高血压与动脉粥样硬化张运

高血压与动脉粥样硬化,山东大学齐鲁医院 教育部和卫生部心血管重构和功能研究实验室 张 运,心血管疾病：全球性流行病,进入本世纪以来，心血管疾病已成为我国的第一位杀手 2007年我国271.6万人死于心血管疾病，占疾病死亡总人数的34%，平均每11.6秒死亡1人，这一死亡速度是美国人的3倍（每34秒死亡1人），相当于每10天发生一次汶川大地震！ 我国2002年卫生总费用为5684亿元，2007年上升到10966亿元，5年内翻了一番,武阳丰等，中华流行病学杂志 2004年10月第25卷第10期,北京石景山区1198名农村居民（43-73岁）：横断面调查和颈动脉超声,理想血压,1期高血压,2期高血压,3期高血压,OR值,1,1.7,2.3,2.1,1,1.6,1.7,3.9,不同血压类型人群检出斑块的危险性比较,高血压患者动脉粥样硬化发生率更高,Prevention and Control (2005) 1:315,PBDAY研究 (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study) 全球15个国家的18个临床中心 1277名因外伤死亡的人群（年龄15-34岁）,P0.001,P0.001,P0.001,0,10,20,30,40,50,60,胸主动脉,腹主动脉,右冠状动脉,高血压,血压正常,发生动脉粥样硬化的百分比,39,49,54,即使年轻高血压患者，AS发生率已高达约50%,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,单核细胞,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的 LDL-C,斑块破裂,CRP,动脉粥样硬化的病理机制,内皮功能受损是启动因子 LDL-C是罪魁祸首 炎症反应贯穿全程,高血压(+),高血压患者的冠心病风险,高血压与血管壁细胞力学的关系,力学改变 剪切力 环周张力 静水压 静水压 血液对单位面积血管壁的侧压力（血压） VEC形态变长及不规则 抑制NO、PGI2的生成 ET分泌功能增加 ACE活性增加 促进细胞增殖，过高促进凋亡（180mmHg） tPA mRNA表达下降,单核细胞,LDL穿透性,巨噬细胞,内皮依赖的血管舒张性,内皮通透性,oxLDL,脂蛋白与血管壁的接触时间,高血压加剧动脉粥样硬化发生,急性心肌梗死的冠脉狭窄程度,50,50-70,70,直径狭窄百分比（ % ）,Data from 4 studies. Smith. Circulation. 1996;93:2205-2211.,患者百分比 %,急性心梗前的冠脉狭窄程度 (n=195),Pathogenesis of ACS,TCFA,Plaque rupture,Thin fibrous cap,Plaque erosion,Thin-Cap FibroAtheroma,TCFA,Thin fibrous cap,Fibroatheroma,TCFA,Determinants of Plaque Rupture,Morphology of TCFA Active inflammation Hemodynamic triggers,易损斑块动物模型的建立和发展,模型 1 90只雄性新西兰兔随机分为A组（球囊损伤腹主动脉内皮+ 1%CH饲料喂养）80只和 B组（1%CH喂养）10只 球囊损伤腹主动脉内皮8周后，将A组分为p53（A1组）和LacZ（A2组）转染组各40只 在A1和A2组，经导管分别向腹主动脉斑块部位各注入10l Ad5-p53重组载体和10lAd5-LacZ载体 对A1、A2和B组给予蝰蛇毒和组胺进行药物触发,Chen WQ, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 293:2836-2844,基因转染部位斑块破裂率,P0.01,Chen WQ, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 293:2836-2844,斑块破裂和血栓形成,易损斑块动物模型的建立和发展,模型 2 40只新西兰兔随机分为A 组17只、B组16只和C组7只 球囊损伤主动脉后，给予 1% CH饲料喂养10周，后以正常饲料喂养6周 在血管内超声引导下，将 50l包含 p53 或 lac Z腺病毒悬浮液由腹主动脉外膜分别注入A和B组的最大斑块中 两周后，A、B两组应用蝰蛇毒和组胺进行药物触发,Zhang L, et al. J Cell Mol Med, in press,血管内超声引导的斑块内注射,易损斑块动物模型的改进,斑块内基因注射技术 创伤较小 转染病毒剂量易于控制 转染效率和靶向性提高 适于进行药物干预的慢性动物实验 有助于阐明p53基因致斑块易损的机制,基因转染部位斑块破裂的发生率,P0.05,Zhang L, et al. J Cell Mol Med, in press,基因转染部位的斑块破裂,易损斑块动物模型的建立和发展,模型 3 56只新西兰兔高脂喂养1周后，球囊损伤腹主动脉。