《糖皮质激素》PPT课件.ppt

常用糖皮质激素类药物,糖皮质激素的临床应用历史,1929年，发现可的松对类风湿性关节炎有治疗作用。 1935年，E.Kendall取得小牛Glucocorticoids结晶(GCs）。 1946年，美国默克研究实验室L.H.Sarett首次合成Cortisone 1948年，糖皮质激素开始应用于临床治疗Addisons diseascin in Mayo Clinic。 1950年，Kendall获诺贝尔奖 1948，1951 相继用可的松和氢化可的松治疗类风湿性关节炎。 1956年，合成糖皮质激素7000种之多。 人工合成糖皮质激素目的： 扩大糖皮质激素正常的代谢功能 抑制糖皮质激素中盐皮质激素类活性的副作用,糖皮质激素 glucocorticoids，GC,构效关系 皮质激素的基本结构为类固醇 (甾体，Steroids), 由三个六元环与一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环。 活性基团：C3酮基、C45双键、C20羰基。生理性必须的结构,肾上腺皮质激素基本结构,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,糖皮质激素化学结构,构效关系 * C12双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，prednisone; 泼尼松龙，prednisolone)； * C9引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱 （地塞米松，dexamathasone);,内源性 可的松 Cortisone 氢化可的松Hydrocortisone,外源性 泼尼松 Prednisone 泼尼松龙 Prednisolone 甲泼尼龙 Methylprednisolone 倍他米松 Betamethasone 地塞米松 Dexamethasone,全身用糖皮质激素常用药物,内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物)有哪些？ 其中具有生理活性的是？ 其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？ 两者之间的关系是什么？ 发生代谢转换的部位是？,氢化可的松 可的松,氢化可的松,可的松,在代谢中相互转化,肝脏,氢化可的松 vs 可的松,关联与差异,药代动力学 吸收差异 生物利用度-氢化可的松96%，高于可的松，因此同等疗效，用量小于可的松， 代谢差异：氢化可的松适用于肝功能障碍患者 肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松，应直接使用无需代谢的活性成分 急性或严重应激状态下： 使用无需代谢的活性成分-氢化可的松，直接发挥作用 药效学 与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活性，因此适用于生理性替代治疗。 用于药理作用抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴抑制作用,关联与差异,氢化可的松 vs 可的松,人工合成糖皮质激素,1929年 发现可的松在治疗类风湿关节炎的治疗作用,正作用,副作用,糖皮质激素活性,盐皮质激素活性,抑制类风关 所需剂量,正常代谢功能 扩大,内源性糖皮质激素,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用没有增强 略有下降,生物半衰期,抗炎作用,血浆半衰期延长,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,蛋白结合降低 游离增加,抗炎作用增强,作用时间延长,C1,2位不饱和双键 环A几何形态改变,泼尼松龙 泼尼松,抗炎作用强弱和 作用时间长短的 药物化学基础,其中具有生理活性的是？ 其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？ 两者之间的关系？ 发生代谢转换的部位是？,关联与差异,泼尼松龙（强的松龙）,泼尼松（强的松）,在代谢中相互转化,肝脏,泼尼松龙(强的松龙)vs泼尼松(强的松),药代动力学： 代谢差异：肝功能障碍患者适于直接使用活性成分泼尼松龙（强的松龙），泼尼松不能有效代谢成为活性产物。 