课件：药品不良反应张青青.ppt

张青青 永城市中心医院药剂科 2015.06,药品不良反应与指导安全用药,我们为什么要上报药品不良反应,抗菌药物有趣的案例,这类药物有： 头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢哌酮、 头 孢甲肟、头孢匹胺，头孢曲松等； 含乙醇的药物：氢化可的松、氯霉素、地西泮、多西他赛、环孢素 紫杉醇、他克莫司、藿香正气水、中药酒剂等。 救治方法： 吸氧，地塞米松510mg静滴，补液利尿，并可根 据病情给予血管活性药。,内容提要,上报药品不良反应的意义,药品不良反应定义,我院药品常见不良反应,药品不良反应上报流程,正确填写药品不良反应登记表,重点监护药物,上报药品不良反应的意义,对上市药品安全性进行监测和再评价,上报奖励；不报处罚,药品不良反应报告与监测是一项公益性的事业，最终目的是为了大家的用药安全。开展药品不良反应监测工作的目的是尽早发现药品不良反应的信号、寻找药品不良反应的诱发因素、以防止药品不良反应在更大范围内的危害，保护更多人的用药安全和身体健康！,上报奖励；不上报处罚,建立国家药品不良反应监测信息网络是药品不良反应监测工作中主要任务之一，即在全国范围内的药品生产、经营单位、医疗单位与各级药品不良反应监测机构之间建立一个药品不良反应监测报告的常规工作体系，通过医务人员把病人用药后发生的可疑的药品不良反应逐级上报，药品监督管理部门组织有关专家对各种药品不良反应病例进行因果关系分析评价和药物流行病学调查，并将结果及时反馈和利用，防止药品不良反应的重复发生，最终达到保护人民用药安全的目的。 国家药品不良反应监测信息网络，为我国即将建立的全国药品不良反应监测系统提供了方便快捷的信息传输渠道，该网络具有多功能的数据库，得到了多方面的技术支持。它的建立可以有效避免相同的药品不良反应给我国人民用药安全造成的危害，通过国家药品不良反应监测信息网络可以广泛地开展国际间的信息交流与技术合作，并与世界卫生组织国际药品监测合作中心数据库直接联网，可及时得到世界范围内有关药品不良反应的数据和资料。,基本概念辨识-细菌药敏实验,不良反应上报的流程,哪些药物可以穿过血脑屏障呢,以神经内科化脓性脑膜炎为例 药物治疗原则： 1、药效学上必须选用对致病菌敏感的杀菌剂。 2、药物能穿透血脑屏障,达到足够的抗菌浓度。 3、正确的用药方案：剂量、给药间隔、用药疗程。,1、选用对致病菌敏感的杀菌剂,(1)未确定病原菌： 广谱抗菌药，首选三代头孢(如头孢曲松、头孢噻肟) (2)明确病原菌： 肺炎球菌： 选青霉素;若耐药,头孢曲松、必要时联合万古霉素，2周 脑膜炎球菌： 选青霉素;若耐药,头孢曲松或头孢噻肟,可联用氯霉素 革兰阴性杆菌： 铜绿假单胞菌 头孢他啶; 其他 头孢曲松、头孢噻肟或头孢他啶，3周,影响透过药物血脑屏障的因素,脂溶性,离子化程度 分子大小 蛋白结合能力 脑膜炎症程度,凡脂溶性大、离子化小、与血浆蛋自结合率低、分子量小的药物较易透过,a:即使不存在脑膜炎,脑脊液通透性好; b:存在脑膜炎时,可充分穿透脑脊液; c:存在脑膜炎时,穿透性欠佳,基本现状概要-抗菌活性,1、最低抑菌浓度（MIC） 能够抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。 2、最低杀菌浓度(MBC) 能够杀灭培养基内细菌最低药物浓度 一批实验中能抑制50%或90%受试菌所需的MIC分别称MIC50或MIC90,基本现状概要-Bid与Q12h,Bid=Q12h? Tid=Q8h? 