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非瓣膜病房颤或房扑患者应用不同起始剂量华法林对INR达标速度的影响,研究背景,房颤(AF)时心房的无效收缩导致心房血液淤滞,使动脉系统血栓栓塞和缺血性脑卒中的危险性增加5倍 Framingham 研究表明AF患者脑卒中年发生率平均为5;50-59岁为1.5;80-90岁为23.5 胡大一等报道我国AF脑卒中的患病率为24.8,华法林抗凝治疗率仅为2% 马长生等曾调查北京地区非瓣膜病房颤(NVAF)患者,非抗凝状态下缺血性脑卒中年发生率为5.3,华法林抗凝作用的荟萃分析,试验名,68%,研究背景 我国房颤患者主要特点,脑卒中发病率高 抗凝药物的四低 1.知晓率低 2.治疗率低 3.INR监测率低 4.达标率低,60% 无抗凝,阿司匹林38%,2% 华法林,人群流调 住院病人,90.36% 非抗凝,9.64%华法林,研究背景-国外现状,ACCAHA有关华法林应用的指南推荐,华法林的剂量应以人群的平均维持剂量开始,在美国约为5 mgd 国外亦有资料显示:对于门诊急性静脉血栓的患者,起始应用10 mg/d比5mg/d更快速、有效达标,同时不增加出血及再次栓塞的风险,研究背景-国内现状,对华法林出血并发症的顾虑,我国建议首剂应用3 mg 国内有报道华法林以5mg起始时,达到稳定INR的时间与3mg起始相似,但INR增高的发生率和轻微出血的发生率也明显升高 国内亦有报道,应用5 mg/d华法林起始治疗,可迅速、安全、有效的达到稳定的抗凝效果,INR达稳定时间缩短,不增加出血并发症 目前对华法林合适起始剂量的研究尚少,结果有争议,研究目的,观察NVAF或房扑(AFL)患者应用不同起始剂量国产华法林时,在不同时间INR的达标率,比较INR首次达标和稳定的时间及出血并发症的发生率等,以进一步了解国人应用国产华法林的最佳起始剂量,研究对象-入选标准,选取2008年3月至2009年03月入院的NVAF或AFL患者,具备下述危险因素中1项或1项以上者: 既往有短暂脑缺血(TIA )发作或缺血性脑卒中 年龄75岁 控制良好的轻、中度高血压(血压160100 mmHg) 心功能不全、LVEF 35% 糖尿病 经食道超声(TEE)发现有左心房血栓 经环肺静脉电隔离射频消融术后的NVAF患者,研究对象-排除标准,无任何危险因素的孤立性AF患者; 对抗凝治疗有禁忌证者(未控制的严重高血压,血压160100 mmHg);既往有出血性脑卒中史;近六个月内曾发生胃肠道或泌尿生殖道出血;华法林过敏;确诊或怀疑的血液恶病质或凝血病、癌症患者;近2周应用维生素K者) 患者出院后无监测INR条件者 瓣膜性心脏病及人工心脏瓣膜患者 拒绝应用华法林者,研 究 方 法,本研究采用随机对照的研究方法。入选具有应用华法林抗凝适应征的 NVAF或AFL患者,随机分入3组 第一组以3.125 mgd起 第二组以5 mgd起,无论INR是否达标,第3天起减至3.125 mgd 第三组以5 mgd起,直至INR达1.8以上后根据INR调整至维持剂量,研 究 方 法,入选患者每天16:00服华法林钠(上海信谊制药厂,国药准字H31022123) 服药两次后于第3、4、5、7、9天早晨10时前测INR,根据INR调整华法林剂量,每次增减量为0.6251.25mg (具体调整方法见表、2) 需要快速抗凝的患者口服华法林的同时应用法安明,50007500iu,皮下注射,一日两次,47天,直到INR达到1.6以上停用 INR靶范围结合2006房颤指南及国内研究报道设定为:75岁以下INR1.83.0;75岁以上INR1.62.5,研 究 方 法,1.8 1.8INR 2.5 2.5 INR3.0,加0.625 mg 不变 减0.625 mg,第710天 华法林量,第7/9天INR,2.5 mg,3.125 mg,3.75 mg,4.375 mg,第56天 华法林量,第5天INR,表1 