课件：人类疾病的生化与分子遗传学—遗传性酶病.ppt

第三节 基因突变致酶活性异常,一、酶活性降低引起的遗传性酶病 二、酶活性增高引起的遗传性酶病,遗传性酶病( Hereditary Enzymopathy )， 由于基因突变导致酶活性异常：降低、增高、缺乏所引起的疾病 ，又称为 遗传性代谢性疾病 ( Hereditary Metabolic Disease ),一、酶活性降低引起的遗传性酶病,遗传性酶病 是由于酶蛋白的基因突变后导致合成的酶蛋白结构异常，或者调控系统突变后导致酶蛋白合成的数量减少或增多，通过酶的催化作用间接地导致代谢紊乱所引起的机体功能障碍。 分子病 是由于基因突变后导致合成的蛋白质的质与量的改变，机体功能障碍是由于蛋白质分子变异的直接后果。,遗传性酶病与分子病的区别,酶活性降低 酶活性正常 为什么？ 酶活性增高 酶蛋白缺乏（酶活性完全丧失）,基因突变导致酶活性变异的类型,据估计人类的酶有 10000 种左右，但是目前已经明确的遗传性酶病仅 200 多种，只占酶总数的 2 % 左右，以常染色体隐性遗传 ( AR ) 多见。 杂合子所产生的酶量往往等于正常纯合子的一半，这种现象称为剂量补偿作用 ( gene dosage effect ) 。,（1） 结构基因突变：致使酶动力学特征的改变和酶的稳定性降低，表现为：与底物的亲和力降低；与抑制物的亲和力增高。 （2）调节基因突变：酶合成速率减慢、或增高。 （3） 影响翻译后加工和修饰。,一、酶活性降低引起的遗传性疾病 1 . 酶活性降低的原因,2 酶活性降低引起疾病的机理,如果中间产物是无毒的，可经肾脏排出和经过其它发式降解，这不会对人体产生危害。 例如 ：尿黑酸尿症患者，因酪氨酸代谢的中间产物尿黑酸堆积，可经过尿液大量排出，对人体无害。但是如果中间产物有毒性，则会引起相应的症状。,（1）酶缺乏致代谢中间产 物堆积和排出引起的疾病,临床症状 本病表现为婴儿哺乳后呕吐、腹泻、对乳类不能耐受，继而出现肝硬化，白内障、智力发育障碍等症状。产生原因如下。,（1） 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（ galactose-1-phospateuridyl transferase，简称转移酶）缺乏，导致半乳糖-磷酸（Gal-1-P）、半乳糖积聚在血，部分随尿排出。,肝 脏 中 肝脏的损害，甚至肝硬化； 脑组织中 智力障碍,Gal-1-P,半乳糖 半乳糖醇 改变晶状体的渗透压 白内障 水分渗入晶状体,（2） 半乳糖激酶 ( Galactokinase ) 缺乏 症状较轻，主要表现为青年型白内障。血中半乳糖增高，但是没有肝脏、脑的损害。 为什么？,转移酶基因（GALT ）： 9 p13 半乳糖激酶基因（ GALK ）：17 q21q22 二者均为常染色体隐性遗传,遗传基础,当一系列生物化学反应是可逆的时候，某一处的阻断常导致代谢底物贮集。贮集物如果溶解度高，则在血液和尿液中浓度增高；若溶解度低时，则在组织中堆积引起疾病。,（2） 酶缺乏导致代谢底物堆积引起的疾病,糖原贮集症 ( glycogen storage disease ),本病是一组由糖原合成和分解酶缺陷引起的疾病，至少有12中类型。 主要症状：主要累及肝或者肌肉，也可以累及心、肾、神经系统。合成过多的肝糖原，引起患儿肝脏肿大。不进食时极易发生低血糖。由于动用脂肪可以出现酮血症。G6P 通过无氧酵解，生成大量乳酸导致乳酸中毒。所以患者肝大伴有低血糖，发育不良、消瘦、身材矮小，常有出血倾向。肝活检可见糖原含量增多。,糖原 G-1-P G-6-P G,本病呈现常染色体隐性遗传（AR）主要的12中类型的有关酶缺乏及受累及的器官如下。