课件：血红蛋白病.ppt

医 学 遗 传 学,分子病与先天性代谢病,第一节 分 子 病,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,分子病 (molecular disease) -由于基因突变导致蛋白质分子结构和 数量的异常，从而引起机体结构功能障碍的 一类疾病。,分 子 病,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1、异常血红蛋白病-基因异常所致,一、血红蛋白病,（hemoglobinopathy）,2、珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） -基因缺失或缺陷所致,一类与珠蛋白缺陷有关的疾病。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1、人类正常血红蛋白的组成和发育变化,血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。,1、人类正常血红蛋白的组成和发育变化,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,珠蛋白肽链有 7 种：、G、A、 deltE 、 epsailEn 、 ksai 。 组成血红蛋白的珠蛋白构成： 一对链（或链，含141个氨基酸） 一对非链（, , 或链， 含146个氨基酸）,1、人类正常血红蛋白的组成和发育变化,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1、人类正常血红蛋白的组成和发育变化,0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8 Months,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1、人类正常血红蛋白的组成和发育变化,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,人类珠蛋白基因簇,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,珠蛋白基因簇,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,珠蛋白基因簇,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,（1）单个碱基替换-点突变,占异常血红蛋白病病因的90以上。,HbS (镰状细胞贫血) 链 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG GTG,HbE(中国人比较常见) 链 谷氨酸 26 赖氨酸 GAG AAG,错义突变,2、异常血红蛋白病发病机制,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,Hb Constant Spring 链 ：UAA 142 CAA (Gln谷氨酰胺),Hb McKees-Rock,链 ： UAU (Tyr酪氨酸) 145 UAA,终止密码子突变 & 无义突变,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,-珠蛋白肽链自移码碱基以后的DNA阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋白。,Hb Wayne,链： UCC(138位)丢失一个“C” 肽链由142位延伸到147位,移码突变,2、异常血红蛋白病发病机制,（2）碱基的插入和缺失,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,-密码子的三个碱基同时缺失或插入。,Hb Grady,链： 第116位脯氨酸后插入了Pro苯丙- Thr苏-Phe脯 以后的氨基酸都正常,整码突变,（2）碱基的插入和缺失,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,Hb Lepore：非链由、链连接而成,2、异常血红蛋白病发病机制,（3）融合基因 -某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,Hb Lepore：减数分裂时同源染色体之间错位配对引起不等交换所致。,2、异常血红蛋白病发病机制,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,（1）镰状细胞贫血（sickle cell anemia ） -因珠蛋白基因点突变所引起的一种疾病，属AR。,3、异常血红蛋白症,HbS ： 链: 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG GTG,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,镰状细胞贫血,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,镰状细胞贫血,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,（2）Hb M病,高铁血红蛋白症，为AD遗传病。 病因：组氨酸发生替代，Fe2+变成Fe3+，形成高铁血红蛋白，丧失与氧结合能力，使组织细胞供氧不足。,症状：紫绀、继发性红细胞增多。 杂合子HbM含量在30%即出现症状； 成活率低，难见纯合子患者。,3、异常血红蛋白症,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,珠蛋白生成障碍性贫血,由于某种珠蛋白链合成速率降低或缺如，造成链和非链不平衡，多余的珠蛋白链沉积在红细胞膜上，改变膜的通透性和硬度，引起溶血性贫血，又称为地中海贫血。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,地中海贫血,2个基因 都缺失,1个基因 缺失,0地贫 （单倍型）,+地贫 （单倍型）,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,2、HbH disease （ 0 / + ）,Hb H不稳定，易解聚、沉淀以致红细胞破坏，导致轻、中度贫血。,地中海贫血,1、Hb Barts 胎儿水肿综合征（ 0 / 0 ）,Hb Bart对氧亲和力高，在氧分压低的组织中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。 