第一、二组华法林剂量调整方法,1.8 1.8INR3.0,加0.625 mg 不变,9天后 华法林量,9天后INR,研 究 方 法,2.5 mg,2.5INR3.0,3.125/3.75 mg#,1.8INR2.5,加0.625 mg 3.75 mg/不变* 减0.625 mg,1.8 1.8INR2.5 2.5INR3.0,5 mg,INR1.8,9天及以后 INR调整 方法同第 一、二组,78天 华法林剂量,第7天INR,第45/56天 华法林剂量,第4/5天INR ,表2 第三组华法林剂量调整方法,注:#第4天达此标准或第5天2.2INR2.5则改为3.125mg,余改为3.75mg *第5天华法林为5mg的患者减至3.75mg,第5天已减量的患者剂量不变,INR异常升高的处理建议,INR 3 5 9 20,停药 每日测INR 待INR3.0时,华法林 减量服用,停药 &VitK1 1-2.5mg 每日测INR 待INR3.0 时,华法林 减量服用,停药 &VitK1 3-5mg 必要时重复,严重出血/严重过量,静脉VitK1 (10mg) 新鲜血浆或浓缩凝血酶原 VitK1 1/12小时,研 究 方 法,如果连续2次INR在治疗范围,改为每周2次,1周后如果INR稳定,即可过渡到每周1次,如连续2次(时间间隔1周)INR值稳定,此时应用的华法林剂量为维持剂量。此后仍至少要每个月监测1次INR INR达稳定后如再次超过目标范围,需复查INR,并寻找INR波动原因,确认后可适当增减剂量 电话或门诊随访1个月,数据分析和统计方法,本研究中的计量资料均以s表示。组间计量资料的比较采用t检验,计数资料的比较采用2 检验。比较三组基线情况及主要观察终点事件的差异, P0.05表示有统计学差异 采用SPSS13.0统计软件,结 果,入选病人基本资料,入选对象84例,年龄2078岁(平均54.010.7岁) ,其中男性63例,女性21例 第一组27例,第二组25例,第三组32例 入选84例患者中,79例患者在应用华法林同时均给予法安明5000 7500IU,皮下注射,2/d,47d;5例慢性阵发性AF低危患者未合用法安明,三组基线特征,三组的年龄、性别、身高、体重、合并用药(已证实有增强或降低华法林抗凝作用的药物如胺碘酮、心律平、奥美拉唑、安体舒通、喹诺酮类抗生素、头孢类抗生素、地高辛、肝素)、伴随疾病(如高血压、冠心病、糖尿病、心力衰竭、肝功能异常、甲状腺功能异常及脑卒中病史) 、起始INR值等基线特征差异无显著性,P均 0.05,52.711.4 0 24/8 170.36.6 74.814.6 1.170.11 8 19 14 1 0 1 0 31,52.59.7 1 19/6 170.97.4 73.816.5 1.160.91 5 16 10 0 0 2 0 23,57.010.3 1 20/7 167.78.8 72.318.1 1.190.13 5 15 12 2 1 0 1 25,年龄(岁) 75岁例数(例) 性别 男/女(例) 身高(cm) 体重(kg) 用药前INR值(例) 合用胺腆酮(例) 合用心律平(例) 合用奥美拉唑(例) 合用安体舒通(例) 合用喹诺酮类药(例) 合用头孢类药(例) 合用地高辛(例) 合用低分子肝素(例),P值,第三组,第二组,第一组,三组患者基本特征及合并用药,P均 0.05,11 1 2 0 0 0 1,8 2 2 0 0 2 1,7 0 2 0 1 2 2,高血压(例) 冠心病(例) 糖尿病(例) 心力衰竭EF35%(例) 肝功异常(例) 甲功能异常(例) 脑卒中病史(例),P值,第三组,第二组,第一组,三组患者合并疾病,三组不同时间INR达标率,三组在第3天和第9天达标率无显著差异,第3天时只有第二组中一例患者达标,该患者基础INR偏高(1.51) 第9天达标率无显著差异,但第三组仍为最高(93.8%) 第4、5和7天时第三组达标率分别为28.1%、56.3%和78.1%,比第一、二组达标率明显增高(P 0.05),可明显缩短联合应用肝素及住院时间。