课件：抗菌药物新版.ppt

抗菌药物的临床应用,广东省人民医院呼吸科 陈正贤,-,进展,抗感染药物是长生不老药。 经验治疗得到肯定。 “经验”来源于流行病学的研究。 很多新理论的产生：短程治疗；重锤猛击；降阶梯；策略性换药等,-,抗感染治疗的现状, 20世纪40年代抗生素问世,开创抗感染新纪元；(因感染死亡人数由60%降至10%) 半个世纪后的今天，抗感染治疗没有越来越简单而是恰恰相反；(抗生素的过度使用和滥用，细菌耐药越来越严重和普遍) 人类抗感染治疗面临新的和更为严重的挑战。,-,抗感染治疗的现状, 随着现代医学的发展,特别是80年代后期以来,大量抗菌药物的不断问世和广泛应用,使得临床感染类型,病原微生物的种类及细菌的耐药性发生了重大变化。以往很少引起感染的条件致病菌和非致病菌如绿脓杆菌及其它假单胞菌属（如嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克氏菌）、不动杆菌、阴沟肠杆菌、粪肠球菌近年来显著增加;同时原先对临床常用抗生素较敏感的一些致病菌和条件致病菌,正以惊人的速度成为治疗棘手的耐药菌株。,-,抗感染治疗的现状, 另一方面,为了对付各种耐药菌的感染,抗菌药物的新品种也正以空前的速度不断开发和应用,投入市场的抗菌药物以超过100种。其中我国目前常用(包括国产与进口)的药物估计达50种之多。复杂的感染病症与病原菌种类、不断加重的耐药性和为数众多的可选择的药品,使临床医师合理、正确选用抗菌药物变得越来越困难。,-,控制耐药的两大目标,预防耐药菌的发生 减少已存在的耐药,-,抗生素监管两大策略,限制不合理用药 优化抗生素治疗,-,正确合理应用抗菌药 物，控制细菌耐药增长,-,不合理使用抗菌药物的情况,选用对病原体或感染无效或疗效不强的药物 剂量不足或过大、过早停药或感染已控制多日而不及时停药 用于无细菌并发症的病毒感染 病原体产生耐药后继续用药 产生耐药菌二重感染时未改用其它药物,-,不合理使用抗菌药物的情况,给药途径不正确 发生严重毒性或过敏反应时继续用药 应用不恰当的药物组合 过分依赖抗菌药物的防治作用而忽略必须的外科处理 无指征或指征不强的预防用药。,-,正确合理选择应用抗菌药物, 要按照科学的原则使用抗菌药物，严格掌握适应症及禁忌症，选择对致病菌最敏感而对病人最小毒、副反应，并结合药代动力学、病人的生理、病理情况，制定最佳治疗方案。 尽早获取病原学诊断，以药敏结果选择最敏感的抗菌药物，应在使用抗菌药物之前送细菌培养。在细菌培养及药敏实验回报之前及早给于经验性治疗。,-,正确合理选择应用抗菌药物,以分离出的病原菌所做的药敏试验选用高度敏感的抗生素; 但应注意 致病菌是否为单一的; 培养物取材的可靠性; 应结合临床综合判断,-,正确合理选择应用抗菌药物,经验性治疗的药物选择 是社区获得性感染、还是医院内感染; 是免 疫功能正常、还是免疫功能低下者； 根据患者的年龄、是否有基础病及感染部位； 根据本地区和本医院的致病菌及药敏试验情况； 结合临床经验估计是革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌、是需氧菌还是厌氧菌及是否有真菌感染。