能增加SSRI毒性的药物 苯乙肼等MAOI、5-羟色氨酸（5-HTP）及圣约翰草与SSRI合用，可出现血清5-HT过高的症状 SSRI可改变其它药物的作用 SSRI可抑制肝药酶，影响其他药物的代谢,NE及5-HT 双重再摄取抑制剂(SNRIs),主要有文拉法辛 ，起效较快，在服用后2周内即见效,有明显的抗抑郁及抗焦虑作用。 适应症：为抑郁症、焦虑症及难治性抑郁症。 禁忌症：严重肝肾疾病、高血压、癫痫患者应慎用。禁与MAOIs和其他5-HT激活药联用，避免出现中枢5-羟色胺综合征 度洛西汀（duloxetine）2002年FDA批准用于治疗重型抑郁症。 米萘普仑(milnacipran):重症患者，副作用少。,NE及特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSAs）,米氮平（mirtazapine，Remeron，瑞美隆，米塔扎平） 阻断中枢2受体,增加NE释放；阻断突触后