,己糖激酶,磷酸化酶,磷酸葡萄糖变位酶,葡萄糖-6- 磷酸酶,糖 原 累 及 症 的 分 型,白化病（ albinism ） 白化病为酪氨酸酶缺乏导黑色素不能形成而引起的一种疾病。发病率为 1 / 10000 1 / 20000 。该病分为两种类型，全身型及局部型。 全身型：患者皮肤呈白色，毛发银白或者淡黄色，虹摸及瞳孔呈淡红色。视网膜无色，羞明，眼球镇颤等症状。,（3） 酶缺乏致代谢终产物缺乏引起的疾病,遗传基础 白化病基因酪氨酸酶基因定位于11q14 q22，呈常染色体隐性遗传。已经知道的白化病至少有 7 种不同类型，存在遗传异质性。,当酶的缺乏导致主要代谢途径受到阻断时，过量的前体物质通过另外一条旁路途径代谢，产生某些副产物的堆积，如果增多的旁路代谢产物是无毒的，则可以排出体外不至于危害人体，但是如果旁露代谢产物是有毒有的，则可以危害机体引起疾病。,（四）酶缺乏导致旁路代谢产物增多引起的疾病,苯丙酮尿症( phenylketouria , PKU ) 主要特征,发病率为 1 / 16000。智能发育不全是本本病的主要特征。患儿出生时外貌正常约至 3 4 个月时，渐渐出现智能发育不全，患儿步伐小，姿势呈猿步，肌张力增高，易激动，甚至惊厥，90 % 以上毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色（白种人呈蓝色）。此外，患儿的汗和尿有一种腐臭味。,遗传缺陷 本病呈常染色体隐性遗传（AR），由苯丙氨酸羟化酶（ phenylalanine hydroxylase , PAH）遗传性缺乏引起。PAH 基因定位于 12q24.1，基因全长约93 kb，12个外显子，中国人中研究报道的有 10 多种点突变，是造成酶活性缺乏的主要原因。,在代谢过程中某些代谢产物对整个反应过程具有反馈调节的作用。因此某中酶的遗传性缺陷使该产物减少致使反馈调节功能失调，从而导致疾病。,（5）酶缺乏导致反馈抑制减弱引起的疾病,2019/4/20,26,可编辑,智力发育不全、舞蹈样动作、强迫性自残行为，伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿、尿道结石、痛风。 患者可以活至20 多岁，对死于感染和肾功能衰竭。,自毁容貌综合症 Lesch-Nyhan 综合症。 主要症状,遗传缺陷 自毁容貌综合症呈现 X-锁隐性遗传，患者均为男性半合子，基因定位于 Xq26 q27.2,由于基因的突变改变某种酶蛋白，使之于辅酶的相互作用受大损害，从而引起该酶活性降低所导致的疾病。这类辅酶多为维生素，故称为维生素依赖性遗传病（vitamin-responsive hereditary disease ）。,（6） 维生素依赖性遗传病,先天性蔗糖不耐受症 ( congenital sucrose intolerance ) 缺乏：麦芽糖酶、蔗糖酶 枫糖尿症 (maple syrup urine disease ) 同时缺乏：缬氨酸、亮氨酸、 异亮氨酸脱羧酶,（7） 多种酶缺乏引起的疾病,A . 有缺陷的几种酶均一条共用的肽链。 B . 由于一种酶的缺陷致使这种酶催化生产的代谢产物缺乏，因此有这种代谢产物诱导的各种酶也相应地缺乏。 C . 由于一个调控基因发生突变，关闭了邻近的几个结构基因，时这些结构基因控制的酶不能产生。,产 生 机 理,有一类通风（gout ）患者，尿酸在体内大量增加，并从尿中排出，由于尿酸的溶解度低，过多的尿酸盐在结缔组织种沉积，出现痛风性关节炎，久后造成关节变形；大量的尿酸在尿种沉积，可以形成尿路结石。 本病呈现 X 染色体连锁显性遗传，PRPP-syn 酶基因定位有 Xq22 q26。,基因突变可有导致个别酶活性增高，其代谢产物也随之增多而引起疾病。