药效学： 作用完全相同，可等剂量交换使用,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体 亲和作用,盐皮质激素作用 更大幅度继续下降,组织分布 生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性 更好,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积更大,抗炎作用增强,作用时间延长,C6位-甲基取代 C1,2位不饱和双键,甲泼尼龙 （甲强龙）,脂溶性增加,生物半衰期 延长,蛋白结合降低游离增加,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体 亲和作用,盐皮质激素作用明显下降,组织分布 生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性 加强,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积变大,抗炎作用增强,作用时间延长,C9位-氟代基团 C16位-甲基取代 C1,2位双键,地塞米松,脂溶性 增加,抗炎活性 增加,受体亲和力 增加,蛋白结合降低游离增加,生物半衰期 延长,甲强龙的分子结构特点及优势,C1=C2双键增加抗炎活性， 盐皮质激素活性减弱 C9未氟化 HPA轴抑制弱， 肌肉毒性少 C11羟基化 使其无需肝脏转化， 减轻肝脏负担 C6甲基化 亲脂性增加, 起效迅速,糖皮质激素活性4 盐皮质激素活性 0.8,C1=C2双键结构,无需肝脏代谢活化,亲脂性增加 糖皮质活性 20 盐皮质活性 0,糖皮质活性 盐皮质活性,亲脂性增加 糖皮质活性5 盐皮质活性0.5,糖皮质激素糖盐代谢作用,糖皮质激素半衰期(血浆和生物),糖皮质激素蛋白结合作用,药物治疗相关影响因素,有效性,安全性,具有较短的生物半衰期,没有盐皮质激素作用,对HPA轴抑制作用小,具有较强的抗炎活性,治疗指数高,起效快,药效平稳,肝功能不全是否适用,泼尼松龙(强的松龙)vs.和泼尼松(强的松),有效性,安全性,水钠潴留作用略小于氢化可的松 0.8倍,中效激素，生物半衰期较短,对HPA轴抑制作用较弱,氢化可的松 x 4倍,可用于抗炎治疗 用量小于氢化可的松 5mg20mg,可长期使用,肝功能不全是否适用,泼尼松龙 泼尼松 ,有效性,安全性,水钠潴留作用小于 氢化可的松和泼尼松龙,中效激素，生物半衰期较短,对HPA轴抑制作用较弱,氢化可的松 x 5倍,可用于抗炎治疗 用量小于泼尼松龙 4mg 5mg,可长期使用,泼尼松龙 x 1.25倍,甲泼尼龙(甲强龙),肝功能不全,可安全使用,有效性,安全性,水钠潴留作用明显降低 几乎为 0,长效激素，生物半衰期最长 大于36小时,对HPA轴抑制作用显著增加，最强,氢化可的松 x 20-30倍,抗炎治疗指数高 等效剂量小 0.6mg ，0.75mg,不能长期使用,泼尼松龙 x 5-6倍,甲泼尼龙 x 4-5倍,地塞米松和倍他米松,肝功能不全,可安全使用,总 结,中效激素 用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱 甲泼尼龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。 泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。 长效激素 生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用 抗炎治疗指数高，用药剂量小 适合短期使用 可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合,糖皮质激素类药物注射剂的分类,溶液型注射剂 无色澄清液体，可静脉或肌内注射 起效迅速 混悬型注射剂 适于水难溶性药物及注射后要求延长药效的药物，如醋酸可的松。 乳白色微细颗粒混悬液，一般仅供肌内注射，严禁静脉注射。 注射后吸收缓慢，药物作用时间延长。 注射用无菌粉末 白色疏松块状物，溶解后用法及疗效特点同溶液型注射剂。,糖皮质激素类药物注射剂给药途径,静脉注射(intravenous injection) 药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，适用于抢救危重病人 混悬液或乳浊液能引起毛细血管栓塞，故不能做静脉注射 肌内注射(intramuscular injection) 肌肉注射溶液型注射剂吸收特点同静脉注射 肌内注射混悬液的特点是，延长作用时间和给药间隔，减少给药次数，但不能代替口服治疗 关节内注射(intra-articular injection) 不作预防或慢性病维持用药，只作为急症或恶化情况下的短期用药,高效,速效,长效,给药途径,治疗效果,溶液型,混悬型,静脉给药,肌内给药,冻干粉针,关节内给药,药物剂型,药物剂型、给药途径、治疗效果,注射剂相关其它问题：溶媒和附加剂,溶媒的选择 药物的性质(溶解度，稳定性) 临床要求(速效，长效，减轻刺激，安全) 乙醇做注射用溶媒时浓度可高达50%，但乙醇浓度超过10%时，肌注有疼痛感，静注时应防止溶血的发生(乙醇易透过人红细胞膜)。