课件：妊娠及哺乳期安全用药.ppt

,妊娠及哺乳期安全用药,一对妊娠期用药的基本认识,1.致畸作用：发达国家的资料显示，目前能够确定的导致妊娠期胎儿畸形的因素还不到50%，其中可以肯定由于药物致畸的还不足5%。,2.毒副反应：有些孕妇因药物都有一定的不良反应，在妊娠期患病也片面地不服药，甚至拒绝治疗，以致病情由轻变重，导致母儿病危或死亡。对妊娠早期因发热或服用某种药物者、有些医生一概劝告孕妇做人工流产，这不但使孕妇接受了不必要的手术，而且给将来的妊娠带来隐患，如异位妊娠、前置胎盘、胎盘粘连和继发不孕等。由于妊娠本身的原因以及妊娠并发症和合并症的发生，孕妇用药剂量会比非妊娠妇女大。的确，有一些药物对胎儿有毒性，其对胎儿的毒性与胎儿所处的发育阶段、胎儿暴露于药物时，药物的数量以及时间的长短有关。,3、对孕卵着床和胎儿的影响：一般来说，妊娠期母体血浆白蛋白因血容量的扩大而降低，故药物的血浆游离浓度增大，其通过胎盘进入胎儿的游离浓度也相应增加；加之胎儿血浆蛋白含量低，故胎儿血中游离的药物浓度约为成年人的112-214倍，因此药物的利用度增加。母亲使用药物的时间越长，对胎儿的影响也越大。 对于孕妇来说，药物既不能滥用，也不能有病不用，更不能自选自用药物，一定在医生的指导下使用已证明对胎儿无害的药物。妊娠妇女如有病不治，其后果可能比药物对胎儿的害处更大，所以在妊娠前3个月，应该按以下几点权衡利弊后用药，同时在用药后应密切观察胎儿的发育情况。,二、药物对胎儿、新生儿产生不良影响的因素,药物对胎儿、新生儿产生不良影响的因素包括药物本身的性质、剂量、使用时间、用药途径、胎儿及新生儿对药物的敏感性，其最主要的是用药时的胎龄。,1、药物的性质：脂溶性药物渗透性最大，易透过胎盘；离子化程度越高（渗透性越低），越不容易透过胎盘；分子量越小越易转运至胎盘，如止痛药、镇静药、安眠药（如地西泮）等。,2、药物的剂量：药物效应与剂量有很大关系，小剂量药物有时胎儿可无反应，或只造成暂时的机体损害，而大剂量则可使胎儿死亡。另外，用药持续时间越长和重复使用都会加重胎儿的损害。,3、药物的亲和性：药物对机体的损害与机体的遗传素质有关，同样的药物在不同动物、动物与人之间可有不同影响。不同的人因遗传素质不同，对药物的反应不尽相同。如对沙利度胺（反应停），人比鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比狗敏感200倍，比田鼠敏感700倍。,4、用药时胎龄：胎儿暴露于药物时，胎儿所处的发育阶段十分重要，在卵子受精后2周，孕卵着床前后，药物及周围环境毒物对胎儿的影响表现为“全”或“无”现象。“全”是表示胚胎受损严重而死亡，最终流产；“无”是指无影响或影响很小，可以经其他早期的胚胎细胞的完全分裂代偿受损细胞，胚胎继续发育，不出现异常。受精后3-8周（即停经5-10周）为胚胎器官分化发育阶段，细胞开始定向发育，受到有害药物的作用后即可产生形态上的异常而造成畸形，称为致畸高度敏感期：易受到药物影响如神经组织15-25d；心脏20-40d，肢体24-46d。受精后至足月是胎儿生长、器官发育及功能完善的阶段，惟有神经系统、生殖器官和牙齿仍在继续分化，特别是神经系统的分化、发育和增生时在妊娠晚期和新生儿期达最高峰。在此期间受到有害药物作用后，由于肝酶结合功能差和高血-脑通透，易使胎儿受损。中枢神经系统的损害还可以表现为胎儿生长受限、低出生体重和功能及行为异常，早产率亦有所增加。,（1）受精前到妊娠第3周：属安全期，对胎儿基本没有影响，受精后的2周内，如果受精卵受到药物影响，会在着床前自然淘汰、流产。