课件：稳定型冠心病他汀管理的新证据新启示终稿.ppt

稳定型冠心病他汀管理 新证据 新启示,人无远虑 必有近忧,论语 卫灵公,困扰稳定型冠心病患者的“远虑” 与“近忧”,门诊长期稳定型心绞痛患者治疗目标：,预防心肌梗死和猝死，改善生存,减轻症状和缺血发作，改善生活质量,远虑,近忧,中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2007),稳定型冠心病,UA/ACS/猝死,PCI/ CABG 术后 管理,指南强调稳定型冠心病的治疗目标是 管理患者的“远虑”与“近忧”,阿司匹林 他汀 受体阻滞剂 (某些患者) ACE-I/ARB (某些患者),硝酸酯类 受体阻滞剂 CCB,消“远虑” （改善预后）,消“远虑”，解“近忧”：药物治疗有所不同,解“近忧” （缓解症状）,Lancet 2010; 375: 76372.,15年循证之路奠定了他汀是 冠心病调脂治疗和预防远期动粥事件的基石,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID,2001 MIRACL 2002 HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z,2005 TNT IDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,2006,SPARCL,证实了他汀在脑卒中二级预防的作用,2007,CORONA,探索CHD/脑卒中以外人群应用他汀,2009,GISSI HF,2008,JUPITER,AURORA,ARMYDA-RECAPTURE,为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据,*主要终点事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏， 致死或非致死性卒中,主要终点事件累积发生率,时间(年),阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L),阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L),P0.001,0,1,2,3,4,5,6,0,0.02,0.04,0.08,0.10,0.12,0.14,RR 22,0.06,LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.,TNT研究：强化的大剂量阿托伐他汀治疗 进一步降低稳定型CHD患者主要终点事件,所有心血管事件定义为CHD死亡、非致死性MI、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、与手术相关的MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院,Am J Cardiol. 2010;105:283287,TNT-CV事件再发亚组：强化阿托伐他汀治疗使CHD患者远期动粥事件风险持续降低,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,阿托伐他汀10mg更好,阿托伐他汀80mg更好,第一次事件,第二次事件,第三次事件,第四次事件,第五次事件,19,21,24,28,29,0.018,0.003,0.0004,0.0001,0.0001,P值,HR (95% CI),RRR (%),入选341例稳定性CAD患者：正常左心室功能、无症状或轻度心绞痛、LDL-C115mg/dl (3.0 mmol/L),阿托伐他汀80mg/d+常规治疗n=164,随访18月,随机分组,血管成形术+常规治疗 n=177,主要终点：缺血事件发生率 (死亡、非致死性MI、脑血管事件、 CABG、血管成形术、心绞痛住院),N Engl J Med 1999;341:70-76.,AVERT研究：PCI vs. 阿托伐他汀强化治疗 对稳定型冠心病患者预防缺血事件的作用,AVERT研究： 阿托伐他汀组缺血事件发生率降低36%,N Engl J Med 1999;341:70-76.,25,20,15,10,5,0,6,12,18,时间 (月),阿托伐他汀80mg,血管重建术,累积事件发生率 (%),0,P=0.048,缺血事件 死亡、非致死性MI、脑血管事件、CABG、血管成形术、心绞痛住院,RR 36%,PCI 是缓解慢性稳定性冠心病患者症状的有效方法之一，与药物治疗相比，总体上不能降低死亡及MI 发生率。但有证据表明，在有较大范围心肌缺血的患者中PCI 仍比药物治疗具有优势。 