奥硝唑氯化钠（0.5:100ml） 术前术后预防用药：成人手术前0.5-2h静滴1g,术后12h静滴0.5g,术后24h静滴0.5g 但是很多医生都是上午用一次，下午用一次，这样是不正确的! 头孢/左氧类的药物同样的错误也很多！ 这说明药物的半衰期和有效维持时间没有掌握！,基本现状概要-静脉注射比口服吸收快？,阿奇霉素肠溶口服吸收速度与静脉注射速度一致。 美国药典：17岁以下的少年禁止血管给药。 国内说明书：儿童或16岁以下的患者安全性尚不明确。 可是部分医生依然都是ivgtt 给药！,阿奇霉素静注三天之后必须改成口服！,基本现状概要-抗菌药物的基液对疾病的影响,左氧氟沙星氯化钠- 环丙沙星氯化钠- 克林霉素氯化钠- 甘油果糖氯化钠- 奥硝唑葡萄糖- 甲硝唑葡萄糖- 溴己新葡萄糖- 氨溴索葡萄糖-,高钠血症要注意，低钠血症适合,糖尿病人使用时应注意,复方可待因口服液：异丙嗪,氢化泼尼松：50%乙醇溶剂，稀释后有沉淀生成。,基本现状概要-抗菌后效应（PAE）：,抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细 菌仍受到持久抑制的效应。 PAE可能机理包括： 1)细菌细胞壁从可逆性非致命损伤中复原； 2)抗菌药物在结合位点或细胞质周围简写的持续性结合； 3)开始重新合成前必须的酶系的准备和合成时间。,氨基糖苷类、碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南)、喹诺酮类和万古霉素都有明显的抗菌药物后效应。,药时曲线与抗菌作用模式,抗菌药物两大分类-浓度依赖型,浓度依赖型：在一定范围内，抗菌药物活性随药物浓度增 加而增加。 临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC10或 AUC24/MIC125 这类药物包括：氨基糖苷类、喹诺酮类、阿奇霉素、两性 霉素B、甲硝唑,抗菌药物两大分类-时间依赖型,时间依赖型：抗菌药物的抗菌作用与药物浓度关系不密切 而与之浓度维持在细菌MIC之上有关。 临床用药目的：维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间， 一般为40%给药间歇以上。 这类药物包括：内酰胺类、红霉素、克拉霉素、林可霉素、亚胺培南-西司 他汀、万古霉素。 我院目前内酰胺类依然Tid或Bid用药，这是必须要纠正的！应该Q8h或Q12h应用。 部分患者认为三次应用的剂量，变成两次超剂量用药，这也是必须要纠正！ 这类时间依赖性的药物，如果增加剂量并不能增加疗效，延长用药间隔，反而容易导致细菌的耐药或变异菌株的形成。,抗菌药物两大分类-时间依赖型,抗菌药物的血药浓度超过MIC4倍以上时，其杀菌活性即处于饱和，血药浓度再增加也不会继续增加多少杀菌作用，当血药浓度低于MIC时，细菌很快继续生长。 最佳用药方案：尽可能增大药物与细菌接触时间,抗菌药物的作用机制,细胞壁,细胞膜,蛋白质,核酸和 叶酸,抑制细胞壁的合成：青霉素类、头孢菌素类、糖肽类可与细菌细胞壁合成过程中的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，破坏细胞壁的合成，细菌高渗环境和自溶酶作用下死亡。,抑制蛋白质的合成：氯霉素与克林霉素和大环内酯作用于细50S亚基，抑制肽链延长而影响细菌蛋白质合成； 四环素与氨基糖苷类与细菌30S亚基结合导致细菌死亡。