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文档简介

食管癌药物治疗及同期化放疗临床研究进展,李苏宜 东南大学附属中大医院临床肿瘤中心 (南京 210009),治疗学特点,手术、放疗和化疗的结合传统上就比较紧密 综合治疗的不断求索是临床研究的主旋律 药物治疗的重要作用越来越显现,药物治疗,仍以细胞毒药物为主 传统化疗方案基础上引入新化疗药物 解救化疗:综合治疗的一个重要组成 与放疗的联合-体现价值 联合手术-腺、鳞癌不同-价值再认识,药物治疗,5FU 、顺铂是主要药物,最高证据 紫杉类药物、伊立替康的角色重要 氟尿嘧啶类化合物、奈达铂、吉西他滨、草酸铂 乐铂、雷替曲塞、 长春瑞滨等也有应用,综合治疗组合模式,手术 化疗 手术 放疗 手术 放疗化疗 序贯化放疗手术化疗 同期化放疗手术化疗 同期化放疗 序贯化放疗 单纯手术 单纯化疗 单纯放疗 三步骤治疗:诱导化疗 同期化放疗手术 ,治疗方法组合模式的选择依据,原发灶位置 原发灶数量 临床分期 病理大体分型及钡餐造影X线征象 病理组织学诊断及恶性程度 年龄、体质、重要脏器功能,选择组合模式的未来依据,肿瘤组织细胞的分子遗传学特征 分子靶向药物的临床研究结果 高级别新证据推出 规范、有效的支持治疗保驾 化疗疗效及安全性进一步提升,内 容,药物治疗临床研究进展 含新药的解救性化疗 联合手术的药物治疗 联合放疗的药物治疗 新靶点药物治疗 同期化放疗临床研究进展 新辅助同期化放疗 辅助同期化放疗 不联合手术的同期化放疗,药物治疗临床研究进展,含新药的解救性化疗紫杉类药物,逾十五年,临床应用较广泛 新的临床研究证据还在不断出现 包括紫杉醇、多西紫杉醇 惠及食管鳞癌、食管腺癌、贲门癌 多与铂类或/和氟尿嘧啶联合 一线治疗反应率多在40-50%,中位生存10月左右 安全性好,多见骨髓抑制,解救性化疗紫杉醇,北京大学附属肿瘤医院单中心期临床试验: 评价PTX+DDP 方案一线治疗39例转移性食管鳞癌有效性和不良反应 PTX:175 mg/m2 ;DDP :75 mg/m2 d1. 21天 重复 35 例评价疗效: 有效率:48.6% CR+PR: 1+16 中位TTP: 7月;中位OS: 13 月. 中位OS:CR+PR病例:17月;非CR+PR:10月(P = 0.006) 常见不良反应是血液学毒性和脱发 结论: PTX+DDP联合化疗是治疗转移性食管鳞癌有前途的方案,不良反应可以接受,Am J Clin Oncol 2008;31: 2933,紫杉醇解救化疗-来自中国北京的资料,Am J Clin Oncol 2008;31: 2933,紫杉醇解救化疗-来自中国北京的资料,Am J Clin Oncol 2008;31: 2933,紫杉醇解救化疗-来自中国北京的资料,Am J Clin Oncol 2008;31: 2933,1Lin CC, et al. Anticancer Drugs, 2007 ,18(6):703-8 2Ilson DH, et al. Ann Oncol. 2007, 18(5):898-902. 3Cho SH, et al. J Korean Med Sci. 2005,20(4):618-23. 4黄镜等,中华肿瘤杂志,2004,26(12):753-5。,中位 中位 作者 时间 例数 用法 有效率(CR+PR) TTP(月) OS (月) /级粒细胞减少 Lin 等1 2007 41 PTX 35mg/m2,d1、4、8、11 39% (3+13) 6.3 8.9 37.8% DDP 20mg/m2,d2、5、9、12 5-FU 2000 mg/m2, d5、12,IV 亚叶酸300mg/m2 21天重复 Ilson 等2 2007 85 PTX 80mg/m2/W 4周重复 初治腺癌PR 16%(8/50) 5.7 9.13 - (66例腺癌) 初治鳞癌PR 13%(2/15) (65例初治) 复治患者PR 5%(1/21) Cho 等3 2005 32 PTX 90mg/m2/2W 41% (1+12) 4.8 7.0 19.0% DDP, 50mg/m2/2W 黄镜等4 2004 30 PTX 175mg/m2,d1 59.2% (5+11) - - 17.9% DDP 40mg/m2,d2,d3 21天重复 _,解救性化疗紫杉醇,解救性化疗多西紫杉醇,中位 中位 作者 时间 例数 用法 有效率(CR+PR) TTP(月) OS (月) /级粒细胞减少 Tanaka等5 2007 20 DOX 60mg/m2 ,d 1 CR 1例 4 8 65% 二线治疗 5-FU 500mg d 1-5 PR 6例 DDP 10mg d 1-5 SD 6例 3周重复 Albertsson等6 2007 38 DOX 100mg/m2 31%(2+10) (研究,包括腺,鳞癌) d1, 3周重复 46 DOX 30mg/m2 24%(3+8) (研究 ,包括腺,鳞癌) d1,8,15,22 吉西他滨7501000mg/m2 (同一作者的两个研究结果- 非随机研究) d1、15. 