规范的药物治疗仍是治疗的基础，相当一部分慢性稳定性心绞痛患者通过规范的药物治疗可避免或推迟PCI 。,PCI指南指出： 规范的药物治疗是稳定型冠心病患者治疗的基础,指南强调所有CHD患者都应积极他汀治疗,European Heart Journal 2006;27:1341-1381,所有冠心病患者都应使用他汀治疗 高危冠心病患者 (心血管死亡风险2%/年)推荐大剂量他汀治疗,历经辉煌的15年，他汀循证之路的新探索,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID,2001 MIRACL 2002 HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z,2005 TNT IDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,2006,SPARCL,证实了他汀在脑卒中二级预防的作用,2007,CORONA,探索CHD/脑卒中以外人群应用他汀,2009,GISSI HF,2008,JUPITER,AURORA,ARMYDA-RECAPTURE,为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据,2010,他汀有效改善冠心病患者心肌缺血 2010.5月欧洲心脏杂志发表新证据,DUAAL研究,ECG标志物,氧需求增加,心肌梗死,因心绞痛恶化接受血运重建,ST段改变,Curr Opin Cardiol 21:492502.,冠脉动脉粥样硬化,斑块破裂,主要心血管终点,死亡,其他心血管终点,因心绞痛住院,生活质量,心肌缺血,氧供减少,稳定性心绞痛,稳定型冠心病的心肌缺血可逐步发展为 严重的临床事件,DUAAL研究人群为常见的稳定型冠心病人群,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,严谨的RCT设计,- 13个国家46个研究中心，随机、双盲、对照研究 - 311例稳定型心绞痛患者， 21-80岁,严格的诊断和入选标准,- 必须有运动试验阳性结果，以及有记录的冠心病史 - TC 200 mg/dL (5.2 mmol/L) - 所有女性患者必须有冠脉造影结果，因为其他检查假阳性可能性大,入选冠心病患者均已接受常规抗缺血治疗,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,大多患者已接受积极的心血管药物治疗,受体阻滞剂 (80.7%) 血管舒张剂如长效硝酸酯类 (62.4%) 阿司匹林 (81.7%) 患者血压控制良好,主要终点,治疗26周48小时AECG（动态心电图）监测的短暂性心肌缺血发作次数,次要终点,基线到18周AECG监测缺血发作次数的改变、基线到18周、26周自行车运动实验参数、炎症标志物、心绞痛记录、血脂水平等参数的改变,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,DUAAL研究严谨的对照设计,10,5,0,5.0,0.0,0.0,缺血性事件次数 (中位数, 25-75%百分位),*,*,*P0.001，与基线相比,基线,18周,26周,DUAAL主要结果(客观依据:AECG监测结果)： 阿托伐他汀组比用药前显著减少缺血性事件次数,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,5,平均缺血事件次数,总缺血持续时间,缺血事件消失患者比例,75%,66%,50%,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,阿托伐他汀在常规抗缺血治疗基础上 辅助减少短暂性心肌缺血发作(AECG监测结果),加用阿托伐他汀 更好地改善患者 生活质量,平均每周心绞痛发作次数,0,2,3,4,5,6,1,4.6,1.6,1.2,*,*,基线,18周,26周,*P0.001，与基线相比,DUAAL研究随机双盲的患者日记（主观症状）： 阿托伐他汀显著减少患者自述的心绞痛发作次数,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,2019/4/20,21,可编辑,DUAAL研究评述,DUAAL研究新闻媒体报道,阿托伐他汀强效改善稳定型冠心病患者心肌缺血作用证据引起广泛关注,他汀改善心肌缺血新证据 对稳定型冠心病患者他汀管理的新启示,强化阿托伐他汀治疗,“消远虑” (预防远期动粥事件),“解近忧” (辅助改善缺血, 提高近期生活质量, 有助于更好预防严重事件发生),SFDA 2010.7.2 