,-,正确合理选择应用抗菌药物, 要正确评价每一个临床应用的抗菌药物，包括最新的抗菌药物,-,抗菌药物的分类,青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺类- 单环菌素类 抗生素- 氨基糖苷类 头霉素类 大环内酯类 碳青霉烯类 四环素类 酶抑制剂类 抗菌药 - 利福霉素类 糖肽类 合成抗细菌药-喹诺酮类 合成抗菌药- 合成真菌药-氟康唑,-,青霉素类抗生素,-,青霉素类的抗菌谱,不产酶 产酶 肠球菌 大肠流感 绿脓沙雷 G+菌 G+菌 沙志贺奇 不动杆菌 青霉素G + 耐酶青 + + 氨苄青 + + + 脲基青 + + + +,-,一内酰胺/一内酰胺酶抑制剂,-,一内酰胺/一内酰胺酶抑制剂,氨苄西林/舒巴坦 优立新 阿莫西林/克拉維酸 安美汀 替卡西林/克拉維酸 特美汀 頭孢派酮/舒巴坦 舒譜深 派拉西林/他唑巴坦 特治星,-,头孢菌素类抗生素, 是一类广谱半合成的抗生素，具有抗菌作用强，耐青霉素酶、临床疗效高，毒性低，过敏反应较青霉素类少见等优点，根据抗菌谱对酶的稳定程度不同和对革兰氏阴性杆菌抗菌活性的不同，头孢菌素可分为三代。 临床上常有错误的概念，三代头孢菌素一代比一代强，其实三代之间各有特点，决不可简单而论。,-,各代头孢菌素作用比较,第一代 第二代 第三代 G + 菌 十十十 十十 十 G- 菌 十 十十 十十十 绿脓杆菌 一 一 十/十十 厌氧菌 一 十 肠球菌 一 一 一 酶稳定性 一 十 十十 透过血脑屏障 一 十 肾毒性 十十 十 ,-,第四代头孢菌素,化学结构与三代头孢菌素不同,三位碳原子 上含四价氮离子,产生三个特点: 对细菌的细胞膜渗透更快、更强 与染色体介导的型酶亲和力降低 与PBP结合力更强 主要品种由头孢吡肟和头孢匹罗,-,头孢菌素类抗生素,-,头霉烯类抗生素,一代 头霉素C 二代 头孢西叮、头孢美唑、头孢替坦 三代 头孢拉宗、头孢眯诺、拉氧头孢 氟氧头孢,-,单环菌素类抗生素的共同特征,对G- 需氧菌有强大的抗菌作用， 抗绿脓杆菌的活性优于头孢哌酮，略低于头孢他啶； 对G+需氧菌几乎无作用； 抗厌氧菌活性微弱； 对-内酰胺酶稳定。,-,碳青霉烯类抗生素,肾肽霉抑制剂 复方名称 亚胺培南 西司他丁（1：1） Tienem 帕尼培南 倍他咪隆（1：1） Carbenim 美罗培南 对肾去氢肽酶- 1稳定 Meopenem 必安培南 对肾去氢肽酶- 1稳定,-,碳青霉烯类抗生素的特点,亚胺培南-西司他丁 抗菌谱极广，抗菌活性极强，对G+菌、 G菌、需氧菌和厌氧菌均有良好抗菌活性； 对-内酰胺酶极稳定，是目前治疗产超广谱 -内酰胺酶和AmpC酶菌最有效的抗生素； 有一定的肾毒性和中枢神经毒性； 由于抗菌谱超广，临床应用易造成菌群失调； 对嗜麦芽窄食单孢菌、洋葱假单孢菌耐药；,-,碳青霉烯类抗生素的特点,美罗培南 抗菌谱与亚胺培南相似，对酶极稳定，对葡萄球菌和肠球菌作用略弱于亚胺培南；对肠杆菌科、绿脓杆菌等假单胞菌的抗菌活性较亚胺培南更强； 对人去氢肽酶稳定，不需与西司他丁合用 能透过血脑屏障可用于治疗脑膜炎 对部分分枝杆菌敏感。,-,新碳青霉烯类抗生素,-,新碳青霉烯类抗生素,-,大环内脂类抗生素特点,为抑菌剂，不适合治疗严重感染； 碱性环境中抗菌活性强； 对胃酸不稳定； 组织浓度高于血浓度； 主要经胆汁排泄，不透血脑屏障； 相对毒性低，变态反应发生少； 不同品种之间有交叉耐药。,-,大环内脂类抗生素抗菌谱,需氧G+球菌和G-球菌； 厌氧球菌； 军团菌； 幽门罗杆菌和弯曲菌； 支原体和衣原体,-,大环内脂类抗生素的临床应用,大环内之类抗生素主要应用于社区获得性呼吸道感染(RTI)病人的治疗，与其他抗菌药物联合可用于重症社区获得性肺炎（CAP)的治疗。