课件：临床药物治疗学—自身免疫性疾病的药物治疗.ppt

第十五章 自身免疫性疾病的药物治疗,自身免疫病,第一节 类风湿关节炎,严重危害人类健康的“5D”典型代表,残 疾 Disability 痛 苦 Discomfort 死 亡 Death 经济损失Dollar lost 药物中毒Drug toxicity,类风湿关节炎,类风湿关节炎（RA）是自身免疫介导的，以侵犯关节滑膜为主要特征的，慢性、炎症性、系统性结缔组织病。可发生于任何年龄，而以2550岁的青壮年多见，女性发病率高于男性23倍。 类风湿关节炎主要累及周围关节，表现为对称性多关节损害，后期出现关节软骨、骨质破坏，关节畸形和功能障碍，乃至残废。,病因与发病机理（病因未明，认为与下列因素有关）：,1.遗传易感性：与HLADR4相关。HLADR4分子链的第三高变区氨基酸的排列有关，不同排列还可能影响RA的严重性和预后。 2.感染因素：细菌感染诱发的反应性关节炎有时酷似类风湿关节炎。EB病毒的VCA抗原与免疫球蛋白Fc段有交叉反应性，可能与类风湿关节炎的发病有关。另外，在类风湿关节炎的滑膜组织中检测到含有逆转录病毒的GAG蛋白。 3.内分泌因素：类风湿关节炎在女性发病率高于男性，妊娠期病情减轻，而产后又加重，这提示各种性激素对其病情有影响。另外，有研究显示类风湿关节炎的下丘脑垂体肾上腺皮质轴的功能低下，应激反应性迟钝。 4.免疫学异常。,类风湿关节炎,疾病特点： 1、潜在多关节变形 侵犯多个关节，常以手足小关节起病 呈对称性 2、广泛的关节外表现,类风湿关节炎,临床表现 全身表现 疲乏、无力、低热、纳差、体重减轻、 四肢麻木、手指发凉、贫血等症状 关节表现 1、疼痛及压痛：持续性和对称性 2、肿胀 3、晨僵 4、关节畸形 5、骨质疏松,手纽扣花样畸形,天鹅颈样畸形,类风湿关节炎,临床表现 关节外病变： 1、类风湿结节 2、血管炎：重症RA患者 3、心脏损害、胸膜和肺损害 4、肾损害 5、神经系统损害 6、淋巴结病 7、其他,类风湿关节炎,治疗目标 由于本病的发病机制未明，故尚无根治的方法。 当今治疗的目标着重在下列四点： 缓解或减轻症状，特别是解除关节的疼痛； 控制或延缓病情的发展，防止骨关节的破坏； 保持关节的正常活动功能； 维持正常生活和劳动能力，提高患者的生活质量。 其中第2点是治疗的关键，若能控制病情的发展，其他三方面都会有相应的改善。,类风湿关节炎,治疗原则 早期诊断和早期治疗； 药物治疗； 外科手术治疗； 恢复期关节功能锻炼。,类风湿关节炎,药物治疗原则 早期用药 联合用药 治疗方案个体化,类风湿关节炎,治疗药物的选用 一、常用药物的作用、分类和特点 1、非甾体抗炎药（NSAIDs) 传统一线抗风湿药，改善关节炎症状的首选 抑制炎症介质的释放和由此引起的炎症反应过程而发挥作用。 抗炎、止痛、消肿、退热， 起效快，能在短时间内缓解症状，不能阻止疾病的发展 常用药物 COX-1抑制剂：阿斯匹林、消炎痛、炎痛喜康等以抑制COX-1为主； 非选择性COX抑制剂：双氯芬酸，布洛芬等对COX-1和COX-2的作用相近； 选择性COX-2抑制剂：萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等对COX-2作用比较强； 特异性COX-2抑制剂：西尔公司的Celecoxib （塞来昔布）,类风湿关节炎,治疗药物的选用 一、常用药物的作用、分类和特点 2、改变病情抗风湿药 传统二线治疗药物 及早使用能减缓或阻止关节的侵蚀及破坏 起效缓慢，用药16月后才出现明显的临床疗效 对疼痛的缓解作用较差 常有各种不同毒副作用，应密切观察，定期进行实验室检查 常用药物 柳氮磺吡啶 抗虐药：氯喹、羟氯喹 金制剂 青霉胺 细胞毒药物：甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、环磷酰胺、笨丁酸氮芥 其他：米诺环素 新型治疗药物：环孢素、霉酚酸酯、生物制剂,类风湿关节炎,治疗药物的选用 一、常用药物的作用、分类和特点 3、糖皮质激素 传统三线治疗药物 抗炎、免疫抑制作用 治疗“双刃剑” 用法得当可有效减轻炎症、缓解病情 否则引起明显不良反应 糖皮质激素在RA治疗中作用的再认识 可靠、有效和迅速的药物:缓解疼痛和晨僵优于NSAIDs 三大原则 早期使用:病程2年 小剂量使用:2.5-10mg/d 掌握适应症,类风湿关节炎治疗药物的选用,1.