,抑制核酸代谢：利福平抑制RNA聚合酶；喹诺酮类抑制DNA回旋酶及拓扑异构酶。 影响叶酸代谢：磺胺和TMP抑制二氢蝶酸合成酶及二氢叶酸还原酶发挥抗菌作用。,影响细胞膜膜通透性：多粘菌素类是双极性多分子，可破坏细胞膜脂质双分子层；制霉素与两性霉素B和唑类抗真菌药或与麦角固醇结合或抑制麦角固醇合成发挥抗菌作用,细胞膜,细胞壁,DNA,Ribosomes,PABA,THFA,mRNA,磺胺类 甲氧苄啶,抗代谢药,喹诺酮类 利福平,核酸合成或功能抑制剂,四环素 氨基糖苷类 大环内酯类 氯霉素,蛋白合成抑制剂,b-内酰胺类 万古霉素,胞壁合成抑制剂,影响通透性,多粘菌素 两性霉素 酮康唑,1.抑制细菌细胞壁的合成（繁殖期杀菌剂）,2.改变细胞膜通透性,3.抑制细菌蛋白质合成,抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的起始、肽链延伸及合成终止三阶段； 氨基苷类：与30S亚基结合。影响合成蛋白质全过程 四环素类：与30S亚基结合。阻碍肽链形成 氯霉素、林可霉素和红霉素：与50S亚基结合，阻碍肽链形成和延长 注：作用位点、机制相同的药物不能合成,抑制细菌蛋白质合成,4.影响核酸代谢 磺胺类、 TMP、喹诺酮类、利福平,细菌耐药性（Resistence）,细菌耐药机理,细菌耐药机制,基因水平耐药机理,多重耐药,耐万古霉素的金葡菌已经出现了！,临床医生如何避免细菌快速耐药,规范使用药物 合理联合用药 规范疗程 细菌培养及药敏实验 专家会诊,抗菌药物临床应用的基础,临床微生物学基础,细菌种类概述,需氧或兼性厌氧细菌,G+球菌：金葡菌、肺炎双球菌、溶血菌、草绿色链 球菌 G+杆菌：破伤风杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌 G-杆菌：大肠杆菌、流感杆菌、百日咳、伤寒杆菌 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 真菌 病毒 螺旋体：梅毒、回归热、钩端螺旋体 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 支原体：肺炎支原体 衣原体：沙眼衣原体,厌氧菌,人体正常菌群,条件致病菌,该类细菌正常情况下不会导致机体病变，环境变化或机体抵抗力低下导致该类细菌数量异常增多，导致病变。 包括铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌、白色念珠菌等。,菌群移位-异位,肠道内细菌移位到肺部，口腔及阴道内的白念珠菌移位到其他脏器引起感染即是二重感染。 二重感染并非是甲病人或医务人员传染给乙病人，也可能是自己传给自己。 合理应用抗生素、如有可能尽早鼻饲饮食,常用抗生素种类,青霉素类,青霉素G 苯氧青霉素（青霉素V等） 耐酶青霉素（甲氧西林、苯唑西林等） 广谱青霉素（氨苄西林、阿莫西林等） 抗假单胞菌青霉素（羧苄、替卡、哌拉西林等） 主要作用于革兰阴性杆菌的青霉素（美西林、替莫西林等）,青霉素类抗菌谱一览表,2019/4/20,52,可编辑,青霉素类抗生素特点,青霉素类特征与临床应用价值,临床应用： 1）TMIC%达到40%以上，效果最好，因此青霉素最有效的方法是每隔6小时 给药一次。 2）静滴时间不宜超过1h,小容积，短时间可形成高血浆浓度，减少因静滴时 间过长裂环分解而致敏。 3）青霉素钾盐不可快速静脉滴注及静注！ 4）阿莫西林（克拉维酸钾）可被透析掉，因此血透之后需要重新给药。 5）无论采取何种给药方式，使用前必须询问过敏史，并进行皮试。