课件：糖尿病神经病生化代谢及机制.ppt

糖尿病性神经病的生化代谢的障碍 与发病机制 蒋雨平 复旦大学附属华山医院神经科（200040）,糖尿病性神经病的生化代谢异常十分复杂。 有些生化异常是糖尿病本身生化代谢中的一部 分。有些是继发于糖尿病代谢紊乱后造成的神 经生化代谢异常。 主经叙述与治疗相关的内容,神经营养物、轴突转 运和基因表达受损,蛋白和脂肪氧 化和亚硝基化,过氧化物累积,细胞内蛋 白糖基化,细胞外基质和血 浆蛋白糖基化,还原酶抑制,微小血管阻 塞和缺血,糖尿病性激素应激和 非神经元脂肪分解,VEGF TGG- NF-KB基因过表达 NADPH氧化酶过多,血流减少，动脉硬化 血管阻塞和周围炎症反应,受其介导的反应 半衰期延长,腺粒体呼吸,NADPH,NADP+,山梨醇,葡萄糖,自身氧化,醛糖还原酶,三羧酸,6磷酸果糖,已糖通路,糖分解,糖基化前体,Decreased Glycogen synthase,二酰基甘油,pkc,NADH,NAD+,NADHoxidase,PAI-1 TGF-,AGEreceptor activation,PAI-1血浆原性激活抑制因子-1,氧化应激和糖尿病神经病,神经营养因子（NGF）、neurotrophin-3 （NT-3）、睫状神经营养因子和IGF-1等营养因 子减少造成神经病 。 神经生长因子通过逆向轴索转运进入细胞 体，促进神经元的生长功能，但由于逆向轴索 转运受累，此作用减少，不利于神经再生。,神经生长因子的缺乏，神经再生障碍,在糖尿病鼠的后根神经节细胞中核素标记 的亮氨酸变成蛋白减少40。,神经蛋白合成减少,所有的周围神经轴索的结构蛋白和胞浆蛋白的合成是在 核周体中，然后合成的蛋白通过轴浆转运到轴索末端。 轴突转运（axonal transport ）指神经活性物质在胞体 和轴突末端之间运输，分为慢转运和快转运。 慢转运指以0.220mm/d 速度，从胞体向轴突终末的单 向顺行运输。按运输速度分为三类：慢成份a、慢成份b和慢 成份c。 转运的物质主要是细胞骨架蛋白包括：微管蛋白、神经丝蛋白和肌动蛋白，以及一些与细胞骨架和成份有关的蛋白等。 快转运转运速度为20400 mm/d，包括从胞体内轴突末 端的顺行转运和从轴突末端向胞体的逆行转运。 按运输物质不同也有快慢之分： 转运的物质包括：膜和膜相关物质、神经递质、神经肽、酶、营养因子等。,轴浆转运的障碍,糖尿病神经病中的轴浆转运损害,1.慢转运延迟 肌动蛋白、微量蛋白 () 神经丝三聚体等延缓 慢成份a比慢成份b损害 更严重。慢成份a可减慢 60%实验动物的坐骨神 经视神经中受损,2.逆向快转运减慢 疾病早期有逆向快转运减慢 后期并不影响，损害有自限性 顺行快转运不影响 乙酰胆碱脂转移酶，各种神经生长因子， 6-磷酸果糖激酶减慢 不影响的物质：乙酰胆碱酯酶 去甲肾上腺素：DA-羧化酶 Na+-K+-ATP酶 增速物质：P物质生长抑素,神经递质作用,疼痛性糖尿病神经病: 血浆中去甲肾上腺素增 多与疼痛的程度呈正相关。 高血糖抑制Ach能转递，抑制AchE、 AchTE。 给予胰岛素可改善。 疼痛性糖尿病神经病CSF中-内啡肽下降，与 疼痛程度无关。鸦片样肽-促黑素-促皮质原无 变化。,神经肌醇代谢障碍,实验鼠坐骨神经肌醇含量减少约22%，肌醇 的磷酸化减少40%。肌醇减少使运动传导速度延 迟，神经损害。长期给予肌醇神经传导改善。,髓鞘损害和髓鞘成分合成的异常,髓鞘损害： 实验鼠中发现周围神经髓鞘总量减少蛋 白组成无变化 Schwann细胞合成蛋白受累，给予胰岛 素髓鞘蛋白的合成率增加。 结间部髓鞘膜内颗粒减少。,二. 高同型半胱氨酸血症： 影响甲基B12和叶酸的转甲基通路，使 MBP合成所需的甲基化精氨酸不足。