非甾体抗炎药（NSAIDs)的选择 基于以下因素选择：不良反应 费用 服药是否方便、作用持续时间 根据不良反应选择药物： 不同药物耐受性因人而异 服用最大剂量12周后判断疗效 效果不佳可换另一种NSAIDs药物 避免口服两种以上的NSAIDs 根据服用方法、持续时间选择药物 短效类：阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛 中效类：酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、塞来昔布 长效类：萘丁美酮、美洛昔康,类风湿关节炎治疗药物的选用,2.改变病情抗风湿药的选择 柳氮磺吡啶, SSZ 口服不易吸收的磺胺药 在肠微生物作用下分解成代谢物，较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用 同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成 减轻关节局部炎症和晨僵，使血沉和C反应蛋白下降，减缓滑膜的破坏 小剂量开始治疗，逐渐递增至23g/d。第1周0.51g/d，分2次口服。用药后13月可起效。 不良反应：通常耐受性良好 常见：胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻； 中枢神经系统：头痛、抑郁 少见：造血系统损害，治疗头3个月监测血常规/2W，以后每月复查。 皮疹、肝损害,类风湿关节炎治疗药物的选用 2.改变病情抗风湿药的选择,抗疟药：氯喹和羟氯喹（HCQ） 抑制抗原加工和呈递，致炎症部位CD4+下调，抑制淋巴细胞功能等 缓解关节疼痛、肿胀，减轻关节的组织结构损伤 适用于RA早期或非活动期 口服吸收迅速，服药34月达到稳态血药浓度，半衰期：羟氯喹40d，氯喹569d。主要从肾脏排除，尿液酸化时可增加排泄率（4-氨基喹啉类）。 氯喹疗效稍优于羟氯喹，羟氯喹副作用小（1/3），起效较慢，治疗2 4月后见效。 用法：小剂量开始，1 2周增至足量。 不良反应：常见胃肠道反应（恶心、呕吐）；皮疹； 眼部损害 （蓄积毒性）：角膜蓄积（50%），视网膜病变（高剂量、长期服用）。防治：服药期间至少每6个月做1次眼底检查，加用促排泄药（氯化铵、大量维生素C）等。,类风湿关节炎治疗药物的选用 2.改变病情抗风湿药的选择,金制剂 疗效肯定，机制不明：抑制免疫球蛋白的生成，抑制抗原诱导的炎症反应。 对早期RA疗效较好，抑制或缓解RA病程，对活动期也有较好的疗效。 水溶性注射剂：硫代苹果酸金钠，硫代葡萄糖金 脂溶性口服制剂：金诺芬（瑞得） 起效缓慢：注射金36个月出现疗效，口服金46个月出现疗效。 不良反应：注射剂不良反应多（35%患者因ADR而停药）。最常见皮疹、口炎，严重的不良反应有肾毒性（肾小球肾炎），血液系统毒性， 肝损害，结肠炎，肺损害，神经毒性。 防治：每24周检查血尿常规，每12月检查一次肝功能。 口服制剂不良反应较注射剂少。最常见剂量相关的稀便、腹泻。其他有皮疹、口炎、造血系统毒性、肝肾损害。肝肾疾病和血液病患者慎用金制剂。,类风湿关节炎治疗药物的选用 2.改变病情抗风湿药的选择,青霉胺，DPA 使类风湿因子所含的二硫键断裂而解聚，使类风湿因子滴度下降 抑制淋巴细胞转化、抗体生成减少 抑制单胺氧化酶活性 缓解关节症状、对关节外表现也有较好疗效 金属离子螯合剂，口服吸收迅速，吸收受食物影响 起效晚，停药后药效维持时间长，游离青霉胺T1/20.6h，结合青霉胺T1/240h。 