所以采用乙醇作为注射用溶媒浓度不易过高，使用前应充分稀释。可静点，不能静注。,氢化可的松注射液含乙醇50%，使用前必须充分稀释，加25倍生理盐水或5葡萄糖注射液500毫升稀释。只能静脉滴注,长期使用糖皮质激素的主要不良 反应,医源性肾上腺皮质功能亢进,表现为向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。这些副反应多在停药后可以逐渐地自行消失或减轻。,医源性肾上腺皮质功能不全,大剂量长期使用外源性激素，抑制了垂体ACTH的分泌，使内源性激素分泌减少。 连续使用泼尼松（2030mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应。 表现为恶心、呕吐、低血糖、低血钠、高血钾、低血压等。 反应的强度与激素的剂量、疗程和种类有关。,从下丘脑-垂体-肾上腺轴反应的角度认为，减药和撤药的速度根据激素的疗程而定。 短疗程者可快速减药；长疗程者需缓慢减药。 例如：激素疗程在7天之内者，可以迅速撤药，而超过7天者，则需要先减药后撤药； 泼尼松30mg/d2周者，可以每35日减少泼尼松5mg/d的剂量， 泼尼松50mg/d8周者，则需要每1014日减少泼尼松5mg/d的剂量。,诱发和加重感染,长期应用糖皮质激素使机体防御机能降低，易诱发感染和使潜在的病灶扩散。常见有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及结核病灶的扩散。 一般来说，小剂量激素（泼尼松10mg/d）主要起抗炎作用，不损伤机体抗感染的免疫功能；当泼尼松15mg/d时，可能出现结核菌素皮试假阴性，提示其可损伤机体抗感染的免疫功能。 激素剂量愈大，疗程愈长，诱发和加重感染的危险愈高,诱发和加重溃疡,消化性溃疡是激素常见的不良反应之一，与剂量有关。 由于糖皮质激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而减弱了胃粘摸的抵抗力。 肾上腺皮质激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸减少，从而前列腺素合成降低。 但是每日2片激素的胃肠道副作用远低于各种常用的非甾体抗炎药。,骨质疏松与自发性骨折,骨质疏松与糖皮质激素积蓄用量及使用时间有关。 特别是儿童和绝经期妇女，即使用小剂量也易引起骨质疏松。 因此，只要长期使用糖皮质激素，不论剂量大小，均应常规补充钙盐及维生素D制剂，必要时加用二磷酸盐制剂。,无菌性骨坏死,接受大剂量激素治疗者，有很少数的病人可在1月至数年内发生无菌性骨坏死，最多见于股骨头部，其次是髋、肩、膝、腕骨等处。 骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞，或不可逆性骨质疏松，或微骨折造成。 骨坏死早期症状不明显，常常被忽略，核磁共振对股骨头坏死的早期诊断比较敏感，但由于激素治疗者股骨头坏死的发生率并不太高，因此在医疗常规上，并没有要求激素治疗者常规定期作核磁共振检查。,对生殖功能的影响,糖皮质激素可引起月经周期紊乱，但对月经紊乱者使用糖皮质激素不一定加重月经紊乱，仍可视原发病病情的需要而使用。激素引起的月经问题一般在停药后可以恢复。 妊娠妇女使用糖皮质激素，对胎儿的影响问题仍有争论。一般认为，泼尼松不易通过胎盘屏障，如果剂量30mg/d，对胎儿影响不大；而地塞米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影响。,对儿童生长发育的影响,糖皮质激素影响儿童生长发育的危害是显而易见的。 多数患自身免疫性疾病的儿童，在使用标准大剂量激素（如每日泼尼松1mg/kg体重）治疗后，立即停止长高。 因此对于儿童自身免疫性疾病的治疗，需要注意避免过分使用激素，而代之以免疫抑制剂、激素助减剂等，以缩短激素疗程。,行为与精神异常,过去的文献认为，有精神异常病史的患者使用糖皮质激素易导致其复发。 即使无精神病史者也可因糖皮质激素治疗诱发精神异常。 其表现为多方面的，如神经质、情绪异常乃至抑郁-躁狂或精神分裂。,全身用糖皮质激素类药物选择用药的影响因素,肝功能状态 可的松和泼尼松需在肝脏转化成氢化可的松和泼尼松龙，严重肝病时宜用氢化可的松或泼尼松龙口服。 甲泼尼龙疗效不受肝功能影响，吸收后直接发挥作用。 氢化可的松为脂溶性，溶于 50乙醇中(100毫克20毫升)，静脉滴注使用时用生理盐水或5葡萄糖注射液500毫升稀释。肝病时不宜选用氢化可的松注射液 氢化可的松琥珀酸钠酯为氢化可的松水溶性溶液剂，吸收快，能迅速进入体内发挥作用，并可去除氢化可的松注射液含有的乙醇对肝脏的影响，因此，在肝病者宜选用氢化可的松琥珀酸钠注射液。