,半乳糖,半乳糖神经酰氨,半乳糖神经酰氨,神经酰氨,转移酶（CGT）,三.,实验鼠中坐骨神经中CGTmRNA表达明显 增高，造成神经形态异常和神经传导减慢，摆 尾功能阈值增加。,神经酰氨,四. 中性半胱氨酸蛋白酶家系中的Calpain和,前 者存在于神经之中，后者存在于膜质细胞。 静息时Calpain 是酶原异二聚体形式存在。与 Ca和Ca调节蛋白结合时，引起构象变化异二聚体解离 蛋白活化，活化的Calpain 降解神经丝，细胞骨架 蛋白、生长激酶等，在细胞凋亡分化，信号传导，细 胞骨架重建中十分重要。 正常坐骨神经Calpain 极少量激活，但 DPN 模 型鼠中Calpain 的mRNA和蛋白减少与变性病一样造 成神经损害。,用神经生长因子后实验鼠坐骨神经中的Calpain 的mRNA和蛋白增加、神经传导、超微结构摆 尾阈值下降。,疼痛性DPN离子通道变化 实验鼠中神经的T型Ca2+功能上调， Ca2+内流 入细胞，造成损害。 实验鼠中神经的Na+通道变化，造成疼痛，调控Na+通道的药物可改善疼痛。,糖尿病神经病的分类与临床表现 蒋雨平 复旦大学附属华山医院 神经科（200040）,一. 糖尿病性神经病的重要性,糖尿病发生并发症很多包括：糖尿病性周围神经病、 糖尿病性脊髓病和糖尿病性脑病。糖尿病性骨骼肌病 十分罕见。 其中糖尿病神经病尤为多见。 依赖胰岛素型糖尿病，非依赖胰岛素性糖尿病和继发 性糖尿病均可引起糖尿病性周围神经病。 Bansal等（2006）糖尿病的流行率随糖尿病的病程增 长而增加。糖尿病患者经25年的随访，其周围神经的 发病率从7.5%增加到25% 。,糖尿病神经病依其诊断方法不同，其患病率也不尽相同。 临床症状分析和评估最多达47%。从电生理评估可达90%之多。 钟学礼等（1982）报道糖尿病在糖尿病患者中占90%，其中周 围神经病为85%、自主神经病为56%。 印度南部19.1%的型糖尿病中有周围神经病。 有糖尿病后心脏自主神经病患者易发生隐源性心肌硬死、而且 生存期短。有自主神经病患者510年中有2550%死亡 。,二. 病理分类和表现,按损害神经的不同解剖部位： 糖尿病性单根周围神经病、多根周围神经病、神经丛、 神经根、末梢神经和自主神经病等 从组织学各角看可累及周围神经中的髓鞘的小纤维和 大纤维，呈现不同的临床表现。 糖尿病周围神经病理上有早期的节段性脱髓鞘，轴索 损害十分轻。到晚期才有轴索损害，晚期才称为髓鞘 轴索性神经病。 也有单以轴索损害为主的神经病。 累及不同的周围神经中的不同纤维。 从临床上糖尿病性神经病可以仅有感觉损害的感觉性 神经病；以感觉-运动障碍性神经病或以运动障碍症状 的运动性神经病。,表1 糖尿病周围神经病的临床分类（Bansal 2006）,一。对称性多发性神经病 糖尿病多发性神经病 疼痛性植物神经病 恶病质消瘦性疼痛性神经病 （painful distal neuropathy with weigh loss “dibelic cachexia”） 胰岛素性神经炎 酮症酸中毒后多发性神经病 葡萄糖耐量异常性多发性神经病 糖尿病性慢性炎性脱髓性多发性 神经病,二非对称性周围神经病 神经根和丛性周围神经病 （Radiculoplexo neuropathies） 腰骶段 胸段 颈段 单根周围神经病 腕部神经病 肘部尺神经病 腓骨小头腓神经病 颅神经病 糖尿病性近端神经病,表2 糖尿病植物神经病的临床表现,糖尿病性神经病的临床表现,糖尿病性远端型对称性多发性表现四肢肢远端对称 Distal symmetrical pdyneuropathy。 平均发病年龄599岁，男:女约为2:1，糖尿病程为127年。 手套、袜子样感觉障碍，四肢腱反射减低右消失，其中以髁反射几乎均消失或明显减退，下肢振动觉障碍或消失。