不良反应较多，恶心、呕吐、皮疹、皮肤瘙痒、口腔溃疡、味觉丧失/感觉金属异味、肾损害、造血系统损害。 防治：服药开始6月内，每月2次血尿常规；以后每月1次，每13月检查肝功能。老年患者慎用、肾功能不全者禁用。,类风湿关节炎治疗药物的选用 2.改变病情抗风湿药的选择,甲氨蝶呤methotrexate，MTX 二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制细胞增殖和复制 国内外治疗RA的首选药物之一 改善临床指标，延缓受累关节的骨侵蚀进展 口服吸收影响因素多（空腹服药），吸收后主要经肾脏排泄。 血中MTX消失，在滑膜腔内、骨中仍有高浓度的MTX。 起效相对较快，用药38周后起效，6个月后达最大疗效。 不良反应：肝转氨酶增高，恶心、呕吐，口炎、腹泻。少见可逆性骨髓抑制、肺炎、脱发、畸胎。 防治：定期监测血常规和肝肾功能。小剂量恰当使用甲氨蝶呤较安全。,类风湿关节炎治疗药物的选用 2.改变病情抗风湿药的选择,来氟米特 抗代谢性免疫抑制剂 主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)和酪氨酸激酶活性，抑制嘧啶通路，干扰DNA合成 口服吸收后转化为活性代谢物A771726,半衰期11-16天 MTX的补充治疗,不能耐受MTX或者属于MTX禁忌时，来氟米特可作为MTX的替代。 单用MTX无效的顽固性RA病例合用MTX和来氟米特 主要不良反应为胃肠道反应（恶心、腹泻），体重减轻，过敏反应，短暂性肝转氨酶升高，可逆性脱发。少见血象改变。 剂量增加，疗效和副作用均增加,类风湿关节炎治疗药物的选用 2.改变病情抗风湿药的选择,硫唑嘌呤 抑制嘌呤的代谢，抑制淋巴细胞增殖 疗效与注射金制剂、环磷酰胺相似 用法：1.0mg/kd.d，逐渐加量至 2.02.5mg/kd.d 用药23个月起效，最大疗效需用药6个月以上 毒副作用大 环磷酰胺CTX、苯丁酸氮芥 烷化细胞毒制剂 治疗严重的进展性RA患者有效 严重的毒性作用：病情恶化、感染 用于进展性且对保守性治疗无效的患者或者伴有威胁生命的并发症的患者，如：类风湿脉管炎RA患者,类风湿关节炎治疗药物的选用 2.改变病情抗风湿药的选择,米诺环素 抑制基质金属蛋白酶的合成和活性，金属蛋白酶参与RA的软骨降解 轻度抑制滑膜T细胞增殖和细胞因子的生成 治疗RA的辅助药物 用法：100mg, Bid 不良反应：胃肠道反应，眩晕、光敏感,较少肝毒性、狼疮样综合症。 新型治疗药物 免疫抑制剂：环孢素、 霉酚酸酯 生物制剂： TNF-抑制剂、 IL-1受体拮抗剂,类风湿关节炎治疗药物的选用 2.改变病情抗风湿药的选择,环孢素 改善RA症状、延缓关节软骨和骨质破坏的进程 不作为RA常规治疗 用于难治性RA或常规药物治疗无效的病例 霉酚酸酯 抗代谢药物 降低RA患者的RF滴度、关节肿胀和疼痛程度 临床试验研究证明可用于RA 的治疗,类风湿关节炎治疗药物的选用 2.改变病情抗风湿药的选择,生物制剂全新的治疗RA途径 抑制TNF-和IL-1 主要药物：可溶性TNF受体：依那西普Etanercept 抗TNF-抗体： 英夫利昔单抗Infliximab 阿达木单抗Adalimumab IL-1受体拮抗剂：IL-1Ra Anakinra (Kineret) 依那西普Etanercept:益塞普 重组人TNF受体P75-IgG1Fc融合蛋白,有更好的耐受性和非免疫原性。可竞争性结合TNF,可中和TNF的体内活性,也可与淋巴毒素结合而抗炎。目前疗效最为肯定的生物制剂。 英夫利昔单抗Infliximab:类克 人/鼠嵌合单抗，仅保留小鼠免疫球蛋白的可变区，可变区部分及细胞膜上的TNF 结合,阻断炎症反应。联合甲氨蝶呤使用，降低产生人抗嵌和体抗体。Infliximab+MTX治疗对MTX耐药的RA患者有效，对晚期RA有效。