,（2）妊娠3周到7周末：对药物最为敏感的时期，胎儿的中枢神经形成，心脏、眼睛、四肢等重要器官也开始形成，极易受药物等外界因素影响而导致胎儿畸形，属“致畸高度敏感期”。细胞分裂加速，因此受到药物的影响也最大。,（3）妊娠8周到11周末：同样也是胎儿器官形成的重要时期，但主要是手指、脚趾等小部位的形成期，因此药物产生的影响不会像前3周那么大，但是用药时还是要慎重对待的，仍不可大意。,（4）妊娠12周到15周末：药物引起异常的可能性已经很小，对胎儿基本没有影响。但由于这个时候外生殖器还未形成，因此对于激素的使用要特别注意。 （5）妊娠16周到分娩：这个时期，由于药物而使胎儿产生畸形的可能性已几乎不存在了，但有可能会影响到胎儿功能的形成。,三、妊娠期用药分类,美国食品和药品管理局FDA根据药物对动物和人类的致畸危险性，即妊娠期用药对胎儿的危险度登记并分类为A,B,C,D,X共5个等级，已成为目前临床上评估妊娠期用药的最权威标准和方法。某些药物有两个不同危险度等级，一个是常用剂量的等级，另一个是超常剂量的等级。现将5个等级的分类标准叙述如下。,1、A类：在有对照的早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险（并在中、晚期妊娠中亦无危险证据），对胎儿伤害的可能性极小。 2、B类：在动物繁殖实验中未显示对胎儿的危害，但无人类孕妇的对照资料；或在动物繁殖实验显示有不良反应，但在早孕妇女的对照中并不能肯定该不良反应。（在中、晚期妊娠亦无危险的证据）。,3、C类：动物研究证明对胚胎有不良反应（致畸或致死或其他），但在人类妇女中无对照研究或在人类和动物的研究中尚无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。 4、D类：对人类胎儿的危险有肯定的证据。对孕妇的应用需肯定其绝对有利时方予使用（例如生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效）。,5、X类：在对动物或人类的研究中，已证实可使胎儿异常；或基于人类的经验知其对胎儿有危险，或同时对两者均有害，且该药物对孕妇的危险明显地大于任何有益之处。禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。 虽然有些国家和地区也有自己的类似于美国的FDA的妊娠期用药分类。 不过，由于美国FDA的A,B,C,D,X分类原则的科学合理和现实，先在各国及各地区广泛的将其应用于临床，而美国FDA也定时地根据临床对药物的使用情况，对个别药物上调或下调其在妊娠期使用的级别，并公布于众。,四、用药原则,1、正确选择对胎儿无损害而又对孕妇所患疾病最有效的药物。 2、能用一种药物就避免联合用药，能用效果肯定的老药就避免使用尚未确定对胎儿有无不良影响的新药，能用小剂量药物就避免用大剂量药物。 3、孕妇出现紧急情况必须用药时，尽量选用确经临床多年验证无致畸作用的A或B类药物。 4、根据孕周大小即胎儿所属发育时期考虑用药。 5、根据药物对胎儿的影响程度，从对胎儿影响最小的药物用起。,6、孕期尽量避免不必要的用药，包括保健品。 7、为防止药物诱发胎儿畸形，在妊娠期3个月内，不宜用C及D类药物。 8、孕妇在抢救、特殊情况下使用C及D类药时，应给予真实、确切的说明。 9、孕期患者接受氨基糖苷类（D类）、万古霉素、氯霉素、磺胺药、氟胞嘧啶（C类）治疗时必须进行血药浓度监测，以减少药物不良作用。 10、如孕妇已用了某种可能致畸的药物，应根据用药剂量、用药时妊娠月份等因素综合考虑处理方案。早孕期间用过明显的致畸药物应考虑终止妊娠。