继续高脂喂养9周后，改普通饮食8周 应用血管内超声，选择3个厚度相似的斑块，第一个注入CH或RBC，第二个注入生理盐水，第三个作为空白对照 将兔子随机分为4个组，每组选一个斑块在IVUS引导下分别注入CH50L、CH100l、自体红细胞50L和自体红细胞100L,Lin HL, et al. J Mol Cell Cardiol, 2007, 43:272-280,斑块内出血的造模过程,Lin HL, et al. J Mol Cell Cardiol, 2007, 43:272-280,斑块破裂的发生率,与空白斑块比较 * P0.05,*,Lin HL, et al. J Mol Cell Cardiol, 2007, 43:272-280,易损斑块动物模型的建立和发展,模型 4 108只雄性Apo E小鼠，随机分为应激组、LPS组、应激/LPS组和对照组 所有小鼠给予高脂饮食和颈动脉套管 手术4周后，LPS组和应激/LPS组腹腔内注射LPS共8周（每周两次，每次 1 mg/kg） 手术8周后，应激和应激/LPS组给予足底电击和噪音刺激4周（每天1小时）,Atherosclerosis, 2007, 197:67-71;Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2009,Vulnerable Plaques in ApoE-/- Mice,Plaque Rupture in ApoE-/- Mice,小鼠斑块自发性破裂的发生率,*,*,与对照组比较*P0.05,Ni M, et al. Atherosclerosis, 2007, 197:67-71,应邀为英国Heart 撰写综述,易损斑块分子机制的研究,eNOS基因调控新机制的研究 发现eNOS基因的内含子4可编码27NT的miRNA，该miRNA 存在于内皮细胞的细胞核内，起到调控eNOS基因表达的作用 证实27NT的miRNA是通过eNOS基因的pre-mRNA剪切而产生，并定位了相关的剪切位点 发现27NT的miRNA诱导eNOS基因甲基化，并通过调节eNOS基因启动子核小体的改变来调控eNOS,PNAS,2005; J Biol Chem, 2008; Mol Biol Cell, 2008,易损斑块分子机制的研究,发现人主动脉平滑肌细胞P4H(I)启动子的TNF-反应元件，证实NonO蛋白结合在此部位 应用特异性的SiRNA沉默NonO蛋白，TNF-介导的抑制P4H(1)的作用减弱了70%，这一作用可能通过ASK1-JNK通路所介导 在国际上首次揭示了炎症抑制细胞外基质合成的新的细胞信号转导通路,Zhang C, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007,27:1760-1767,易损斑块分子机制的研究,Zhang C, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007,27:1760-1767,炎症抑制斑块胶原合成的分子机制,ATVB,“在本期的ATVB，张澄等人研究了TNF-对于P4H表达的抑制作用，发现了一个JNK通路抑制细胞外基质合成的新机制。通过抑制血管壁ASK1-JNK-NonO通路激活尤其是通过NonO蛋白的抑制，有可能增加斑块的稳定性和减少致命性心血管事件的发生率。这种方法是否可特异地改善心血管患者的预后且无不利的副作用，目前尚不明了，但张澄等人的研究提供了一个值得尝试的新靶标”,血管重构分子机制的研究,血管正性重构是斑块破裂的危险因素，血管外膜成纤维细胞在血管重构中起核心作用 在国际上首次报道Smad, MAPK 和整联蛋白信号通路的交互作用是血管外膜成纤维细胞发挥生物活性的主要机制 转换生长因子TGF-1可增强血管外膜成纤维细胞的生物学功能，而特异性生长抑制同源基因（Gax）可通过抑制上述信号转到通路的交互作用而抑制血管外膜成纤维细胞的功能,Liu P, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008,28(4):725-731,不同剪切力对MMP-9 mRNA表达的影响,Sun HW, et al. BBRC, 2007, 353:152-158,颈动脉斑块与缺血性脑卒中,颈动脉斑块与缺血性脑卒中,颈动脉斑块与缺血性脑卒中,Ding SF, et al. Am J Med Sci. 2008,336(1):27-31,“动脉粥样硬化斑块中的巨嗜细胞、T淋巴细胞、激活的内皮细胞和增生型平滑肌细胞可产生和分泌某些分子，可用于颈斑块不稳定和破裂的生物标记物，如CRP、MMP、TIMP、sCD40L、ox-LDL、Lp-PLA2、 sPLA2、 MPO、MCP-1等” 69，70 基于颈动脉斑块形态的介入治疗推荐意见：1.