5周重复 Airoldi M等11 2003 20 DOX 80mg/m2 60%(3+9) 7 10.5 80% 食管鳞癌 NVB20mg/m2 二线治疗 d1, 3周重复 作者认为: 81%患者吞咽困难缓解,该方案显示出较好疗效 _,解救性化疗多西紫杉醇,Ajani 等7 2007年 治疗445例胃或胃食管腺癌,DOX联合5-Fu、DDP(DCF)和5-Fu联合DDP (CF)两组比较。DCF组对比CF组TTP明显延长(6.1比4.8个月)。提示DOX可延长患者生存期 Jones 等8 2007年 治疗48例胃或胃食管腺癌,使用 DHA- paclitaxel (Taxoprexin) 1100mg/m2/21d ,PR 9.4%,中位TTP、OS分别为84和262天,3-4级中性粒细胞减少高达93%,5Tanaka T, et al. Chemotherapy, 2007,53(6):449-53. 6Albertsson M, et al.Med Oncol.2007;24(4):407-12. 7Ajani JA, et al. J Clin Oncol. 2007,25(22):3205-9. 8Jones RJ, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2008,61(3):435-41. 11Airoldi M, et al. Med Oncol. 2003,20(1):19-24.,解救性化疗伊立替康,伊立替康的报道近年增多 用于解救化疗、同期化放疗及其之前的诱导化疗 II期临床研究提示: 单药反应率20%左右 联合DDP、/5-FU及其衍生物可提高有效性 CPT/ DDP周疗法* : RR: 57% ; TTP: 4.2 月 安全性好,多见骨髓抑制 请关注二线治疗的临床功效,*JCO 17:3270;1999,解救性化疗伊立替康,作者 时间 例数 用法 有效率(CR+PR) TTP(月) OS (月) /粒细胞减少 Lee 等9 2008 32 CPT-11 65mg/m2、 31.3% ( PR 10例) 4.4 9.6 50% 二线治疗 DDP 30mg/m2, (3级腹泻12.5%) d1、8,3周重复 作者认为:该方案是潜在可选常规方案 Williamson 等10 2006 57 CPT-11 100mg/m2, 3.7 7.2 35% (SWOG TRIAL) 吉西他滨1000mg/m2 d1、8,3周重复 作者认为:毒性明显,疗效亦未有优势,该方案非可行选择 -,.,9Lee DH, et al. Cancer Chemother Pharmacol.2008, 61(1):83-8. 10 Williamson SK, et al. Am J Clin Oncol. 2006, 29(2):116-22.,解救性化疗吉西他滨,II期临床研究提示:多联合DDP/或5-Fu应用 反应率40%左右 中位生存约10个月左右 安全性好,骨髓抑制多见 有一段研究相关文献集中出现的时期 该时期在3-5年前,持续约3年左右 近3年见少量报道,尝试联合其他新化疗药 2006-2008年:2-3篇II期临床试验,解救性化疗吉西他滨,一项历时七年的临床研究,含鳞癌和腺癌 研究分两阶段:多西紫杉醇单药阶段、联合吉西他滨阶段 38例: Dox 100 mg/m2 d1, 三周重复 46例: Dox 30 mg/m2 d1, 每周重复,连续4周 Gem 750- 1,000 mg/m2 d1 ,15, 5周重复 有效率(CR+ PR) :31%(2+10)/ 38,SD9例(24%); 24 %(3+8)/ 46,SD10例(22%); 联合方案不良反应更小 无生存指标,Medical Oncology. 