第二组比第一组达标率略高,但差异无显著性,0.056,0.295,0.629,30(93.8%),19(76.0%),22(81.5%),第9天达标例数,0.018,0.017,0.797,25(78.1%),12(48.0%),12(44.4%),第7天达标例数,0.033,0.017,0.631,18(56.3%),7(28.0%),6(22.2%),第5天达标例数,0.046,0.032,0.507,9(28.1%),2(8.0%),1(3.7%),第4天达标例数,0.901,1.000,0.969,0(0%),1(4.0%),0(0%),第3天达标例数,二、三 组P值,一、三 组P值,一、二 组P值,第三组,第二组,第一组,表3 三组不同时间INR达标率的比较,三组不同时间INR达标率的比较,与第三组比较*P0.05,三组INR首次达标、稳定时间、 并发症发生率,三组达标时间分别为8.22.3天;7.63.1天及6.12.1天,稳定时间分别为15.52.7天;14.83.1天及12.92.1天,第三组比第一、二组提早达标并稳定(P 0.05),第一、二组无显著差异(P 0.05) 除第一组和第三组各有一例轻微出血(牙龈或结膜下少量出血)外,三组均无明显出血及血栓栓塞事件,INR增高发生率亦无显著差异 ( P 0.05),0.968,1.000,0.933,1(3%),0(0%),1(4%),轻微出血次数,0.416,0.900,0.752,3(9%),3(12%),3(7%),INR增高次数,1.000,0.817,0.829,3.670.91,3.671.18,3.611.16,华法林维持 剂量(mg),0.012,0.000,0.313,12.92.1,14.83.1,15.52.7,稳定时间(天),0.041,0.004,0.431,6.12.1,7.63.1,8.22.3,达标时间(天),二、三 组P值,一、三 组P值,一、二 组P值,第三组,第二组,第一组,表4 三组间达标、稳定时间及并发症发生率的比较,讨 论,华法林:作用机制,华法林(苄丙酮香豆素)香豆素类口服抗凝药 通过阻断维生素K依赖的凝血因子、生成发挥作用 、半衰期分别为60、4-6、20-30、45-72小时,故华法林一般在最初给药后2天起效,华法林的药理特点,有效剂量个体差异大 与药物和食物有相互作用 治疗窗窄 需频繁监测 半衰期长,评价华法林作用的指标- INR(WHO-1983),PT(凝血酶原时间):稳定性差,影响因素多 INR(国际标准化比值):国际标准相同,容易监测,稳定性高。INR值和抗凝治疗的栓塞或出血并发症相关性远优于PT INR=患者PT值/标准混合血浆PT值ISI ISI为国际敏感指数,本试验特点,国内有关华法林最佳起始剂量的研究结果不同,可能与各中心调整INR的方法不同有关,本试验参照国外较统一的方法,试验前通过预试验设计出较为合理的监测及调整方法(见表1、2),使试验能严格按照设计方案实施 目前国内多以3mg/5mg起始,因本组试验应用的为国产华法林,每片剂量2.5mg,我们选择3.125mg(1+1/4片)或5mg(2片)起始,考虑到3.125mg5mg之间是否存在最佳起始剂量,设计了第二组 因为进口华法林在国内各医院及药房尚不多见,且价格偏高,目前服用国产华法林的人居多,本试验中应用的为国产华法林,旨在将所得结果更广泛地应用于临床,结 论,对于中国NVAF或AFL患者,以5mg为初始剂量应用华法林能使INR安全、迅速、有效地达标并稳定 服药前3天可不必监测INR,从第4天晨起测INR,如达标则根据INR值减量至2.53.125mg,开始隔日测INR;如未达标,于第5、7天再测INR,此时如果达标,华法林则根据INR值减量至2.53.75mg 如果9天内仍

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