在介入治疗之前，所有患者均应进行颈动脉斑块形态学的评价B；2. 应采用可靠的影像学技术或生物标记物检出介入治疗前后具有栓塞危险的斑块C,颈动脉斑块三维应变与脑卒中,易损斑块检测方法的研究 通过斑块三维超声影像学的研究，发现颈动脉斑块在心动周期中的体积压缩比可独立预测缺血性脑卒中，预测价值大于传统的临床危险因素和斑块影像学的其他指标 这一研究为研究颈动脉斑块的弹性力学和检出缺血性脑卒中高危患者提供了无创性的新方法,颈动脉斑块三维应变,斑块三维显像,斑块收缩和舒张期体积,Zhang PF, et al. J Hypertens, 2009;27:348-356,颈动脉斑块三维应变与脑卒中,Zhang PF, et al. J Hypertens, 2009;27:348-356,颈动脉斑块三维应变与脑卒中,该研究打开了一个使我们不仅只观察动脉粥样硬化斑块大小和形态，而且可观察斑块力学的新窗口，这一令人感兴趣的新技术具有发展前途，值得深入研究,易损斑块数学模型的建立,Su HJ, et al. Sci China Series G. 2004, 47(7):452-462 Su HJ, et al. Sci China Series G. 2008, 51(7):867-872,基 本 方 程,IVUS径向弹性图的研究,斑块肩部应变渐变,斑块肩部应变剧变,动脉弹性图的研究,判断纤维脂质斑块的特异性和敏感性,与斑块内巨噬细胞含量的相关性,三维血管内超声弹性图技术的建立,Plaque Rupture Predictors in Rabbits (Logistic Regression),Chen WQ, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 293:2836-2844,Multivariate Logistic Regression Analysis Factors SE p OR 95%CI for OR IMT (mm) 0.017 0.007 0.01 1.017 1.004 1.030 Vmax (m/s) 0.005 0.002 0.008 1.005 1.001 1.009,Plaque Rupture Predictors in Mice,Ni M, et al. Atherosclerosis, 2007, 197:67-71,Plaque Rupture Predictors in Patients (Logistic Regression),Chen WQ, et al. Am J Cardiol, 2007,100:1341-1346,冠脉炎症和凝血因子浓度梯度的研究 在91例因胸痛进行冠脉造影的患者进行了体循环和冠状循环炎症和凝血因子浓度梯度的测定 应用冠脉血栓抽吸导管，在冠脉近端和远端获取血液标本，在国内首次建立了测量斑块上下游之间MPO、hsCRP、MPO、sE-选择素、IL-18、IL-10、sCD40L、TF、TFPI等因子浓度梯度的方法学,易损斑块破裂预测的研究,Wang Y, et al. Clin Cardiol, 2007,30:86-91,体循环和冠状循环TF浓度梯度比较,P0.05,P0.05,Wang Y, et al. Clin Cardiol, 2007,30:86-91,易损斑块治疗方法的研究,在兔易损斑块的动物模型中，对比了单核细胞趋化蛋白MCP-1基因缺失体pIRES-EGFP-7ND、大剂量辛伐他汀、强力霉素、雷帕霉素和通心络稳定斑块的疗效和机制 pIRES-EGFP-7ND可显著抑制单核细胞趋化聚集功能，降低斑块内巨噬细胞的数量，增加胶原及平滑肌细胞的含量，减低易损指数，在不影响血脂水平的前提下增强斑块的稳定性,Zhong L, et al. J Cell Mol Med, 2008, 12（6A）2362-2371,易损指数的比较,*,*P0.01,*,Zhong L, et al. J Cell Mol Med, 2008, 12（6A）2362-2371,易损斑块治疗方法的研究,Hum Gene Ther, 2008;19: 287-299,在ApoE-/-小鼠易损斑块的动物模型中，对比了TLR4小分子干扰腺病毒和阿托伐他汀两种方法稳定斑块的疗效和机制 两者均可降低斑块的易损性，但基因治疗效果优于药物治疗，这是由于TLR4小分子干扰腺病毒更显著地抑制了斑块的炎症反应,易损斑块治疗方法的研究,与安慰剂组比较*P0.05,与空载体组比较P0.05,与阿托伐他汀组比较#P0.05,*,易损指数的比较,易损斑块治疗方法的研究,自行合成了血管紧张素转换酶-2的大鼠腺病毒载体，应用于兔易损斑块的动物模型 发现这一载体可显著抑制MCP-1和LOX-1基因和蛋白的表达，抑制早期斑块的发展，减低晚期斑块的破裂率，提示血管紧张素转换酶-2可能成为今后AS治疗的新靶点,易损斑块治疗方法的研