24(4):407-12, 2007.,解救性化疗吉西他滨,中位 中位 作者 时间 例数 用法 有效率(CR+PR) TTP(月) OS (月) /粒细胞减少 SWOG TRIAL 2004 64 吉西他滨1000mg/m2 - 2.5 7.3 31% Urba等16 81%腺癌 d1、8,15 1年生存20% DDP 100mg/m2 d15 4周重复 Kroep等17 2004 36 吉西他滨 800mg/m2 41%(2+12) - 9.8 75% 2/3病人腺癌 d2、9,16 34例评价 DDP 50mg/m2 d1,8 4周重复 Millar 等18 2005 42 吉西他滨 d1,8 45%(3+16) - 11.0 37% 含腺癌病人 12001000 mg/m2 DDP 75mg/m2 d1 3周重复 Morgan等19 2005 35 吉西他滨 1000 mg/m2 31.4%(1+10) - 9.8 58% 含腺癌病人 5-Fu 600 mg/m2 LV 25 mg/m2 d1,8,15. 4周重复 _,16Urba SG, et al. Invest New Drugs. 2004,22(1):91-7. 17Kroep JR, et al.Ann Oncol. 2004,15(2):230-5. 18Millar J, et al. Br J Cancer. 2005, 93(10):1112-6. 19Morgan-Meadows S, et al. Oncology.2005,69(2):130-4.,解救性化疗奈达铂,溶出度大约是顺铂的10倍,作用机制与顺铂相同 剂量限制性毒性: 骨髓抑制,特别是血小板减少 临床文献较少,各报道样本量也较少,多在30例以下 II期临床研究提示: 单药反应率约30-50% 与5-FU, /DOX联用, 一线化疗反应率约50-60% 联用DOX治疗鳞癌推荐剂量:80 mg/m2/周期*,*Int J Clin Oncol. 2006 Dec;11(6):454-60.,解救性化疗奈达铂,解救性化疗奈达铂,中位 中位 作者 时间 例数 用法 有效率(CR+PR) TTP(月) OS (月) /粒细胞减少 Kanai等13 2007 27 NDB40mg/m2 11%(0+3) - 11.4 37% 二线治疗 DOX 30mg/m2 d1. 2周重复 来自日本临床研究资料 中位治疗周期7.4 Osaka 等14 2006 28 NDB40mg/m2 39.3%(1+10) - 8.5 37% 二线治疗 DOX 30mg/m2 d1. 2周重复 来自日本临床研究资料 治疗满6周期者占60.7% 李苏宜等15 2008 49 NDB25mg/m2 61.2%(11+19) 5.5 - 16.33% 一线治疗35例 DDP 15mg/m2 d1. 8 5-Fu300mg/m2 d1-5,8-12 3周重复 _,13Kanai M, et al.Int J Clin Oncol. 2007,12(3):224-7. 14Osaka Y, Takagi Y et al. Dis Esophagus. 2006, 19(6):473-6. 15李苏宜等,东南大学学报(医学版),2008,27(2):113-5.,解救性化疗有机铂,未见草酸铂治疗食管鳞癌专项临床研究报道 一线治疗食管腺癌、贲门癌和胃癌(约各三分之一)研究,作者对部分患者采用草酸铂联合卡培他滨的治疗.认为有效性与顺铂联合氟尿嘧啶等同20.这是一项结论性的证据. 国内秦叔逵等2 、李醒亚*等,分别采用洛铂联合醛氢叶酸、氟尿嘧啶治疗晚期食管癌提示联合化疗治疗鳞癌疗效存在,主要不良反应是骨髓抑制.,20 Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2008, 358(1):36-46. 24 杨柳青,秦叔逵,钱军等. 临床肿瘤学杂志 2006; 11(12):895. *李醒亚,等,中华肿瘤防治杂志 2007,14(1):64,解救性化疗其它,Kulke MH等12 应用长春瑞滨单药25mg/m2/W治疗晚期胃食管腺癌29例,中位接受治疗时间8周。中位TTP 、OS为1.9和7.8个月。3-4级中性粒细胞减少17%,提示似存在疗效且毒性不大。 Mackay等2应用雷替曲塞2.5mg/m2,eADM50mg/m2 , DDP60mg/M2三周重复,治疗晚期胃食管腺癌21例.PR6例.中位TTP19周。3-4级中性粒细胞减少9例另有1例如重度腹泻.,12 Kulke MH, et al. . Cancer Invest. 2006, 24(4):346-50. 23Mackay HJ, et al. Ann Oncol.2001,12(10):1407-10.,解救性化疗2008ASCO,四篇文献 无标志性文献出现 一篇晚期食管鳞癌一线化疗的专项研究 一篇晚期食管癌老年患者化疗安全性的回顾性研究,Abstract No:15520 J. Kim, H. et al,评价DOX / DDP一线治疗转移性食管鳞癌有效性和安全性多中心II期临床研究 39例 男性 鳞癌 中位年龄 65 岁. PS 0-2 DOX:70 mg/m2;DDP:70 mg/m2 day 1. 