美国感染病学会及我国呼吸病学会均把大环内脂类抗生素作为CAP的首选治疗药物。,-,大环内脂类抗生素的分类,-,新大环内脂类抗生素特点,药代动力学的改善 延长了半衰期，减少了每日投药次数；对酸的稳定性增强，减少了药在胃内破坏，更易于吸收，提高了药物口服生物利用度，从而提高了临床疗效。 胃肠不良反应发生明显减低 拓宽了抗菌谱,-,新大环内酯类抗生素与红霉素的药代动力学比较,-,新大环内脂类抗生素特点,拓宽了抗菌谱 对嗜肺军团菌、空肠弯曲菌、幽门罗杆菌、支原体、衣原体及细菌的L型的抗菌活性较红霉素显著提高； 对嗜血流感杆菌的抗菌活性也有一定的提高；增加了对分支杆菌的作用，如耐药的结核菌、鸟分支杆菌、勘萨分支杆菌和耻垢分支杆菌； 此外尚发现对弓形体、立克次体、微小隐孢子虫、志贺氏菌、伤寒杆菌、猫抓病等有一定的疗效,-,氨基苷类抗生素的临床应用,氨基糖苷类抗生素具有水溶性好、性质稳定、抗菌谱广、抗菌杀菌能力强、吸收排泄良好，与-内酰胺类联合有协同作用等特点自问世以来一直是临床上重要的抗感染药物，尤其是作为治疗革兰氏阴性菌感染和结核病是不可缺少的药物。由于此类抗生素存在不同程度的耳、肾毒副作用，以及长期使用所出现的耐药情况，使人们不断致力于研制一些对酶稳定、对产酶菌、耐药菌具良好抗菌作用、耳、肾毒性较低的氨基糖苷类新品种。,-,氨基苷类抗生素的分类及临床评价,-,氨基苷类抗生素的临床应用,用于敏感需氧革兰氏阴性杆菌所至的全身感染； 联合其他抗菌药物治疗尚未查明的严重感染，最常与-内酰胺类抗生素联合使用； 与抗绿脓-内酰胺类抗生素联合应用治疗绿脓杆菌感染； 与青霉素类、万古霉素联合应用治疗肠球菌属的感染（心内膜炎） 与其他药物联合用于治疗产ESBLs菌的治疗； 用于某些机会感染的治疗，如嗜麦芽窄食单胞菌感染。,-,氨基苷类抗生素的临床应用,氨基糖苷类抗生素一般不单独应用治疗严重感染，这是因为： 该类药物毒性较大，往往用量不足； 某些情况可能消弱药物的活性，如脓液及渗出物的存在、炎症病灶中缺氧、酸性环境、渗透压较高等； 有核糖核蛋白等白细胞破坏后的降解产物的存在； 药物不易渗入某些部位，如血脑屏障。,-,氨基苷类抗生素的临床应用,氨基糖苷类的用法以每日一次为宜其依据为： 药物的首次暴露作用 浓度依赖性抗生素 具有明显的抗生素后效应（PAE） 并不增加耳、肾毒性。 虽然每日一次给药更为简便，但不适用于 某些严重感染患者。,-,喹诺酮类抗菌药的分代 （1997年V.Audriole在ICAAC中提出的另一种分代方案）,-,氟喹诺酮类的药理特性,1.口服吸收好，生物利用度高; 2.蛋白结合率低1430,血半衰期长，大多为37h; 3.广谱以G-菌为主，对支原体、衣原体等胞内菌有效; 4.体内分布好，多数组织、体液和细胞内药物浓度可等于或高于同期见浓度水平（前列腺，胆汁，气管）脑组织，脑脊液可达有效浓度; 5.大部分经肾排除，老年人及肾功能不全宜减量; 6.付作用发生率低，儿童，孕妇不宜应用； 7.作用于DNA旋转酶，为杀菌剂，有抗生素后效应; 8.目前发现易产生耐药及交叉耐药。,-,新氟喹诺酮类,-,新氟喹诺酮类,-,多肽类抗生素,万古霉素与替考拉宁 此类药对各种G+球菌和G +杆菌具有强大的抗菌活性，主要用于MRSA、MRCNS及肠球菌的治疗；属块效杀菌剂，作用于细胞壁抑制细胞壁蛋白质的合成，体外或体内细菌对本品不易产生耐药性； 主要不良反应为耳、肾毒性和变态反应红人综合症。