,头孢菌素,头孢菌素类抗生素特点,头孢菌素类抗生素注意事项,ICU案例：产妇大出血,头孢菌素与氨基糖苷类联合用药时候不可以在同一个部位给药，不能混入同一个注射容器中。,头霉素类,碳青霉烯类,注意事项,患过胃肠道疾病尤其是结肠炎的患者慎用亚胺培南-西司他汀，对在使用过程中出现腹泻的患者，应考虑抗生素相关性腹泻的可能。,内酰胺酶抑制剂,内酰胺酶抑制剂复合制剂 阿莫西林+克拉维酸 氨苄西林+舒巴坦 哌拉西林+他唑巴坦 哌拉西林+舒巴坦 头孢哌酮+舒巴坦,喹诺酮类,喹诺酮类抗生素特点,注意事项,大环内酯类,大环内酯类抗生素特点,中国药典：小于6月儿童中耳炎、CAP，及小于2岁儿童 咽炎或扁桃体炎的疗效与安全性尚未确定- 阿奇霉素。,注意事项,红霉素：时间依赖型，TMIC%达40%以上； 克拉/阿奇霉素:浓度依赖性AUC/MIC125,尽量Qd,氨基糖苷类,氨基糖苷类抗生素特点,注意事项：,不可与肌松药合用,AUC/MIC125 每日一次给药，静滴2030min,林克酰胺类,注意事项,糖肽类抗生素特点,注意事项,硝基咪唑类抗生素特点,PK/PD:AUC/MIC125,尽量减少给药次数,注意事项,抗结核类-利福霉素 应用：抗结核，与万古霉素联合应用治疗MRSA,与大环内酯合用治疗军团菌,注意事项,肝功能减退时抗菌药物的应用,肝功能减退时适用的抗菌药 -内酰胺类 多粘菌类 氨基糖苷类 磷霉素 万古霉素类,肾功能减退时感染患者抗菌药物的应用,减 量 法 轻度肾功能损伤 2/31/2 中度 1/21/5 重度 1/51/10,抗菌药物体内过程指导临床用药,抗菌药物使用总原则,抗生素选择时候需要考虑的因素,证 据,知 识,病人/医生因素,病人资料 基础、临床、流行病学研究 随机对照研究（RC） 系统综述,文化信仰 个人价值 经验 文化程度,指 南,外部的规定和限制,伦 理 道 德,政策法律 社会标准 时间 医药费报销,临床决策,病案分析1-用药未参考检验单,患者男，79岁，2014年9月2日入院，诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病，感染诊断为肺部感染。,开始时间 药品名称 剂量 用法 停用时间 9月4日 阿米卡星 0.2g ivgtt Qd 9.12 9月12日 头孢吡肟 2.0 ivgtt Bid 9.14 检验： 日期 BUN CRE 9月3日 7.5m mol/L 118.6mol/L 9月11日 15.5 m mol/L 133.4mol/L 9月12日 16.2 m mol/L 163.3mol/L 标准 1.78.3 m mol/L 35130mol/L 9月11日的检查报告单已经提示出现器质性肾功能损害，在已经出现器质性肾功能损害的情况下，不应再加用头孢吡肟，因为头孢吡肟与氨基糖苷类抗生素联合应用可能增加肾毒性。经过9月12日的复查后，果然出现肾功能损害加剧的情况。,病案分析2-未掌握药品不良反应,患者男，17岁，于2015年1月18日入我院某科，诊断为陈旧性右跟腱断裂伴感染。行跟腱清创，翻转重建邻近皮瓣转移术。 手术时间：1月19日14时1月19日16时 用药时机：术前未用术后用，术中未追加,手术患者发生细菌污染的高危期是手术开始直到术后一段时间 以手术末期的危险性最大，因此于手术前0.52h内或者麻醉开 始时给予一次足量有效的抗菌药物，可使手术切口暴露时局部 组织中达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度,开始时间 药品名称 剂量 用法 停用时间 1.20 左氧氟沙星 100ml:0.2g ivgtt Bid 1.25 1.20 头孢哌酮舒巴坦 3.0 ivgtt Bid 1.25 氟喹诺酮类抗菌药物左氧在婴幼儿及18岁以下的青少年中安全性尚未确定。