,五、用药选择,1、抗感染药物 （1）青霉素类：毒性小，已应用多年，被认为是产科使用最安全的抗感染类药物。首选青霉素（B），如对该药耐药，可改用氨苄西林（B）或羧苄西林（B），对胎儿多无害。 （2）头孢菌素类：此类药物多属（B），可通过胎盘，由于孕期肾清除率增高，药物半衰期较非孕期短，故较安全，孕期可用。,（3）氨基糖苷类：链霉素（D），肾毒性和耳毒性（第脑神经受损）较常见，对孕妇和胎儿有一定的危害，故孕期避免使用了。庆大霉素（C）孕期可用，但不宜长期大量使用。克林霉素（B）可通过胎盘并进入乳汁，造成胎儿血液内明显的药物浓度，但孕期应用尚无致畸报道，故孕期用此药相对安全。,（4）抗真菌药物：妊娠期念珠菌感染常见，常用的药物包括克霉唑（B）、制霉菌素（B）和米糠唑（C），对胎儿均无害，可用。依曲康唑（C）尚缺乏用于人类特别是早期妊娠的研究，故属慎用药。 （5）抗寄生虫药物：妊娠期寄生虫感染很常见，且常常无症状，一般无需治疗，直至产后。甲硝唑（B）对滴虫阴道炎和厌氧菌感染都很有效，但早孕期使用此药仍有争议。动物实验显示此药对啮齿类动物有致畸作用，但在1700例早期妊娠服用此药的观察和一项有7份研究的综合分析指出，用药后并没有增加致畸危险。（1998年）美国疾病控制与预防中心（Center for Disease Control and Prevention）建议该药物作为治疗妊娠期滴虫性阴道炎的用药，且最好限于局部用药，与中孕期治疗为妥。,（6）呋喃妥因（B）：用于治疗孕期泌尿系统感染，应注意孕晚期应用可治新生儿溶血。 （7）抗病毒药：阿昔洛韦（C），无早孕期用药报道，中晚孕期对胎儿未见不良影响，仅用于治疗威胁生命的全身弥漫性疱疹病毒感染，故孕期必要时可用。利巴韦林（X）：有较强的致畸作用，故禁用于孕妇和可能即将怀孕的妇女（本品在体内消除很慢，停药后4周尚不能完全自体内清除）。而抗AIDS病的奇多夫定即叠氮胸苷属C类，用以治疗HIV引起的后天免疫缺陷综合征，对胎儿尚未见不良影响，可用于孕期AIDS患者。,（8）大环内酯类：红霉素（B）毒性小，可用。螺旋霉素（C）为近年来新药，未见到对孕妇和胎儿有害的报道，常用于弓形虫感染。交沙霉素（C），属慎用药。 （9）四环素类：包括四环素（D）、土霉素（D）、多西环素（D），易通过胎盘和进入乳汁，为孕期典型致畸药。还可以使胎儿牙釉质发育不良，乳牙趁机四环素荧光，并影响胎儿骨质和体格发育，导致胎儿生长受限。另有报道，当孕妇肾功能不全时应用可导致急性脂肪肝改变，属孕期禁用药。,（10）酰胺醇类：氯霉素（C），可通过胎盘并进入乳汁，有报道可抑制骨髓，引起造血障碍；对未成熟儿，大剂量应用可引起“灰婴综合征”。孕期和哺乳期均禁用。 （11）喹诺酮类：包括诺氟沙星氟派酸（C）和环丙沙星环丙氟派酸（C）等。此类药物对泌尿系统感染有良好效果，其作用机制为抑制细菌DHA旋转酶。动物实验可引起未成熟狗类不可逆的关节病和影响胎儿软骨发育，故虽无致畸报道，仍建议孕期不用。,（12）磺胺类：磺胺甲恶唑（C），动物实验有致畸作用，人类无报道。此类药物竞争胆红素，如在孕晚期或分娩前应用，可增加早产儿高胆红素血症的发生。亦有报道孕期服用有抗叶酸作用，孕晚期使用可造成新生儿血小板减少、溶血性贫血。故孕期慎用，孕晚期避免使用。,（13）抗结核药：利福平（C），动物实验可致畸，人类未发现，属慎用药；异烟肼（C），为抗DHA药物，其代谢产物乙醛异烟肼可引起肝中毒，属慎用药；孕期结核首选乙胺丁醇（B），主要副作用为球后视神经炎，与用量大有关，亦应慎用。 （14）乙胺嘧啶（C）：有潜在致畸性，孕期和哺乳期均禁用。,2、降压、镇静药 （1）硫磺镁（B）：安全，对胎儿无致畸作用。