这种疾病有称为生产过剩病( over-production disease ) 有一类通风（gout ）患者，尿酸在体内大量增加，并从尿中排出，由于尿酸的溶解度低，过多的尿酸盐在结缔组织种沉积，出现痛风性关节炎，久后造成关节变形；大量的尿酸在尿种沉积，可以形成尿路结石。 本病呈现 X 染色体连锁显性遗传，PRPP-syn 酶基因定位有 Xq22 q26。,二、酶活性增高引起的遗传性疾病,遗传多态性 ( genetic polymorphsim ) 是指在一个群体中，同时存在两种、或者两种以上的变异型或者基因型，每种类型的频率都比较高。一般认为酶种变异类型的频率超过 1% 即可以定为多态性，不足 1% 的称为罕见变异型。 人类的遗传多态性主要有：染色体的多态性、酶和蛋白质的多态、抗原多态性、DNA多态性。,第四节 遗传多态现象,染色体的多态性又称为染色体异态性 ( heteromorphism ) 指正常人群中经常可以见到的个种染色体形态的微小变异。主要表现为同源染色体的大小、形态或者着色等方面的变异。多态性是可以遗传的，往往只涉及同源染色体种的一条染色体。,1 . 染色体的多态性,（1）D 组和 G 组的随体增大、重复（双随体）或者缺如； （2） 染色体着丝粒区在 Q 带染色时的荧光强度； （3）染色体着丝粒区在 C 带染色时的染色大小； （4） Y 染色体长臂的长度变异，可以大于 F 组，也可以小于 G 组，这种变异具有民族差异。,人类结构蛋白质多态性是一种普遍现象。例如，结合组蛋白（ haptoglobin，HP）是一种糖蛋白，其生理功能是：HP 和血红蛋白结合后不能透过肾小球滤膜，因而红细胞被破坏后释放的血红蛋白不能被肾清除，即避免了铁的大量丢失，也可以保护肾面受损害。,2 . 蛋白质多态性,酶的多态性表现为许多酶都存在同工酶 ( isoenzyme ) 指分子结构不同的酶可以催化相同的化学反应。 酶的多态性，根据其产生原因不同，可以分为三类： 多座位同工酶 单座位同工酶 翻译后同工酶,3 . 酶的多态性,A 亚基 A 基因 11p1415 LDH B 亚基 B 基因 12p12.112.2,指有不同基因座位决定的同工酶。例如乳酸脱氢酶( lactic dehydrogenase，LDH )。,（四聚体）,LDH1 B4 LDH2 B3A1 LDH3 B2A2 LDH4 B1A3 LDH5 A4,（1）多座位同工酶 ( Multiple loci determining isoenzyme ),磷酸葡萄糖变为酶 ( Phosphoglucomutase，PGE ) PGM1 1p22.1 PGM PGM2 4p14 PGM3 6q12,指同一座位上的不同等位基因所编码的酶蛋白。例如：胎盘碱性磷酸酶 ( placental alkaline phosphatase ，PLAP)。 PLs 慢 PLAP 位二聚体，基因定位于 2q37 PLi 中 PLf 快,电泳分型,PLs PLs s s 慢 PLs PLi s i PLi PLi i i PLf PLs f s PLf PLi f i PLf PLf f f 快,电泳速度,（2）单座位复等位基因同工酶,酶蛋白翻译产物经过不同的修饰反应也可以产生不同的同工酶，称为翻译后同工酶 ( post translational isoenzyme )，又称为次级同工酶 ( secondary isoenzyme )。 这些修饰反应包括： 基团的添加（磷酸化、乙酰化、甲基化）； 酰胺键水解、肽键的断裂和部分肽链的脱落； 二硫键的形成、糖链的添加。,（3） 翻译后同工酶,兔肌醛缩酶(ALD) 4 个 A 亚基组成的纯聚体。, 链 ： 链,羧基端第4位 天 冬 酰 胺,天冬氨酸,脱酰胺,A 亚基,A 亚基基可以位杂合体，也可以位纯合体，但是都具有醛缩酶活性。,红细胞抗原系统有 ABO、 MN、Rh 和 Xg 等血型系统。 白细胞抗原系统中以人类主要组织相容性抗原复合体