3周重复 中位治疗周期 3 (范围 1-6). 常见转移部位: 腹腔淋巴结:25.6%;肺脏:15.4%;肝脏:5.1%;骨:5.1%,Abstract No:15520 J. Kim, H. et al,34例评价疗效. CR 3例, PR 10例,SD11例 中位PFS 5.0 月 (95% C.I.: 2.7-7.3 月) 中位OS 10.5 月 (5% C.I.: 6.0-15.0 月) /级白细胞减少:21%/10% 提示:DOX / DDP一线治疗转移性食管鳞癌疗效显著安全性好,Abstract No:15626 H. Shim et al,探索5-FU / DDP耐药者DOX / DDP二线治疗有效性 和安全性II期临床试验 DOX: 70 mg/m2 ;DDP :75 mg/m2, day 1. 3周重复 中位治疗周期4 (范围:1-9 ) 20例:PR4, SD8. 中位TTP 16.9 7.1周(95% CI, 3.1-30.7), 中位OS7.1 2.5月(95% CI, 2.2-12.0) 不良反应:度骨髓抑制8人. 提示: 5-FU / DDP耐药患者,DOX / DDP是有效和安全的,Abstract No:9507 A. Jatoi, et al,探索解救化疗治疗65岁及以上食管及胃腺癌患者的 有效性和安全性 North Central Cancer Treatment Group (NCCTG)从1987到2006年8个连续开展临床试验的荟聚分析 涉及8种化疗方案,包括:1) etoposide + cisplatin; 2) 5-fluorourucil + leucovorin; 3) 5-fluorouracil + levamisole; 4) irinotecan; 5) docetaxel + irinotecan; 6) docetaxel + capecitabine; 7) oxaliplatin + capecitabine; and 8) bortezomib + paclitaxel + carboplatin. 均为一线化疗,Abstract No:9507 A. Jatoi, et al,观察组:154例,年龄:65-86 对照组:213例.年龄:20-64 老年患者体力活动状态差,两组间差异存在统计学意义 PFS, OS两组间两组间差异无统计学意义.The median survival of elderly and younger patients was 6 and 6.7 months, respectively (p=0.45); progression-free survival was 3.3 months for both groups (p=0.46). 老年患者血液学及非血液学不良反应均较对照组严重 提示:化疗治疗食管腺癌老年患者的疗效存在,进一步的研究更需要关注化疗方案的耐受性,Abstract No:15525 L. Ho, A. et al,DOX+DDP+5FU (DCF) 每周给药方案一线化疗治疗晚 期胃癌和食管癌单中心回顾性研究 DDP: 20 mg/m2/w 6 5FU: 350 mg/m2/w 6 DOX 20 mg/m2/w 6 休2周 8周重复 平均化疗周期 1.8 (范围:1 - 4),Abstract No:15525 L. Ho, A. et al,57 例 : 食管癌18,贲门癌19,胃癌20;鳞癌13;腺癌44 中位年龄 : 60 岁 (33 81岁) 有效率(RECIST):PR 27% (13/49);SD 45%( 22/49). 中位OS:8.9 月 ;中位PFS: 4 月(95% CI 3 to 6.2 月) 血液学不良反应轻微 作者认为: “Weekly DCF”血液学不良反应较小 ,与三周注药的DCF方案相比,患者有非常好的耐受性,总之:,新化疗药治疗晚期病例的有效性及安全性存在 现有方案疗效差别不大 不同方案不良反应表现各异 解救化疗治疗晚期鳞癌均为期临床研究资料 新药解救化疗较DDP+5-Fu优势?