多于妊娠3040周死亡或早产，且早产亦常在半小时内死亡。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,3、Mild anemia （ 0 / A 或 + / + ）,能合成相当量的珠蛋白链，所以仅表现轻度溶血性贫血或无症状。,地中海贫血,4、Silent Carrier（ +/ A ）,临床上无症状，仅在出生时血液中可检出1-2%的Hb Bart。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,地中海贫血,链完全不能合成，称为 0 地贫,部分链合成，称为 地贫,2019/4/24,29,可编辑,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室, 重 型（0/0或+/+、0/+）,几乎不能合成链或量很少，链大大“过剩”而沉积于红细胞膜，引起严重溶血反应，同时代偿性链表达使Hb F升高。,地中海贫血,“地中海贫血面容”：骨髓增生、骨质疏松，可出现鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,（2） 中间型,基因型：+/+（高F）或+/+； 症状：介于重型和轻型之间。,地中海贫血,基因型：0/A或+/A，临床只有轻度贫血，甚至可代偿性无症状。 特点：Hb A2和Hb F升高。,（3） 轻 型,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,二、血浆蛋白病,血浆蛋白：血液中含量高、种类多、功能重要的一类蛋白质，在体内起着物质运输、凝血和免疫防御等作用。,血友病,1抗胰蛋白酶缺乏症,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,甲型（凝血因子VIII缺乏） 乙型（凝血因子IX缺乏） 丙型（凝血因子XI缺乏）,血友病,血友病:凝血因子遗传性缺乏引起严重凝血功能障碍的疾病。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,凝血因子VIII 遗传性缺乏,抗血友病球蛋白（AHG） VIII因子相关抗原 促血小板粘附血管因子,甲型血友病,遗传方式：XR AHG基因定位：Xq28，长186kb,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,病因：凝血因子IX即血浆凝血活酶 成分（PTC）遗传性缺失； PTC基因定位：Xq27.1-q27.2，长34kb。,乙型血友病,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1抗胰蛋白酶缺乏症,1-AT：由肝脏合成的一种糖蛋白，释入血浆组成1球蛋白的绝大部分。 具有抑制血清中胰蛋白酶的作用。 先天性1-AT缺乏的纯合子（ZZ型）个体：血清中1-AT活性仅10-15%，常常发生肺气肿和肝硬化。 1-AT基因定位：14q32.1，全长12,200bp。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,三、受体蛋白病,家族性高胆固醇血症 睾丸女性化,receptor protein disease：受体蛋白遗传性缺陷引起的疾病。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,家族性高胆固醇血症,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,病因：基因突变导致细胞浆内雄激素 受体缺乏，患者虽有睾丸，亦能正常产生雄 激素，但不能在终末器官发生作用，表现女性化特征。 基因定位(TFM):位于Xp11和Xq13之间。,睾丸女性化,遗传方式：XR,第二节 先天性代谢病,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,先天性代谢病,酶蛋白病（enzyme protein disease）： -编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋白结构异常，或由于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少，导致的机体代谢紊乱。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,S1,酶蛋白病发生的原理,先天性代谢病,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,一、氨基酸代谢病,苯丙酮尿症,白化病,尿黑酸尿症,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,苯丙酮尿症(PKU),发病率1/16500，AR,特殊气味（鼠臭味或霉味）；,黑色素合成减少，患者眼睛、毛发和肤色浅； 5-羟色胺合成减少，影响大脑发育； PAH基因定位：12q24.1，全长约90kb。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,基因定位：11q14 - q21，长50kb。 遗传方式：AR,白化病(albinism),发病率：1/100001/20000,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,基因定位：3q21-q23,尿黑酸尿症,发病率：1/250000,遗传方式：AR,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,新生儿期：尿布紫褐色斑点，日久使尿布呈黑褐色； 儿童期：除尿中排出尿黑酸外，并无特殊症状； 成人期：尿黑酸沉淀于结缔组织致褐黄病，表现为皮肤、耳廓、面颊、巩膜等处弥漫性色素沉着。,尿黑酸症,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1、半乳糖血症(galactosemia),糖代谢病,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,半乳糖血症型,半乳糖-1-磷酸 尿苷转移酶,基因定位： 9q13,半乳糖血症型,半乳糖激酶,基因定位： 17q21-q22,半乳糖血症型,半乳糖尿苷二 磷酸-4-异构酶,基因定位： 1p36-p35,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,本 章 节 重 点,分子病及遗传性酶病