在糖尿病性感觉性多发性神经病有感觉性共济失调，出现共济失调步态和Romberg征阳性。 合并有四肢远端的肌力减退、肌肉萎缩、腱反射消失或明显减退。 病程长久者四肢远端常有皮肤发冷、色素沉着、干燥等营养障碍。晚期严重病例有神经源性关节、缺血性坏疽和足部溃疡。 足部溃疡和坏疽可以致死，这种坏疽发生率仅为0.3%。,一旦损害轴索后，分为大纤维神经病（large fiber neuropathy）和小纤维神经病（Small fiber neu- ropathy）。 大纤维神经病的临床特点是痛觉、触觉、压觉、振 动觉和关节位置觉均消失。晚期出现感觉性共济失 调。神经传导速度缓慢。可影响肌力，日常活动能 力下降、生活质量降低。 小纤维神经病有烧灼样疼痛，痛温觉减退。常伴有 明显自主神经损害的表现。神经传导速度正常。,疼痛性多发性神经病 5.6%10%糖尿病患者有强烈的持续性疼痛。在大腿 小腿或远端有闪电样疼痛。在活动、抚摸、接触衣服 等使疼痛加重，十分难受。诉述犹如闪电痛。夜上加 重。,不对称性近端糖尿病性神经病又称糖尿病性近端 神经病。 均发生于老年患者（50岁以上）大多发病前并不 知道有糖尿病，神经疾病发现后才确诊为糖尿病。 型糖尿病合并本征比-型多见。,糖尿病性肌萎缩,44例糖尿病性近端神经病的临床表现（Melinda.1997）,注:CASS为Composite autonomic scoring scals(Low.1993) NIS为neurologic imparimeut score.(DYCK 1993),单侧糖尿病性肌萎缩 表现的糖尿病性神经根神经丛病急性起病。 以单侧下肢为多见。出现一侧下肢近端无力。 逐渐加重，严重时有肌萎缩。累及的下肢的膝髁 反射可消失或减退。无Babinski征。 脑脊液中蛋白含量可以增高。 周围神经活检有轴索变性。 肌电图示神经根或丛的损害。 病情可自限，预后较好。,Krendel等（1995）报道的5例病例，而且认为也 是以脱髓鞘的周围神经病的表现9。但是Melinda 等 并没有发现此类病例，故认为是一种十分罕见的糖尿 病性周围神经病的临床类型。,慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经炎,6胰岛素性神经炎（insulin neuritis） 又称急速控制血糖后的急性疼痛性神经病（acute painful neuropathy ）。发病于血糖高达18mmol/L 以上的依赖胰岛素型或非依赖胰岛素型的糖尿病。患者 用胰岛素治疗血糖迅速恢复正常范围后约5周（28周）, 出现肢体疼痛。 疼痛以下肢为主，十分严重。呈烧灼样疼痛，可伴其 它异常不适感觉，晚上或衣被触摸后疼痛加重。体检时感 觉可正常或有轻微的下肢远端触觉、温觉等浅感觉减退。除 髁反射消失外，无肌力减退，肌萎缩表现。周围神经传导速 度正常。 周围神经活检有慢性神经损害和再生；也可有神经 外膜的血管病变的表现如小动脉减少、扭曲或动静脉瘘 和新生血管。,2019/4/20,31,可编辑,7葡萄糖耐量异常性多发性神经病 Singleton等（2001）报道89例原因不明的多 发性神经病患者均同时伴有空腹血糖、糖化血红蛋 白（Alc）或 OGTT 的糖耐量异常的三项中一项。 其中28例（31%）最后证实为糖尿病。15例糖 耐量异常的患者中肯定有疼痛性感觉性神经病7例， 感觉运动性神经病8例。89例中的46例最后否定患 有糖尿病。,糖耐量异常伴有的周围神经病是早期轻型的糖尿 病神经病。因为OGTT异常是糖尿病的十分危险因素， OGTT异常的患者必须做周围神经检查。患者腓浅 神经传导速度，波幅变化以及症状的变化均比糖尿病 神经病轻。 