,-,新内酯类药物,-,新抗革兰氏阳性菌抗生素,-,新抗革兰氏阳性菌抗生素,-,1992-1993年在美国(83个中心参加)进行的一次监测研究: 8种常用抗生素对分离菌株抗菌活性的比较,细菌对抗生素平均敏感率(%) 抗生素名称 所有细菌 所有革兰氏阴性菌 所有革兰氏阳性菌 E M E/M E M E/M E M E/M 头孢吡肟 82.0 81.1 81.5 93.6 92.5 93.1 62.0 60.9 61.2 头孢他啶 62.9 74.9 68.9 89.1 89.3 89.2 17.2 48.3 32.7 头孢曲松 66.2 70.9 68.5 74.2 76.8 75.5 52.3 60.0 56.1 环丙沙星 81.2 84.6 82.9 92.4 91.8 92.1 67.9 71.4 66.6 亚胺培南 90.8 89.8 90.3 94.8 96.2 95.5 83.5 77.8 80.9 头孢噻肟 - 70.1 - - 73.7 - - 63.6 - 庆大霉素 - 80.1 - - 90.7 - - 60.6 - 哌拉西林 - 66.0 - - 68.5 - - 61.3 - E=E试验结果; M=微量肉汤稀释试验结果 E/M=E和M结合判断结果 Adapted Thomsberry C,Yee C Am J Med 1996;100(suppl 6A):26S-38S.,-,抗深部真菌药(1),2019,-,52,抗深部真菌药(2),2019,-,53,新抗菌药,MRSA VRE MRCNS PRSP,替考拉宁,Ketolides Telithromycin (HMR3647),Daptomycin Evernomicin Ly333328,利奈唑烷,Synercid,Glycylcycline,产ESBLs菌,新氟喹诺酮类 Gatifloxacin Gemifloxacin Moxifloxacin Trovafloxacin Clinafloxacin,新内酰胺类 新碳青霉烯类 四代头孢菌素 内酰胺酶抑制剂,-,如何正确合理选择应用抗菌药物, 不仅要熟悉掌握每一个药物的作用原理及抗菌谱，更要熟悉了解每个药物的药动学及药效学,-,基本概念,药动学,药效学,-,药动学, 吸收、分布 -生物利用度 代谢、排泄 -半衰期 血浓度、峰值、MIC、MBC、AUC 投药方法、间隔,-,药效学, 药物在作用部位达到并保持适当的浓度取决于药物动力学，而药物在作用部位的浓度与其所产生的药理效应决定于该药的药效学 稳态血峰浓度与最低抑菌浓度比值(Cssmax/MIC) 抗生素后效应（PAE） 浓度依赖性抗生素 时间依赖性抗生素,-,PAE和PA-SME示意图,药物浓度,时间,MIC,PA-SME,PAE,-,最低抑菌浓度概念,( Minimum Inhibitory Concentration)抑制细菌过夜生长所需的最低抗生素浓度是最常用的体外抗菌活性评价指标。可以在试管中或琼脂平板上测定抗菌药的MIC。,MIC,在含有1mg/L 和0.5mg/L青霉素的培养基中分别接种一株葡萄球菌，培养过夜，如果细菌在含0.5mg/L青霉素的培养基上生长；而在含1mg/L青霉素的培养基上不生长，就认为青霉素对该葡萄球菌的MIC为1mg/L。