药物致qt间期延长的临床意义和处理54页课件

1,药物致QT间期延长的 临床意义和处理,史美甫 浙江大学医学院附属第一医院,2,晚近，对能延长QT间期并能引起尖端扭转型室速（Tdp, torsade de pointes）的药物十分注意。 几种药物如特非那定、西沙比利和格帕沙星（grepafloxacin）因为它们可直接造成心电图异常或产生严重心脏毒性而被撤出市场。 本文评述了可能会引起QT间期延长或尖端扭转型室速的药物，可能的机制和处理原则。对内科医生和药剂师可能会有些帮助。,3,心肌细胞动作电位：以心室肌细胞为例，整个动作电位可分成5个相。 O相：钠通过快速通道快速内流。胞内电位由静息状态下的-90mv迅速上升到+30mv左右。 1相：快速钠通道关闭，立即开始复极。膜内电位由+30mv迅速下降到0mv。主要由Cl-内流所致。,4,2相：此后复极过程就变得非常缓慢，膜内电位下降速度大为减少，基本上停滞在0mv左右，细胞膜内外侧呈等电位状态。此相所涉及的离子流较复杂，一般认为是由于K+的缓慢外流和Ca2+的缓慢内流所致。 3相：膜内电位由0mv左右较快地下降到-90mv，膜静息电位确定。完成复极化过程。它是由于K+的快速外流所引起。 4相：是复极完毕，膜电位恢复后的时期。4相时膜电位稳定于静息电位水平，钠钾平衡，因此，4相又称为静息相。,5,图1 心肌细胞的动作电位,6,心电描记器的波形和间期：图2是心肌细胞动作电位在心电图上的反映。这些波形包括： P波（心房除极化） QRS波群（心室除极化） T波（心室复极化） U波（图中未显示，它沿着T波延长，代表浦肯野纤维复极和心室松弛。)心电图的间期也很重要。PR间期是心房除极化和脉冲从房室接合点传播的时间。 QT间期是心室除极化和随后复极化的时间。 （即是从QRS波群到T波终末的时间间隔） 健康心组织的QT间期是400msec左右；经心率校正的间期称QTc，一般为440msec。,7,图2 心电图的波形和间期,8,QT间期延长可分为原发性（先天性）和继发性（获得性）两种形式。 原发性QT间期延长包括能产生离子通道功能障碍的基因突变及先天性QT间期延长综合征。原因是钠离子流入太多或钾离子流出不充分，致细胞内阳离子过量并使心室复极延长。这些改变可产生早期后除极化，可能导致室性心律失常。 继发性（获得性）QT间期延长可由代谢异常（如急性低钾血症）、疾病（如心肌炎、蛛网膜下出血）和药物所引起。当一种可能引起QT间期延长药物给药时，下列易感因素必须考虑：,QT间期延长的易感因素,9,营养改变（神经性食欲缺乏、饥饿、酒精中毒） 心动过缓（50次/分） 脑血管疾病（颅内和蛛网膜下出血、中风、颅内创伤） 先天性QT间期延长综合征 糖尿病,10,老年 电解质紊乱（低钾血症、低镁血症、低钙血症） 女性 心力衰竭（心肌病、心肌肥大或扩张） 高血压 低血糖 低温 甲状腺功能减退症 心肌缺血或梗死 肥胖 中毒（砷、有机磷、神经气体） 垂体功能不足,11,其中须特别关注二个重要的易感因素： 1、性别：尖端扭转型室速受病人性别的影响特别大。可能是由于性激素对离子通道的表达有特殊的调节机制，妇女占所有发生的TdP的2/3。 2、钾通道：钾通道在药物相关QT间期改变中有特殊重要性。HERG是一种蛋白质基因，是快速钾离子通道（Ikr)中的最重要成分。 阻滞Ikr就可使QT间期延长，包括西沙比利、特非那定引起的QT间期延长，都是同Ikr阻滞有关。,12,同QT间期延长相关的药物,1. 抗心律失常药 1.1 IA型药物：IA型药物包括奎尼丁、丙吡胺和普鲁卡因胺。主要影响钠快速进入心细胞的速率。但也影响外部的钾流，对放慢传导速度和延长不应期起作用。,13,1.1.1 奎尼丁：本品可使26%病人引起晕厥，这可能是QT间期延长和尖端扭转型室速的结果。奎尼丁在治疗血浓度或治疗亚血浓度都可能出现晕厥并常发生在治疗早期。因此，奎尼丁在医院里给药时，开始24日须严密监护观察。使所发生的5577%病例能被发现。在治疗开始前，钾镁水平应高于正常值。QTc间期延长是即将发生TdP的一种指示剂，其他更有用的手段是监测明显的U波、期外收缩和在期外收缩后的U波扩大。 奎尼丁致心律失常（28%病人发生TdP）的危险因素有预先存在的QT间期异常，与地高辛或已知能延长QT间期延长的药物同服、左室功能受损或低钾血症等。,14,1.1.2 丙吡胺和普鲁卡因胺：此二药TdP发生率可能比奎尼丁低。