OGTT异常伴发的周围神经病的中以小纤维损害 为主的感觉性神经病和感觉运动性神经闰为主。糖尿 病周围神经病中以大纤维感觉神经病为主。见表4。,OGTT周围神经病和糖尿病神经病理关系,8非对称性单根或多根周围神经病,下肢以坐骨神经及股神经为多见。上肢以臂丛神经、 正中神经损害为多见。 腓神经、尺神经、冈上神经、胸长神经和闭孔神经 等处均可累及 脑神经病变：多见于老年人起病急骤。以单侧动眼神 经损害为多见。其次为展神经、面神经、三叉神经。 舌咽神经和迷走神经、副神经障碍十分少见，仅偶尔 发生。 极少数病人出现两侧性或多数性脑神经损害，甚至多 次复发。 糖尿病性神经病病人尽管视力和视网膜功能正常，但 视觉诱发电位的潜伏期有延迟，,糖尿病性周围神经病的诊断和鉴别诊断 蒋雨平 复旦大学附属华山医院 神经科,糖尿病性周围神经病的诊断条件,糖尿病的存在 确定的周围神经损害 （临床症状和体症、肌电图、神经病理、生化） 长期随访,从神经科角度看糖尿病,诊断糖尿病性神经病时，确诊糖尿病的存在是十分重 要的依据之一。 必须空腹口服75克葡萄糖耐量试验来决定（75g oral glucose tolerance test, OGTT）。Singleton等已提 出OGTT试验的敏感性和重要性。 糖尿病的诊断不能仅依据糖化血红蛋白和空腹血糖来判 断。 必须要用典型的OGTT方法。 Singleton等和Sumner等提出糖耐量异常性多发性神经 病。这是一种早期的糖尿病性多发性神经病。临床症状， 神经传导度和波幅影响等均比糖尿病性多发性神经病轻。 如果不进行OGTT试验就无法评价这类糖尿病，更无法 诊断糖尿病性神经病。 所以对有糖耐量异常的多发病糖尿病需要随访，才不致 于误诊。可见OGTT的多次随访的重要性。,Singleton等（2001）报道121例原因不明的多发性神经 病的分析结果。89例有空腹血糖、糖化血红蛋白（Alc）或 OGTT的糖耐量异常三项中的一项不正常。 通过研究89例中有28例（31%）最后确为糖尿病病因。另 外15例糖耐量异常患者中，肯定患疼痛性感觉性神经病7例，感 觉运动性神经病8例。89例中的46例最后否定患糖尿病,糖尿病周围神经中神经损害的依据,在糖尿病神经病的诊断中临床症状、体症是重要的诊断依 据，肌电图和病理检查尢其重要。但不能完全轻临床，重 检查。 四肢/或下肢有疼痛的糖耐量异常患者不能轻易用肌电图检 查否定其周围神经病的存在。肌电图不是唯一诊断神经病 存在与否条件。 Singleton等报道中提到15例糖耐量试验异常性疼痛性感觉 性多发性神经病中有4例肌电图和传导速度均正常。其周围 神经病的诊断依据是靠双侧远端的麻木-疼痛，最后皮肤活 检中发现小纤维轴索缺失。 周围神经由感觉、运动和自主神经纤维及其它结缔组织、血 管等组成。所以从临床、电生理、病理、生化等方面了解这 此结构的直接或间接损害的依据，是一个完整的诊断步骤， 尢其早期诊断神经病的重要方法。,神经病的临床指标,在糖尿病多发性神经病的症状和体症评估中我们（2003， 1993）报道60例和22例DPN患者的各项指标 糖尿病多发性神 经病（DPN）中感觉，第一趾振动觉、踝反射三项具有十重要意 义。 60例DPN有39例（65%）患者有疼痛和(或)麻木，69.2 患者有第一趾振动觉异常出现，75患者有踝反射消失出现。 这是3个异常率最高的临床情况，在诊断和观察本病中有重要 意义。比较6个月随访前后的双侧二头肌、桡骨膜反射、肌力 等体征均无统计学意义。,60例患者在6个月观察中临床情况的变动,在多根周围神经感觉和运动传导速度随访中最初和随访6个 月材料的比较时发现他们的数值变化较大，但主侧腓总神经感 觉传导速度(SSNC)变化相对最小，且也比较恒定。