,全身用糖皮质激素类药物体内相互作用,参见说明书和药学参考书 主要考虑以下相关因素：如 不良反应的叠加 致溃疡药物：非甾体解热镇痛药 致感染药物：免疫抑制剂，疫苗 致高血糖药物：噻嗪类利尿药： 致精神症状药物：三环类抗抑郁药 致水肿药物：蛋白质同化激素 酶代谢影响 苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝药酶诱导剂可加快皮质激素代谢，故同用时需适当增加剂量 其他,当一个病人确实需要使用激素时，我们必须非常清楚，激素的疗程计划有多长。 如果只需要很短疗程的激素，例如不超过5天，如偶然发生的过敏性病变，则选用抗炎抗过敏作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服泼尼松或静脉注射地塞米松，不需太多顾及激素的远期副作用。 但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的疗程，例如系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜等，对于这些长疗程的激素使用者，需要注意保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴。,选用哪一种激素？,激素类药物按其作用时间的长短分为： 短效激素：可的松、氢化可的松 中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 长效激素：地塞米松、倍他米松 改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等 复方制剂：泰必治,抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。 治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理。,长效激素 地塞米松,短效激素（可的松、氢化可的松）,对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但抗炎效力弱，作用时间短，不适宜治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用作肾上腺皮质功能不全的替代治疗。,临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素,中效激素：泼尼松、泼尼松龙（缺药）、甲基泼尼松龙（美卓乐）。 其中泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。 因此，对于肝功能正常者，可选用泼尼松；而肝功能严重受损害者，则需选用泼尼松龙或甲基泼尼松龙（美卓乐） 。 对于自身免疫性疾病，如果需要静脉注射激素，应选用甲基泼尼松龙。,激素分泌的生理曲线特征：半夜12点钟是激素水平的低谷，早上8点钟是激素水平的高峰。如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨8点钟的峰值。 每日三次口服中效激素，会严重扰乱自身激素分泌的规律，长期用药会损害下丘脑-垂体-肾上腺轴。 睡前口服一剂中效激素更是错误的，风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎药。有人戏称：“早上2片美卓乐，晚上1片西乐葆”。,口服中效激素,Tid：如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服泼尼松。 Qd：如果计划较长时间使用激素，应每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松。,Qod：将两日剂量的泼尼松合在一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差。 Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服泼尼松不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。,康宁克通A、曲安奈德等是由去炎松、倍他米松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不易迅速溶解吸收，而在体内缓慢释放，使药效维持1个月左右。 由于每月肌肉注射1次，既方便用药，又可维持疗效，对许多医生具有吸引力。然而在药效维持1个月的同时，体内激素的生理曲线也被压平1个月，其危害可想而知。,糖皮质激素类药物儿童用药,全身用药，须十分慎重，可抑制患儿生长和发育,长期服用发生骨质疏松症、股骨头缺血性坏死、青光眼、白内障的危险性增加 采用短效或中效制剂，避免使用长效制剂(如地塞米松) 口服中效制剂隔日疗法可减轻对生长的抑制作用。 须密切观察不良反应。 对于有肾上腺皮质功能减退患儿的治疗,激素用量应根据体表面积而定，如果按体重