批准了立普妥的新适应症,“冠心病”或“冠心病等危症合并高胆固醇血症或混合型血脂异常”的患者，立普妥适用于： 降低非致死性心肌梗死的风险 降低致死性和非致死性卒中的风险 降低血管重建术的风险 降低因充血性心力衰竭而住院的风险 降低心绞痛的风险,降脂外作用 (抗炎/抗氧化/改善内皮),阿托伐他汀改善心肌缺血可能的作用途径,1. DUAAL Editorial online,2. Pharmacology & Therapeutics 127 (2010) 131147,阿托伐他汀,降LDL-C,稳定/逆转动脉粥样硬化斑块,改善 微循环障碍,降低动脉粥样硬化事件,阿托伐他汀能稳定/逆转冠脉斑块,ESTABLISH：立普妥20mg/日， （随访6个月）逆转冠脉斑块,GAIN：立普妥32.5mg/日， （随访12个月）稳定冠脉斑块,P0.0001,立普妥组 n=24,-13.1,与基线比显著逆转 P0.0001,常规治疗组 n=24,与基线比显著进展 P=0.0276,8.7,10,5,0,-5,-10,-15,-20,逆转,斑块体积变化百分比（%）,进展,斑块高回声指数变化百分比(%),立普妥组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,P=0.021,n=46,n=50,Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392. Okazaki S, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068,2010.7月欧洲心脏杂志再发评论： 进一步探讨阿托伐他汀改善心肌缺血的机制,动脉粥样硬化的发生发展与血管炎症、内皮功能障碍、氧化应激有密切关系，斑块的增大或破裂导致血管堵塞从而发生缺血事件。 该研究结果表明，阿托伐他汀的获益可能不仅与改善冠脉狭窄有关，还与改善微循环舒张功能、或与降低炎症反应相关，也可能是两者的共同作用。 ARMYDA、AVERT与 DUAAL等研究均支持阿托伐他汀是通过多效性 (抗炎、抗氧化和改善内皮功能)达到减少缺血事件的作用 DUAAL研究结果是否适用于其他他汀类药物需要研究证实,Luigi MB, et al. Eur Heart J. July 8, 2010,改善内皮,抗炎症,&,阿托伐他汀抗缺血可能的机制,Subodh Verma, et al. Circulation. 2002;106:913-919,研究设计：将人隐静脉和脐静脉内皮细胞种植在MCDB-131完全培养基中，滴注不同浓度的人重组CRP，观察内皮细胞的生长、凋亡、NO的释放等,研究显示，随着CRP水平增高NO释放受抑制,Fichtlscherer S. et al. Circulation 2000;102;1000,r=-0.46 P=0.001,0,1,2,3,4,5,0,20,40,60,80,CRP水平（mg/dL）,乙酰胆碱诱导的前臂血流（AUC）,男性 (N=60)：稳定性心绞痛 (N=26)ACS发作5天内的患者(N=34),CRP水平增高可抑制血管舒张，降低血流量,0,0.50,0.75,1.00,0.25,-1.00,-0.50,-0.25,-0.75,hsCRP自基线的变化（mg/L）,- 0.6,- 0.8,*,*,*P0.001, 与基线相比,18周,26周,DUAAL研究：阿托伐他汀显著降低CRP水平,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,改善内皮,抗炎症,&,阿托伐他汀抗缺血可能的机制,内皮合成NO：重要的内生舒血管代谢产物,硝酸盐,生物转化,NO,Ach,剪切应力,缓激肽,NO,NO,L-精氨酸,NO合酶,瓜氨酸,内皮,平滑肌 细胞,鸟苷酸环化酶,GTP cGMP,舒张,Gianna Giannotti, Ulf Landmesser Herz 2007;32:56872,高剂量阿托伐他汀促进内皮细胞生长,Circulation 2006;114;I402-I408,正常饮食 高胆固醇饮食 高胆固醇+阿托伐他汀,正常饮食 高胆固醇饮食 高胆固醇 +阿托伐他汀,内皮细胞计数/高倍视野,* P=0.05 vs. 正常饮食 *#P=0.09 vs. 正常饮食,在降脂幅度相当的情况下， 阿托伐他汀与依折麦布相比更显著改善血管舒张功能,Atherosclerosis 2009;205:227-232,稳定型CAD患者(N=58)，随机接受大剂量阿托伐他汀(80mg/d)和阿托伐他汀10mg/d+依折麦布10mg/d治疗 治疗8周后，两组的LDL-C均显著降低，且两组间无差别,FMD绝对改变 (%),10,5,0,-5,阿托伐 80mg,阿托伐 10mg +依折麦布10mg,+2.7