,-,抗生素后效应-PAE,抗菌药作用于细菌一定时间，去除抗菌药，细菌的生长抑制作用仍可持续一段时间，这一段时间就是PAE PAE的概念对于理解临床用药方案很有帮助 抗菌药作用于细菌一定时间，随着抗菌药浓度降低到低于MIC水平，仍对细菌的生长有持续的抑制作用，这就是PA-SME PA-SME的意义和PAE相似,-,体内抗菌活性,体外抗菌活性只是抗菌药疗效的预测，真正的临床效果还受抗菌药体内代谢过程的影响,体内活性,浓度依赖的抗菌药,时间依赖的抗菌药,氟喹诺酮类 氨基糖苷类 链阳性菌素 四环素类,内酰胺类 大环内酯类 克林霉素 肟唑烷酮类,浓度超过MBC时杀菌速度和杀菌量与剂量（AUC或药物峰浓度）成正比,药物浓度超过MIC时杀菌速度与药物剂量无关与药物浓度超过MIC的时间有关,-,TMIC,TimeMIC指药物浓度超过MIC的持续时间，是预测抗菌药物临床疗效的参数，药物浓度一般指血药浓度，MIC一般指MIC90,TMIC,表示方法,血药浓度超过MIC的绝对时间 血药浓度超过MIC的持续时间与两次给药间隔时间的百分比。,-,-,TMIC的意义,TMIC90值达到了40-50%，可以认为其 临床疗效满意 TMIC90值达到60-70%，则其疗效很好,免疫抑制患者则要求TMBC TMBC指血药浓度超过MBC90的持续时间与两次给药间隔时间的百分比。,-,AUC和AUIC（AUC/MIC）, 用于氨基糖苷类和氟喹诺酮类等浓度依赖性抗菌药 药效的主要预测指标是峰浓度和总浓度，即药时曲线下面积（AUC）以及AUC和MIC的比值。 AUIC（AUC/MIC）的值应当在30%和125%之间，比值越高，对严重感染的疗效及抑制耐药菌出现的效果更好,-,抗生素浓度和MIC的比较,青霉素类 头孢菌素类 克拉霉素,氨基糖苷类 氟喹诺酮类 阿奇霉素,AUC/MIC,T MIC,AUC/MIC 125:1,T MIC 40%-50%,-,氨基糖苷类 AUIC、峰浓度/MIC, 动物模型：AUIC较峰浓度/MIC 更重要 临床： 峰浓度超MIC 8-10倍，有效率90% 峰浓度高MIC 8-10倍，耐药突株,-,环丙沙星静脉给药 疗效反反应与细菌对药物的敏感性 及药物动力学,AUIC=AUC/MIC 参见Forrest et al. 1993 AAC, 39, 1075,-,抗菌药物PAE作用的药效学分类, 浓度依赖性：氨基糖苷类，喹诺酮类，硝基 咪唑类 时间依赖性：（无PAE）青霉素类，头孢菌素类，单环菌素类 时间依赖性：（有 PAE）碳青霉烯类，糖肽类，大环内酯类，林可霉素类,-,如何防止细菌耐药性的产生,严格掌握抗菌药物的适应症,避免滥用; 可用窄谱治疗尽量不用广谱的抗菌药; 最好按药物敏感试验选用抗菌药物; 当一种药物有效时尽可能不联合使用抗菌药物;,-,如何防止细菌耐药性的产生,当单一药物治疗无效时,选择两种,不要选择三种; 避免不必要的长期、局部和预防用药; 使用抗菌药物治疗时剂量要足,疗程要适当.小剂量频繁更换抗菌药物可导致细菌耐药性的产生;,-,如何防止细菌耐药性的产生,有计划的分期分批交替使用抗菌药物,可以使已经对某些药物产生耐药的细菌停止接触该药,而使其失去耐药性; 严格执行消毒隔离制度,防止耐药菌株交叉感染和流行.,-,使用抗生素的一些提法,降阶梯疗法。 循环用药。 经验治疗，根据当地病原学的流行情况。 指南. 适当疗程。68天和16天疗程,-,重症肺炎的分类用药和循环用药,碳青霉烯,喹诺酮类,氨基糖苷类,派拉西林/三唑巴坦, / 代 头孢菌素,-,疗程,肺炎链球菌: 退热后72小时. 其他细菌: 退热后12周. 非典型肺炎一