但动物实验表明，可引起关节病变，因此不宜用于18岁以下的小儿及青少年。 左氧为第三代喹诺酮类抗生素，适用于敏感菌引起的中重度感染，其主要不良反应除过敏反应，中枢神经系统和胃肠道反应外，偶有发生跟腱炎或跟腱断裂。本例患者属于抗菌药物选用不当。使用抗生素不仅要关注抗菌谱，还要关注不良反应，疗程及药物相互作用。,病案分析3-联合用药不正确,患者男，47，诊断：右双踝骨折，行跟骨骨折足外伤清创术+固定术 用药：头孢拉定2g,qd;克林霉素2g,qd,（0.2）左氧0.4g,qd/ivgtt 2015分析：未将创面分泌物送病原学检查和药敏实验，盲目三联用药，并 且克林霉素和左氧氟沙星存在抗菌谱重复。,病案分析4-未考虑药物的分布及抗菌特征,患者男，29，诊断：颅脑外上，右侧颞叶内积气伴少量硬膜下血肿，左侧枕骨骨折。 用药：克林霉素1.2g Qd ivgtt 20150204-0206 分析：克林霉素血脑屏障穿透力差，脑脊液浓度不 能达到抑菌水平，可选用氨苄西林或头孢呋 辛。,病案分析5-“杀鸡用牛刀”,患者男，5岁，诊断：咽部扁桃体炎 用药：头孢克肟干混悬剂 分析：1）咽部扁桃体炎通常是由化脓性球菌引起的。 2）可选用：青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类 3）但对于病情较轻的患者，只需要选择青霉素、红霉素或第 一代头孢菌素就可以了，不需要选择第三代或者更高级的 药物。 4）头孢克肟为第三代头孢菌素，对革兰阳性菌和革兰阴性菌有 广泛的抗菌谱，特别是格兰阳性菌中的金葡菌，链球菌比以 往的头孢菌素有更强的抗菌活性，但是价格较高，如果单纯 用于病情较轻的的扁桃体炎患者，容易产生耐药，选用第一 代头孢菌素即可。,病案分析6-混淆时间依赖型和浓度依赖型抗菌药物,患者男，65岁，诊断：重症肺炎，肌酐清除率：42ml/min 用药：哌拉西林他唑巴坦1.0g,QN; 亚胺培南西司他汀1.0g,QN; 两种药物均为PAE较短的药物，属于时间依赖性抗菌药物，虽然患者为中度肾功能损害，但是根据PK/PA理论，一天一次给药达不到良好的临床疗效，应该每12小时给药一次，才能保证药物自体内达到有效地治疗浓度。,1：抗菌药物联合应用新进展,传统观念：内酰胺类+大环内酯类，拮抗。 近研究表明：1)大环内酯类联合头孢类或氟喹诺酮类可治疗铜绿假单 胞菌感染。 2)铜绿假单胞菌为一条件致病菌，常发生于慢阻肺，支 气管扩张，肺癌等全身免疫力下降患者。铜绿假单胞菌能在细菌表面形成一种由糖蛋白构成的生物膜,可阻止药物侵入，易出现多重耐药。 3)大环内酯类抗菌药物能抑制藻酸盐生物合成中的二磷酸甘露糖尿苷脱氢酶的活性，减少藻酸盐的产生破坏生物膜，增加细胞膜渗透性，有利于头孢类喹诺酮类等繁殖期杀菌剂进入细胞体内，引起协同作用。,1：抗菌药物联合应用新进展,4) 繁殖期杀菌剂和快速抑菌剂联合使用时，可扩大抗菌谱，内酰胺类的作用机制界定其不能用于治疗不具有细菌壁结构的非典型病原体，如支原体，衣原体，军团菌的感染，而大环内酯类抗菌药通过作用于细菌核糖体的50S亚单位，从而抑制依赖于RNA的蛋白合成，对非典型病原体有杀灭作用。 5) 近年来，肺炎病原体中非典型病原体特别是衣原体有增多趋势在美国胸科学会201