,缓解病情抗风湿药小结,药物 起效 (月) 剂量 给药途径 不良反应,柳氮磺吡啶,1-3,0.5-1.0g Bid-Tid,皮疹,胃肠不耐受, 偶骨髓抑制,口服,来氟米特,1-3,10-20 mg Qd,腹泻,瘙痒,转氨酶升高, 脱发,皮疹,口服,羟氯喹,2-4,0.2g Bid,头晕,头痛,皮疹,视网膜毒性,心肌损害,口服,甲氨蝶呤,1-2,7.5-20 mg Qw,胃肠道症状,口腔炎,皮疹,脱发,骨髓抑制,肝毒性,肺间质变,口服 肌注 静注,缓解病情抗风湿药小结,金诺芬,4-6,3 mg Qd-Bid,腹泻常见 口腔炎,皮疹,骨髓抑制,血小板减少,蛋白尿,硫唑嘌呤,2-3,50-150 mg Qd,骨髓抑制,肝毒性,发热,胃肠道症状,肝功异常,青霉胺,3-6,250-750 mg Qd,皮疹,口腔炎,味觉障碍,蛋白尿,骨髓抑制,口服,口服,口服,药物 起效 (月) 剂量 给药途径 不良反应,缓解病情抗风湿药小结,Etanercept 数天- 12周 25 mg,2/周 Infliximab+MTX 数天-4周, 3-10 mg 1/4-8周 米诺环素 1-3月 100 mg 2/日 环孢素A 2-4月 2.5-4 mg/(kg.d),药物 起效 维持剂量,2019/4/20,29,可编辑,类风湿关节炎治疗药物的选用 2.改变病情抗风湿药的选择,轻至中度病情者（病程早期、病情低度多动，不伴有不良预后因素）首选： HCQSSZ HCQ不需要实验室监测（眼底检查） SSZ定期血象检查 16月内出现明显疗效，否则更换治疗方案 MTX可作为首选DMARDs 特别是RF阳性和有侵蚀性病变或关节外表现等的患者 重度病情者（病情活动且伴有不良预后因素）： 初始治疗：MTX或来氟米特或联合治疗 抗体治疗 难治性、顽固性： 联合DMARDs/抗体制剂 CsA,类风湿关节炎治疗药物的选用 3. 糖皮质激素,传统三线治疗药物 抗炎、免疫抑制作用 治疗“双刃剑”： 用法得当可有效减轻炎症、缓解病情， 否 则引起明显不良反应 口服小剂量治疗、关节腔内注射、大剂量静脉冲击 糖皮质激素在RA治疗中作用的再认识 可靠、有效和迅速的药物:缓解疼痛和晨僵优于NSAIDs 三大原则 早期使用:病程2年 小剂量使用:2.5-10mg/d 掌握适应症,滥用？不用？,RA常用治疗方案 “金字塔”模式,代表病情恶化,一线药物二线药物三线药物 联合疗法策略,目前治疗原则,1、早期治疗 早期应用，慢作用抗风湿药SAARD/缓解病情抗风湿药DMARDs 2、联合治疗 重症患者联合应用两种以上药物 3、治疗方案个体化 全面评价和综合分析患者全身情况和病情，选择个体化治疗药物、治疗方案和药物剂量 4、功能锻炼 应用理疗、按摩、日常活动训练等，改善血液循环，使肌肉放松，关节肿、痛消退,缓解病情抗风湿药应用时机,晚期,发病,窗口期,致残或死亡,4-12个月出现 MRI/X线证据,联合治疗策略,NSAID+DMARD NSAID提供迅速的抗炎和有效的镇痛 DMARD抑制或延缓疾病病程 RA诊断头3个月内开始使用DMARD治疗 联合不同作用机制的DMARD 常用的联合治疗方案：MTX+SSZ MTX+HCQ MTX+SSZ+HCQ MTX+SSZ+金制剂 MTX+HCQ+青霉胺 MTX占有很重要的地位,用于所有联合方案，疗效肯定,服用方便,价格便宜,是首选药物。RA联合方案中必有MTX。,类风湿关节炎的联合治疗,北美最常用的两联用药:MTX+HCQ 欧洲最常用的两联用药:MTX+SSP 欧美最普遍的三联用药:MTX+HCQ+SSP 我们最常用的两联用药:MTX+来氟米特, MTX+青霉胺,一线药 : 倾向性COX2 (NSAIDs) 抑制剂,RA患者的常规治疗路线,第一阶段 第二阶段 第三阶段 第四阶段 (缓解症状) (缓解病变) (巩固治疗) (维持治疗),维持量或 停用,二线药: 前1-2周不用 (DMARDs),足量多种联合治疗,其他措施: 局部治疗 功能锻炼 功能锻炼 随诊 免疫吸附 外用药 小剂量激素 小剂量激素 植物药 (帕夫林,正清风痛宁),减量,停用或偶尔用,1或2种维持,第二节 系统性红斑狼疮,SLE：是一种表现有多个系统损害的、慢性、系统性、自身免疫病，其血清具有以抗核抗体为代表的多种自身抗体。 