普遍缺乏结论性证据,联合手术的药物治疗-新辅助化疗,可提高R0切除率 具改善生存的潜在可能 对新辅助化疗后CR或 PR者存在生存受益 较为公认的方案是5-FU+DDP 含新型化疗药物联合方案的有效性和安全性,鲜有超越5-FU+DDP,来自:2008 Gastrointestinal Cancers Symposium Abstract No:9 W. H. Allum等 NCRI Upper GI Cancer Clinical Studies Group,题目:Long term results of the MRC OEO2 randomized trial of surgery with or without preoperative chemotherapy in resectable esophageal cancer 背景: OEO2 trial 是一项关于可接受根治术食管癌患者新辅助化疗的随机对照研究.患者随机分为单纯根治手术组(S组)和”DDP+5-Fu”新辅助化疗+根治术组(CS组). 最初的结果发表在Lancet杂志上(2002; 359: 1727-33): CS组在无病生存和总生存方面存在明显优势.,Lancet 2002; 359: 1727-33,the MRC OEO2 randomized trial,Lancet 2002; 359: 1727-33,the MRC OEO2 randomized trial,来自:2008 Gastrointestinal Cancers Symposium Abstract No:9 W. H. Allum等 NCRI Upper GI Cancer Clinical Studies Group,经过长期随访(中位时间6年),作者得到了这批病人(S组: 402 ; CS组: 400)长期生存的资料 93%的病人随访时间超过5年或随访到死亡, 83%的病人随访时间超过 10年或随访到死亡 死亡: S组 335例 (肿瘤相关死亡比例78.5%) CS组 320例 (肿瘤相关死亡比例76.6%),来自:2008 Gastrointestinal Cancers Symposium Abstract No:9 W. H. Allum等 NCRI Upper GI Cancer Clinical Studies Group,CS 组DFS和OS明显延长: DFS HR = 0.82 (95% CI 0.71 - 0.95) p = 0.008; OS HR=0.84 (95% CI: 0.72 - 0.98), p=0.03 5 年生存率: CS组: 23% ;S 组17% CS 组腺癌(HR=0.86)及鳞癌(HR=0.81)患者均存在生存优势 大样本长期随访资料证实:新辅助化疗可以改善食管癌手术适应症患者的生存,新辅助化疗+手术应该是一种标准的综合治疗模式,新辅助化疗,RTOG8911试验 (Kelsen DP等25 ): 治疗组216例,DDP+5-FU+手术 对照组227例,单纯手术 R0切除率: 63%比59%(p=0.5137) R0切除者5年无病生存率32% 两组OS无差异 术前化疗有效者(CR 7%, PR 12%)生存改善,25Kelsen DP, et al. J Clin Oncol.2007,25(24):3719-25.,RTOG8911试验:,25Kelsen DP, et al. J Clin Oncol.2007,25(24):3719-25.,RTOG8911试验,25Kelsen DP, et al. J Clin Oncol.2007,25(24):3719-25.,RTOG8911试验,25Kelsen DP, et al. J Clin Oncol.2007,25(24):3719-25.,新辅助化疗,Yano M等26食管鳞癌专项回顾性分析: 77例病理证实淋巴结转移者 术前DDP、阿霉素和5-FU新辅助化疗 原发病灶术后标本发生不同程度明显病理坏死者共计18例,未发生病理坏死或不明显者共计59例 转移淋巴结病灶术后标本病理检查提示:11例转化为阴性 原发病灶明显病理坏死者的临床分期明显下降(P = 0.0001) 原发病灶明显病理坏死者的转移淋巴结缩小程度和减少数量也明显(2.2 +/- 3.1 vs. 12.0 +/- 20.5, P = 0.0482) 原发病灶明显病理坏死者的生存状况也优于不敏感者(P = 0.002) 作者认为:新辅助化疗对于化疗敏感者来说是受益的,26Yano M, Takachi K et al. Dis Esophagus. 