但临产前后过量应用，新生儿可发生肌张力低下、嗜睡、呼吸抑制，故使用时应常规检查膝反射，保持呼吸14/min，尿量30ml/h，产后对新生儿应加强监测。 （2）硝苯地平（C）：属钙离子通道阻断拮抗药。啮齿类动物实验有致畸胎作用，人类无报道，孕早期慎用。,2019/4/20,29,可编辑,（3）肼屈嗪（C）：无致畸作用。使用时注意监测血压，因有时仅用很少剂量也可使血压骤降，以致影响子宫胎盘灌注量，危及胎儿，故妊娠期多用口服。 （4）拉贝洛尔（C）：属a及受体阻断剂，口服安全，孕期可降低胎盘血流量。不能静脉注射。 （5）降压灵（D）：主要降压成分是利血平，作用与其相似，但鼻塞等不良作用较之轻微，故孕期可用。,（6）甲基多巴（C）：安全，可用。特别适用于妊娠合并原发性高血压或在原发性高血压基础上并发妊娠高血压疾病的患者。 （7）尼莫地平(C):为选择性作用于脑血管平滑肌的钙拮抗药，对外周血管的作用较小，对缺血性脑损害有保护作用，尤其对缺血性血管痉挛的作用更明显，故适用于妊娠高血压疾病并发脑病时。,（8）氯丙嗪（C）、异丙嗪（C）：对胎儿无影响，常与哌替啶合用（冬眠合剂）。分娩过程中应用注意对新生儿呼吸产生抑制作用，还可出现新生儿肌张力低下。 （9）利血平（D）：可通过胎盘。妊娠晚期应用一般剂量即可引起新生儿鼻塞、肌张力低，故产前不用。,（10）硝普纳（D）：为速效、强效、作用短暂的血管扩张药，可通过胎盘。用量过大可引起胎儿氢化物中毒及颅内压增高。静脉滴注时必须同时严密监测血压，血压下降过快可影响胎盘血流量，危及胎儿。故仅用于重度先兆子痫及其他降压药无效而又急需降压者，产前应用不应超过24h。,（11）卡托普利（D）：为血管紧张素转化酶抑制药，曾报道此药物可能导致先天性肾畸形、肾毒性和新生儿无尿症等，孕期使用还可导致羊水过少、胎肺发育不良，甚至胎死宫内。属高度可疑致畸药物。本品可通过胎盘并可进入乳汁，属孕期禁用的降压药。,（12）酚妥拉明（C）：为短效a受体阻断药，除阻断a受体外，尚有直接抑制血管平滑肌和“阻胺样作用”。特别能扩张小动脉与毛细血管，增加组织血流量，改善微循环。适用于重度先兆子痫合并心力衰竭时，与其他降压药物合用时，应注意药物的相互作用，否则易导致低血压，危及胎儿。 在上述降压药的应用中，一般主张舒张压18.7kPa(110mmHg)才用。因为在降压的同时，有可能也降低了胎盘的血流量，尤其是两种降压药联合应用时，要注意药物的协同作用，避免血压下降过快、过低，危及胎儿。,（13）吗啡（B/D）：有报道本品对动物无致畸性，但有强烈成瘾性，连用1周以上即可成瘾。本品可通过胎盘，分娩过程应用可对胎儿、新生儿产生呼吸抑制作用，故估计在4h内不结束分娩时可用，否则应慎用。一旦出现新生儿呼吸抑制可用纳洛酮对抗。婴儿、哺乳妇女禁用。 （14）哌替啶（B/D）：分娩过程应用对新生儿呼吸亦有抑制，较吗啡轻。用后4h内不结束分娩则影响新生儿呼吸作用轻微。,（15）巴比妥类（D）：动物实验表明有致畸性，但对人类危害较小。可透过胎盘，孕妇长期大量应用时可出现胎儿生长受限、呼吸抑制、新生儿药物撤退综合症。属孕期慎用药。 （16）地西泮（D）：动物实验有致畸作用，人类无报道。由于胎儿排泄功能较差，本品及其代谢产物在胎儿的血浓度较母体高，且多积聚在胎儿心脏，引起胎儿心率减慢，还可引起新生儿Apgar评分低、高胆红素血症、肌张力减低等。临产后如大量使用，上述影响尤为明显。产程中局部单次用药，如宫颈水肿时局部注射未见不良影响。,（17）普纳洛尔（C）：孕期长期应用可引起胎儿生长受限、新生儿呼吸抑制、心动过缓和低血糖。属慎用药。,3、解热、镇痛药 （1）阿司匹林（C/D）：大剂量应用可能致畸，妊娠晚期应用凝血机制可能受影响，属慎用药。 （2）对乙酰氨基酚（B）：为非那西丁的代谢产物。目前尚未发现有致畸作用。妊娠各期应用时安全的。,（3）吲哚美辛（B/D）：较阿司匹林药效更强，曾用于治疗先兆早产和羊水过多，用药时间长、用药量较大时可能导致胎儿动脉导管过早关闭、充血性心力衰竭和胎儿水肿等发生。孕晚期避免使用。,4、利尿药 （1）呋塞米（C）：无致畸报道。可使孕妇血容量减少，影响胎盘灌注量，长期应用可致胎儿生长受限、电解质紊乱。 （2）氢氯噻嗪（D）：无致畸报道。长期应用可导致母、儿电解质紊乱，临近分娩应用者新生儿可出现黄疸、血小板减少、溶血性贫血。氨苯蝶啶（D）利尿作用与氢氯噻嗪类似，不良作用较氢氯噻嗪轻。 （3）甘露醇（C）：短期使用对母儿无大影响。 （4）利尿酸钠（D）：动物实验有致畸性，长期应用可致母、儿电解质紊乱。,5、抗癫痫药 （1）苯妥英钠（D）：弱致畸药。孕期慎用。 （2）扑米酮、丙戊酸钠：均属（D）类。可通过胎盘，有报道可能致畸，而且合用其他抗癫痫药时危险性更大，故孕期权衡利弊后慎用。,6、抗甲状腺素和碘制剂 （1）丙硫氧嘧啶（D）：能很快通过胎盘。如孕4个月以后应用，可作用于胎儿，阻止甲状腺碘化，使垂体释放大量促甲状腺激素，形成先天性甲状腺肿，出生后可自行消失。胎儿于孕4个月前甲状腺尚无功能，故此期间用药对胎儿应无影响。,（2）碘化物（D）：长期大量应用含碘的祛痰药或应用核素碘检测甲状腺功能，可使胎儿甲状腺功能低下或出生后智力低下。故孕早期可用，孕4个月后避免使用。,7、降糖药 （1）胰岛素（B）：分子量大，不易通过胎盘，对胎儿影响不大。 （2）口服降糖药：硫脲类可刺激内源性胰岛素的生成或释放，孕晚期使用可增加新生儿低血糖的危险。其中甲苯磺丁脲（D/C）有动物致畸性，人类未见异常。一般在孕期不主张应用口服降糖药，糖尿病患者准备怀孕前需降低血糖时应用胰岛素。,8、激素类 （1）乙烯雌酚（X）：可使胎儿生殖器官发育异常，子代女婴在青春期发生宫颈透明细胞癌或阴道腺病。早孕期禁用。 （2）孕激素类：天然孕酮（黄酮体）未发现有致畸作用。人工合成的孕激素如炔诺酮、甲氢孕酮（安宫黄体酮）均属D类药，有弱致畸作用。故作为保胎或诊断妊娠最好应用黄体酮，避免使用安宫黄体酮等人工合成的孕激素。,（3）口服避孕药（X）：可使胎儿染色体畸变，如口服避孕药失败者应终止妊娠。长期口服避孕药作为避孕方法者，应在停用口服避孕药6个月后妊娠。 （4）氢甲睾丸素（X）：可使女胎男性化，孕期禁用。 （5）米非司酮（X）：有催经止孕作用，有约5%失败率。有报道如胚胎继续发育者致畸，故服药（药物流产）失败者应终止妊娠。,（6）达那唑（X）：孕期禁用。 （7）氯米芬（X）：促排卵药，一旦发现妊娠，立即停药。 （8）肾上腺皮质激素：氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙等均属B类药物。动物实验有致畸作用，人类未见有报道。孕期长期大量应用，要注意对胎儿、新生儿肾上腺皮质功能的影响。 （9）地塞米松和倍他米松（C）：妊娠晚期应用本品促胎肺成熟，未见有不良影响的报道。,9、抗癌药物 烷化剂或抗代谢药物均有致畸报道，后者重于前者，孕期禁用。另外，孕期发现癌症者应立即终止妊娠；癌症治疗后原则上也不宜妊娠。,10、抗凝药 （1）肝素（C）：分子量大，不易通过胎盘，孕期可用。 （2）双香豆素（D）：可顺利通过胎盘，对胎儿有危害。有报道孕早期应用者25%-50%致畸；孕晚期应用，胎儿、新生儿有出血倾向，故孕期应避免使用。,11、维生素类药物 （1）维生素A(A/X)：服用过量可致胎儿骨骼发育异常或先天性白内障。 （2）维生素D3(A/D)、维生素D2(A