临床特点：病情缓解和急性发作交替出现，有内脏损害者预后较差。 SLE好发于2040岁的育龄女性，男:女=1:7-9 我国的患病率为1/1000 病因：确切病因未明，与多种因素有关 遗传：人种（有色白人）、近亲发病率5%-13%、易感基因（ HLA-DQB1与dsDNA有关；HLA-DQW6与抗Sm抗体有关） 环境因素：紫外线、药物、食物、感染 雌激素：发病在更年期前女性多，男:女=1:9,发病机制,易感者,紫外线,病原体,免疫耐受性减弱,系统性红斑狼疮 临床表现,临床症状多样，早期症状往往不典型。 无一定模式，起病可缓、可急、可隐匿、 可明显。 诱因：日光、感染、妊娠、分娩、药物、手术等。 全身症状：发烧，90%，可高热，亦可低热；淋巴结肿大，22%。 疲倦、乏力，50% 中度无力。体重减轻，70%。 皮肤粘膜病变 （80%以上）典型颊部呈蝶形分布的红斑：30-40%。皮疹：斑丘疹、色素沉着。盘状红斑。日光性皮炎。还可出现光敏感、脱发、对称性多关节疼痛、肿胀，通常不引起骨质破坏。 肾脏：狼疮性肾炎（LN)是SLE最常见和严重的临床表现。 其他:心血管系统、神经系统、消化系统、血液系统 周围血象表现为红细胞、白细胞和血小板减少；约10的患者有溶血性贫血，Coombs试验阳性；病情活动时血沉增快，血清冷球蛋白和丙种球蛋白增高；狼疮性肾炎时，尿中可有蛋白、红细胞、管型。,系统性红斑狼疮,一般检查 周围血象表现为红细胞、白细胞和血小板减少；约10的患者有溶血性贫血，Coombs试验阳性；病情活动时血沉增快，血清冷球蛋白和丙种球蛋白增高；狼疮性肾炎时，尿中可有蛋白、红细胞、管型。,系统性红斑狼疮,SLE指端坏疽,血管炎性皮肤病变,系统性红斑狼疮,系统性红斑狼疮诊断标准,应用广泛的是ACR1997年SLE分类标准。具体如下： 1、颊部红斑； 2、盘状红斑； 3、光过敏； 4、口腔溃疡； 5、关 节 炎； 6、浆膜炎； 7、肾脏病变 尿蛋白0.5g/d或（+）；或管型 8、神经精神异常：癫痫发作或精神病 9、血液学异常：溶血性贫血，白细胞，血小板 10、免疫学异常：ds-DNA抗体阳性、或Sm抗体阳性；或抗磷脂抗体阳性。 11、抗核抗体（ANA）阳性 以上11条，具备4条以上者排除感染、肿瘤和其他结缔组织病可诊为SLE。 11条分类标准中，免疫学异常及抗核抗体（ANA）高滴度阳性更具有诊断意义。,系统性红斑狼疮,治疗原则 1、早期诊断，及时治疗，缓解病情，避免或延缓脏器的损害，维持脏器功能； 2、急性活动期应卧床休息，避免阳光暴晒，控制炎症反应，免疫调节，对症治疗； 3、重视心理治疗，去除各种诱因。,系统性红斑狼疮,药物治疗原则 1、治疗方案个体化； 2、分期治疗； 3、权衡风险/效果比。,系统性红斑狼疮,治疗药物的选用 1、药物的分类、作用及特点 糖皮质激素 抗疟药 免疫抑制剂,系统性红斑狼疮 治疗药物的选用,2、治疗药物的选择 不典型SLE： NSAIDS类药物治疗或加用羟氯喹：0.2-0.4g/d 无重要脏器损伤的SLE： 小量强的松 30mg/d 无效者可加用环磷酰胺 CTX 2mg/d/kg 隔日或2次/W 轻型SLE 皮损或关节痛为主： 羟氯喹（HCQ）+NSAIDs; 如治疗无效：加激素 泼尼松0.5mg/kg,系统性红斑狼疮 治疗药物的选用,2、治疗药物的选择 重型SLE 分两个阶段，即诱导缓解和巩固治疗。 诱导缓解：目的：迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解。（包括血清学、症状和受损器官的功能恢复） 1、肾上腺糖皮质激素 具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，是治疗SLE的基础药。 副作用：向心性肥胖、血糖增高、高血压、诱发感染、股骨头无菌性坏死、骨质疏