课件：先天性代谢病.ppt

人类疾病的生化和分子遗传学,1,先天性代谢病,内容提示,先天代谢病的类型 几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。 氨基酸代谢病：白化病 PKU 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征,2,一、“先天代谢缺陷”概念提出,1908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域,3,尿黑酸尿症,临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎褐黄病。 上腭出现兰色或黑色的色素斑， 眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀 （内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）,4,5,临床症状,新生儿和儿童期： 尿黑酸尿是唯一的特点； 成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ochronosis），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）。,推测病因,代谢 转化 正常人：苯丙Aa、色Aa尿黑酸 另一代谢产物 不蓄积 尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa 尿黑酸/另一代谢产物 大量贮积，尿中排出,6,实验分析,尿黑酸患者 服食尿黑酸尿中定 量排出 高蛋白饮食（含苯丙Aa、 色Aa）内源性尿黑酸 受试者 正常人 服食尿黑酸不排出 高蛋白饮食（含苯Aa、 色Aa）无尿黑酸检出,7,证实病因尿黑酸氧化酶 缺乏,假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。 苯丙Aa 苯丙Aa羟化酶 酪Aa 酪Aa氨基转移酶 p-羟基苯丙酮酸 p-羟基苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 尿黑酸氧化酶 延胡索酸+乙酰乙酸,8,尿黑酸症遗传学分析,尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件 是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。,9,先天代谢缺陷产生机制,1、 酶活性异常的遗传基础 1）结构基因突变酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。 2）调节基因突变酶合成速率下降，催化活性降低， 3）翻译后修饰加工障碍酶催化中心不完善，活性下降。,10,11,先天代谢缺陷代表疾病,氨基酸代谢病： PKU 白化病 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症,先天性代谢缺陷的共同规律,酶缺陷与酶活性 底物堆积和产物缺乏 底物分子的大小与性质 临床表型与酶缺陷,12,先天性代谢缺陷疾病的类型 糖代谢遗传病 氨基酸代谢遗传病 核酸代谢遗传病 脂类代谢遗传病 维生素代谢遗传病 金属代谢遗传病 药物代谢遗传病 ,13,14,半乳糖血症（Galactosemia）,#发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积和排出 #遗传方式：AR #临床表现： 婴儿哺乳后呕吐、腹泻、 对乳类不耐受，继而出现肝硬化、 白内障、智力低下等症状,糖代谢障碍,15,半乳糖血症（Galactosemia）,半乳糖 半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖,葡萄糖-1-磷酸,E1,E2,半乳糖醇,葡萄糖-6-磷酸,E1：半乳糖激酶 E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶,16,半乳糖血症分类,17,1. 喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。 2. 一周后，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水。 3. 几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。,发病机制 半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。,18,临床表现 主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。,19,20,半乳糖血症,21,诊断 实验室检查 测定酶活性 血和尿中半乳糖浓度 红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量,22,预防及治疗 确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。 新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。,23,糖原贮积症 （glycogen storage disease，GSD）,遗传学 糖原贮积症是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为型，多数为常染色体隐性遗传，以型为最常见。,24,25,糖原贮积症的几种类型,型糖原贮积症： 发病机制 葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、肾、及肠粘膜等组织中糖原蓄积。 临床表现 患者易出现低血糖，并有肝、肾肿大等症状，严重时会发生酸中毒。,26,型糖原贮积症： 发病机制 基因定位于17q25.2，溶酶体内-葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积, 病变累及全身肌肉。 临床表现 一般在儿童期即发病，患者因心肌无力、心脏扩大而最终死于心力衰竭。,27,28,型糖原贮积症引起心脏扩大,粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）,发病机制 粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。,29,30,粘多糖贮积症的几种类型,遗传学,2019/4/20,31,可编辑,临床表现 患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除。,32,患儿骨骼异常,粘多糖贮积症患儿,33,氨基酸代谢障碍,苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU） 遗传学 一常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定位于12q24.1。 国外发病率约1/45001/100000，我国发病率约为1/16500。,34,发病机制 PKU患者PAH基因突变使患者肝脏内PAH缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。,35,临床表现 临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。,36,37,PKU患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色,诊断 临床表现 新生儿筛查 尿三氯化铁试验 血氨基酸分析 酶学分析 DNA分析,38,治疗 目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。,39,40,右1为PKU患者；左1为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。,白化病（albinism）,遗传学 酪氨酸酶基因缺陷，遗传方式为AR；致病基因定位于11q14-q21。 发病机制 患者体内酪氨酸酶酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏。,41,42,酪氨酸酶,临床表现 全身白化；视网膜 无色素，畏光。,43,白化病患者,视网膜无色素,核酸代谢障碍,次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症 （Lesch-Nyhan sydrome） 遗传学 本病是一种由于次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于Xp26-p27.2。,44,发病机制 HGPRT是体内核酸补救合成途径的关键酶，它的缺陷使黄嘌呤、鸟嘌呤向相应核苷酸的转化受阻，底物在体内堆积，特别是在神经系统中的堆积，进而引起发病。,45,46,临床表现 患者一般为男性，出生3-4个月开始出现神经系统症状，激惹不安，烦躁，运动发育迟缓；约1岁后出现舞蹈样手足徐动，肌张力高，下肢呈剪刀样交叉；约2-3岁起，表现强迫性自我摧残行为，多数智商低于65；患儿精神发育迟滞，强直性大脑性瘫痪。,47,48,诊断 红细胞、皮肤成纤维细胞测定HGPRT酶活性 测晨尿的尿酸/肌酐比值可作筛选手段 利用羊水细胞检查可行产前诊断,49,治疗 现尚无特殊治疗方法，一般采用口服黄嘌呤氧化酶的抑制剂别嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸结石和肾脏病损，但不改善神经系统症状。 饮食尽量无嘌呤摄入。,50,着色性干皮病 （xeroderma pigmentosum XP）,遗传学 着色性干皮病为常染色体隐性遗传病。由于患者体内缺乏核酸内切酶引起的疾病。本病可分为（XPA-XPG）7型，目前已克隆出XPA、XPB、XPC、XPD的基因，其中XPA定位于9q34.1， XPB定位于2q21。,51,发病机制 核酸内切酶缺乏不能切除由紫外线诱发的嘧啶二聚体（特别是胸腺嘧啶二聚体，T-T）。,52,临床表现 患者皮肤对阳光过敏，日照后可出现红斑、水肿、色素沉着、干燥、角化过度及萎缩等皮损。有些病人智能落后，感音神经性聋及共济失调。易患基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等，均伴有免疫系统的异常。,53,54,着色性干皮病,抗胰蛋白酶缺乏症 （1-antitrypsin ）,遗传学 1抗胰蛋白酶为糖蛋白， 基因定位于14q32.1 本病遗传方式为AR。,5