2006,19(3):158-63.,新辅助化疗,Val Gebski等27的meta分析: 纳入8次试验 1724例食管腺癌、鳞癌患者 方案为2周期的顺铂为基础联合5-FU或长春地辛、博莱霉素、依托泊苷 接受新辅助化疗876例,单纯手术848例 新辅助化疗可使2年生存率提高7% 新辅助化疗可使265例腺癌患者明显受益(HR=0.78, 95%CI 0.64-0.95,p=0.014) 新辅助化疗未能使366例鳞癌患者明显受益(HR=0.88,95%CI 0.75-1.03,p=0.12),27 Val Gebski, et al. Lancet Oncology 2007; 8:226-234,不支持新辅助化疗的文献,评价新辅助化疗的多中心随机研究*:十年前的一 项结论性证据 新辅助化疗:DDP100mg/m2,d1 +5Fu1000mg/m2,d1-5 3 新辅助化疗PR或SD者术后接受两周期辅助化疗 新辅助化疗组:213 ;单纯手术组:227 中位总OS: 新辅助化疗组: 14.9月;单纯手术组: 16.1月 1年生存率:新辅助化疗组: 59%;单纯手术组: 60% 2年生存率:新辅助化疗组: 35%;单纯手术组: 37% 腺癌,鳞癌的生存两组间均无差别 作者认为: DDP+5Fu方案新辅助化疗未使食管腺癌和鳞癌患者生存获益,*N Engl J Med 1998;339:1979-84.,不支持新辅助化疗的文献,原因: 依据新辅助化疗的不同反应情况分组后将会怎样? 延长随访时间后将会怎样?,联合手术的药物治疗- 辅助化疗,最新版NCCN指南推荐辅助化疗在部分腺癌患者应用,仍未推荐用于鳞癌 鳞癌的辅助化疗价值尚不确定 亚裔人种食管鳞癌辅助化疗价值如何?,联合手术的药物治疗- 辅助化疗,黄伟钊等30的meta分析: 1995-2005年 7次试验 术后DDP联合5-FU或MMC、VP-16化疗与单纯手术比较 小样本量研究 无阳性结果 鳞癌患者为主(864例患者中鳞癌占98.5%), 综合统计分析后3年生存率明显提高,相关危险性0.83 提示辅助化疗有可能提高疗效,30黄伟钊, 傅剑华等,癌症,2006, 25(10):1303-6,黄伟钊等30的meta分析,作者认为:食管癌根治术后患者行辅助化疗,能改善术后3年生存率。各研究中手术方式、具体化疗方案、病例的TNM分期、复发后的后续治疗等因素的差异可能对本分析结果造成一定偏倚,但本分析仍在一定程度上反映了食管癌术后辅助化疗的价值,JCOG9204试验Nobutoshi Ando等*: 来自日本17个研究中心的随机对照研究 目的: 明确辅助化疗在食管鳞癌治疗中的价值 治疗组120例,手术+ DDP+5-FU 对照组122例,单纯手术 两周期:DDP:80 mg/m2 D1; 5-Fu 800 mg/m2 d1-5 ;28天 5年无病生存率:对照组45% ;治疗组55% (log-rank, P = .037). 5年无病生存率:对照组52% ;治疗组61%, (P= .13). 作者认为:术后辅助化疗与单纯手术比较,可以较好地预防食管癌复发,Journal of Clinical Oncology, 2003: 21(24 ) pp 4592-4596,辅助化疗,JCOG9204试验,Journal of Clinical Oncology, 2003: 21(24 ) pp 4592-4596,JCOG9204试验,Journal of Clinical Oncology, 2003: 21(24 ) pp 4592-4596,总之:,新辅助化疗: 局部控制作用确定 有反应病例术后存在生存获益 无反应病例术后生存获益情况不明 可惠及鳞癌、腺癌患者 辅助化疗: 可能惠及亚裔鳞癌患者,值得深入研究,联合放疗的药物治疗,最新版NCCN治疗指南仍推荐5-FU+ DDP方案联合放疗治疗食管癌,共识别级为1级 PTX、 TXT 、CPT-11、Xeloda、Oxaliplatin 等联合方案同期联合放疗,共识别级已由原来的3级更改为2B级,联合放疗的药物治疗-5-FU联合DDP,Val Gebski等27 的meta分析: 10次试验1209例,新辅助化放疗 化疗用药: 7次试验2个周期的5-FU联合DDP 1次试验2个周期的5-FU+DDP+长春碱 1次试验2个周期的DDP+BLM 1次试验单用DDP 联合放疗方式:三次续贯,七次同期 术前治疗623例,单纯手术586例 术前治疗者所有原因死亡率危险系数为0.81(95%CI 0.7-0.93,p=0.002) 鳞癌和腺癌患者均受益,2年生存率提高13%,联合放疗的药物治疗- 5-FU联合DDP,Tepper J等31 的临床试验 术前化放疗30例,单纯手术26例;包括食管癌和贲门癌 化疗方案:DDP 100 mg/m2 d1,5-FU 1000 mg /m2 第1、5周各4天 同期放疗总量50.4Gy 综合治疗组较之单纯手术组中位OS 4.48年比1.79年 Crosby等32:DDP+5-FU化疗四周期,第3,4周期同期50Gy放疗(5周) 化疗用药:第1,2周期 DDP 60mg/m2 d1,5-FU 300mg/m2 /d civ,三周 第3,4周期 DDP 60mg/m2 d1 ,5-FU 225mg/m2 civ ,三周 FFCD9102试验33 化疗用药: DDP 15mg/m2,静滴1h,d1-5, d22-26, 5-FU 800mg/m2 /d,civ,d1-5,d22-26,联合同期放疗46Gy,31 Tepper J, et al. J Clin Oncol. 