在 SSNC值 小于各研究中心的同一年龄组均值以下2SD时，SSNC的异常率 相当稳定和有意义，它几乎占93.75。在各研究组中的肌电图 的其他项指标不敏感，无特异性，干涉大而不易判断。 主侧SSNO为329.9m/s, 辅侧为41.7土10.9m/s。主侧 SSN0比辅侧明显异常，这说明主侧SSNO是一个可靠指标。主 侧SSNO较第1期和第2期明显变坏，说明病程长,主侧SSNC更 能反映疾病的的严重度.,神经病的电生理,6个月观察中腓总神经感觉传导速度的变化（WHONTF）,临床资料在诊断糖尿病神经病中的应用 一. 单神经病,1. 尺神经损害可出现运动障碍（屈腕时手向桡侧偏斜。各手指不 能分开，小指不能运动，拇指不能内收。大小鱼际肌和骨间肌 萎缩，呈爪形手）。 感觉障碍分布在手掌和手背尺侧。小指和无名指的尺侧一半。 通过分段的神经运动传速度测定可区分出损害局限手肘管等处。 2. 桡神经主要表现为伸腕伸脂障碍，（在肩部附损害时可有伸肘 困难。）表现为腕下垂、腕和手指不能伸直，拇指不能伸直外 展。 感觉障碍分布手背（拇、食、中指末节及其至腕背范围）,3正中神经是糖尿病神经病中多见的损害，如可造成腕管综合征。运动障碍（腕不能外展和屈曲，拇、食、中指不能屈曲、拇指不对掌、外展及屈曲。大鱼际明显萎缩、拇指紧靠食指）。 感觉障碍为手掌桡侧、桡侧三指和无名指桡一半感觉障碍。肌电图的分段测定神经运动速度可区分出损害部位,如局限在腕骨或其它部位。 4腓总神经损害的运动障碍造成痛足不能背屈和 趾、伸足外翻困难。呈足下垂。胫前肌群、腓骨肌萎缩。腓总神经感 觉传导速度测定在糖尿病多发性神经病有诊断意义。,5. 颅神经: 动眼神经麻痹造成损害侧眼球上、下、内收困难。 出现复视和早期眼眶疼痛。受损侧瞳孔不一定散大 但对光反应差。这一点切勿误解。 外展神经损害造成受累侧眼球外展困难、复视。,末稍神经损害的临床表现为四肢远端呈手套和/或 袜子样对称感觉障碍，伴肌萎缩无力。末梢神经损害 也称为多发性神经病损害， 末梢神经损害可单纯感觉，称之为感觉性多发性 神经病，其中可专累及疼痛，也可专累及深感觉，也 可深浅感觉同时受累。如单累及运动称之为运动性多 发性神经病。,电生理和病理的诊断意义,电生理的肌电图检查可帮判定周围神经损害，部 位、范围、髓鞘和/或轴索等，应作为常规可靠的资料。 神经组织的病理活检在鉴别诊断的诊断也具有一 定价值。但因为有创伤性，故慎重选择。,其它检查的诊断意义,Malik(2003)报道用共聚焦显微镜（confoaal microsc- opy）进行患者角膜检查，发现角膜的Bowman层中神 经纤维密度、长度、分枝密度明显减少，这与神经病变 严重度成正比。这是一个非创伤性方法。 瞳孔反应潜伏变化，可作为糖尿病性自主神经病的早期 诊断指标。 交感皮肤反应（SSR）波幅消失或降低指示交感神经纤 维受损。 站立时心率变化 微动描记图,改良MDNS（改良Feldman等1994） （一）神经体症： 感觉，包括双下肢振动觉、触觉和痛觉。 分级标准：0级：无感觉障碍，l 级：感觉减退，2级： 感觉消失。12级为异常。,二神经功能障碍严重度评估,肌力分级：0级：无肌力减退；1级：轻中度减退， 能对抗一定阻力；2级：重度减退有动作不能对抗 阻力；3级：无动作。13级为异常。 腱反射包括肱二头肌反射、肱三头肌反射、膝反射、 踝反射。分级标准：0级：反射正常；1 级：加强后 引出；2级：反射消失。l2级为异常。,（二）肌电图： 神经传导速度：恒定室温和皮肤深度下测定患者主 侧正中神经、尺神经、腓肠神经的感觉传导速度(SCV) 和正中神经、腓总神经的运动传导速度(MCV)，低于正 常人2个标准差为异常,（一）肌力损害的评分标准。每1级肌力减退25%计算， 逐