2008, 26(7): 1086-92.,32 Crosby TD, et al. .Br J Cancer. 2004 ,90(1): 70-5. 33 Bedenne L,et al. J Clin Oncol. 2007,25(10): 1160-8,紫杉类药物联合放疗同期,中位 中位 作者 时间 例数 化疗用药 放疗 有效率 PFS(月) OS (月) Lin 等35 2007 97 PTX 35mg/m2,d1、4、8、11 同期40或60Gy - 15.6 28.8 鳞癌患者 DDP 15mg/m2,d2、5、9、12 Schoot等362008 50 PTX 175mg/m2d1,22 同期 45Gy pCR 38% 疗后45例 R0手术: 3年生存率56% (42例腺癌) carboplatin AUC 5 5-FU 200mg/m2 civ d142. Jatio 等37 2007 54 PTX 175mg/m2d1,22 同期 45Gy pCR 35% 19 21.2 carboplatin AUC 4 5-FU 225mg/m2 civ d142. 、级不良事件发生率94%,3例治疗相关性死亡 Font等38 2007 34 docetaxel 20 mg/m2 weekly 同期 66Gy CR 9 例;PR8 例 - 6.0 不良事件发生情况轻微 _,35 Lin CC, et al. Ann Oncol. 2007, 18(1): 93-98. 36 van de Schoot L, et al. Ann Surg Oncol. 2008, 15(1): 88-95. 37Jatoi A, et al. Am J Clin Oncol. 2007,30(5):507-13. 38 Font A, et al. .Clin Transl Oncol. 2007, 9(3): 177-182.,紫杉类药物联合放疗剂量、诱导化疗,Hihara J等*DOX周疗法联合 5-FU 持续滴注的I 期临床研究 6例鳞癌,1例腺癌,一线化疗。 DOX d1, 8, 22 , 29. 5-FU 250 mg/m2/d 24小时c.i.v. d 1-5, 8-12, 15-19, 22-26, 29-33, 36-40 and 43-45. 5-FU用药当天同期放疗 ,总剂量 60 to 66 Gy DOX最大耐受剂量10 mg/m2 /次 ,推荐剂量7.5 mg/m2 /次 Chiarion-Sileni V 等*,同期化放疗前DOX+DDP+5-Fu方案诱导化疗II期临床研究 DOX 60mg/m2 , DDP 75 mg/m2 d1, 5-Fu 750 mg/m2 /天 d 2-5, 3周重复,连续3周期; 31例完成治疗,有效率49% CBP100mg/m2/周5周,同期放疗45Gy。30例完成治疗 中位总生存10.8 月 1年、2年生存率分别 35.1和 18.9% 3-4级血液学毒性 32% DDP+5-Fu方案中加入DOX,可致毒性增加而突出的生存获益尚未见到,*Anticancer Res. 2007 Jul-Aug;27(4C):2597-603.,*Br J Cancer. 2007 Feb 12;96(3):432-8. Epub 2007 Jan 23.,CPT-11联合放疗,用于同期放化疗及其之前的诱导化疗 每周给药,多与DDP联合 Michel等41 43例 诱导化疗:DDP 30mg/m2,CPT-11 60mg/ m2,d1,8,两个周期 同期放化疗: 50或50.4Gy DDP 30mg/m2,CPT-11 60mg/ m2, d1,8,22,29 CR 58.1% (95%CI: 43.4-72.8%) 2年生存率达27.9% (95% CI, 13.4 -41.3%) 主要的不良反应是血液系统毒性,CPT-11联合放疗,Ajani等42 43例 诱导化疗:DDP 20mg/m2,CPT-11 70mg/ m2,d1,7,两个周期 同期放化疗: 45Gy(1.8Gy/次) DDP 20mg/m2,CPT-11 70mg/ m2, d1,7,22,28 pCR 28.1% 然后手术,41 Michel P, et al. Br J Cancer. 2006, 95 (6): 705-709. 42 Ajani JA, et al. Cancer. 2004, 100(11): 234754.,奈达铂联合放疗,文献少 奈达铂用法:三周给药,双周给药* 周期给药剂量: 40-130 mg/m2之间 联合5-FU、或DOX* 放疗剂量和分割方法与常规无异 可见同期、序贯化放疗 血液学毒性可能加重 疗效存在,*Dis Esophagus. 2006;19(6):473-6.,奈达铂联合放疗,Yamashita H等 39 观察组12例,5-FU 800mg/m2, d 1-4, NDP 80mg/m2,d 1 29例, 5-FU1000mg/m2, d 1、4、7、10 , DDP 75mg/m2,d 1 同期放疗50.4Gy 观察组: CR 9例, PR1例; 1年OS 40%; 食管炎25% 对照组: CR 71% ,PR 18% ; 1年OS 56%; 食管炎24% Kodaira T等40 25例 5-FU:700mg/m2, d 1-5,NDP 130mg/m2,d 6,同期放疗63Gy 1、2年生存率58.9%、45.9% 3/4级粒细胞减少80%, 3/4级放射性食管炎6例,2名死于放射性肺炎,39 Yamashita H, et al. Dis Esophagus. 2006,19(1): 15-19. 40Kadaira T, et al. Anticancer Res. 2006,26(1B):471-8.,氟脲嘧啶类药物联合放疗,一项来自韩国的多中心研究43 74例期食管鳞癌 诱导化疗: 卡培他滨 1000mg/m2,bid ,d1-14, DDP 60mg/m2,d1,3周重复 , 两周期 同期放化疗: 50.4Gy (48例无内脏淋巴结转移者) 卡培他滨 800mg/m2,bid ,d1-5, DDP 30mg/m2,d1,3周重复 , 两周期 两周期诱导化疗有效率17.14%(12/70) TTP: 7.8 月 (95% CI, 6.09.5) OS: 12.0 月 (95% CI, 9.015.0) 作者认为: “卡培他滨DDP”方案诱导化疗卡培他滨同期联合放疗可作为无内脏淋巴结转移期食管癌患者一线治疗,43 Lee SS,et al. Jpn J Clin Oncol. 2007 ,37(11): 829-835,氟脲嘧啶类药物联合放疗,Iwase等44: 71例 同期放化疗: S1 80mg/m2 ,口服,d1-14;DDP 70mg/m2, 24h持续输注,d8;同期放疗30Gy。休14天,重复一次 期6例,期40例,期25例 所有期,55%期以及20%期患者获得CR 、期患者中位OS分别为39、11、11月 主要不良反应是骨髓抑制 Matsumoto H,等在日本进行DOX+ TS-1同期放疗的I期临床试验 10例,Dox 和 TS-1 ;CR 2例, PR4例(RECIST标准) 推荐剂量: Dox 30 mg/m2 /周;TS-1 60 mg/m2 /天;同期放疗60 Gy,44 Iwase.H, Gan To Kagaku Ryoho. 2006, 33: 224-9.,Gan To Kagaku Ryoho. 2006 Dec;33(13):2021-6,2008ASCO Abstract No:15501 S. Rao, et al,题目: Phase I trial with weekly docetaxel, capecitabine and carboplatin followed by concomitant capecitabine and radiation in patients with locally advanced esophageal cancer. 食管癌/贲门癌(T3N0M0 ,any TN1M0) 诱导化疗:卡铂 :AUC=2 d1, 8, 15 卡培他滨: 500 mg/m2 bid d 1-21 Dox: Cohort1:20 mg/m2 Cohort2:25mg/m2 d1,8, 15 4周重复,共2次 同期化放疗:卡培他滨: 650 mg/m2 bid d 1-42 1.8Gy/天, d 1-40,2008ASCO Abstract No:15501 S. Rao, et al,不良反应:腹泻、

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