普鲁卡因胺的活性代谢物N-乙酰普鲁卡因胺，当其血浓度高时，会出现TdP。 1.2 IC型抗心律失常药：有氟卡尼和普罗帕酮。与IA型一样，这些药也减少钠进入心细胞速率（快通道）。但是，对钾通道的作用，它们比IA型少，同IA型药不一样，IC型药大大地减慢了传导速度，而相对地使不应期不变。 根据研究，氟卡尼可使4.6%病人致心律失常。但它们的主要危险同复极化无关联。因此，致QT延长不是它的主要危险。,15,1.3 第三类抗心律失常药：有索他洛尔、胺碘酮、伊布利特（ibutilide）和多非利特（dofetilide)。本类通过钙依赖性早期后除极化和复极弥散增加而致TdP。 1.3.1 索他洛尔：与索他洛尔相关的TdP在14%病人观察到。危险随剂量增加而增加，随着肾功能受损程度或年龄增大造成药物积累而增加。TdP危险因素包括基础心律失常、心力衰竭或心脏肥厚、QTc基线、血肌酐水平升高和性别。女性TdP出现机会是男性的三倍。,16,1.3.2 胺碘酮：本品致心律失常事件的发生率为2%。总的来说，发生率较低，说明书评论，认为本品通常不发生致心律失常事件。但胺碘酮仍然有可能引起TdP的危险。只是比其他类药相比，发生率较低而言。 1.3.3 伊布利特：本品可增加不应期并通过放慢内部电流和外电流而延长动作电位期。在临床使用中，有本品致QT间期延长的报道，4.3%病人发展成TdP。,17,1.3.4 多非利特：是最新上市的第类抗心律失常药。在本品治疗室上性心律失常病人的临床应用中，其所有剂量的TdP发生率均为0.8%，而且大多数病人出现TdP的时间都是在药物治疗开始的3日内发生。因此，所有使用本品的病人都必须在医院监护3日。同时，为选择适当的剂量方案，用药前必须先测定病人的QTc间期的基线和经计算的肌酐清除率。所有开药的医生必须事先进行使用本品的培训。,18,1.3.5 腺苷（adenosine)：虽然传统上本品不是一种同QT间期延长相关的药物。但是有病例报道。一名病人发生了QT间期延长综合征；2名心功能正常和QT间期正常的病人发生了尖端扭转型室速。 2. 抗抑郁药 2.1 三环类和四环类抗抑郁药可影响QT间期，但心脏毒性主要出现在超剂量时。,19,2.2 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)对QT间期的影响显著小于抗抑郁药。 2.3 抗抑郁药的常规剂量给药，也可观察到QTc间期延长的报道。在495名病人进行精神药物治疗中，三环类抗抑郁药比其他种类抗抑郁药有QTc间期延长的最高危险。 三环类抗抑郁药的心毒性归因于它们的奎尼丁样作用。丙咪嗪和阿米替林在常规剂量达到的浓度可抑制由HERG中介的电流，抑制程度随浓度增加而增加。,20,2.4 氟西汀（fluoxetine）、帕罗西汀（paroxetine）和舍西林（sertraline）：这是另一类抗抑郁药，能引起QT间期延长。本类药与心脏事件的关联比三环和四环类抗抑郁类少得多。 氟西汀相关联的心脏毒性病例已有报道（TdP和QT间期延长）。室性心律失常，非特异性，属罕见报道。在说明书中，是万分之一。在氟西汀治疗中，预见QT间期延长和预防TdP的证据不充分。 帕罗西汀和舍曲林：也有少数QT间期延长和TdP的病例报道。 西酞普兰同QT间期延长的有关资料是属于超量使用。,21,2.5 文拉法辛（venlafaxine）：仅有的文献报道表明本品与其他已知能影响QT间期延长药物同用时会出现QT间期延长。 产品说明书提示要注意QT间期延长。 3. 抗组胺药 3.1 特非那定和阿司咪唑：可使QT间期延长，特别是在药物相互作用存在时。此二药已从美国市场撤去。这二药使QT间期延长的机制是继发于钾通道阻滞，导致复极延迟。,22,3.2 其他抗组胺药：苯海拉明超量可使QT间期显著但中度的改变。 氯马斯汀（clemastine）也似乎可引起QT间期延长，但那是基于动物研究。 氯雷他定（loratadine）对QT间期缺乏显著影响，甚至在高血浆浓度时。但一项网上病例对照分析，认为氯雷他定可能与阿司咪唑和特非那定相差无几。 西替利嗪（cetirizine）、非索非那定（fexofenadine）或去甲氯雷他定（desloratidine)似乎不出现QT间期延长。,23,4. 抗感染药：作为一种类别，这些药物近来对它们心电图影响正在详尽地研究。 大环内酯类、氟喹诺酮类、咪唑类抗真菌药和抗疟药能延长QT间期已众所周知。 4.1 大环内酯类抗菌素 4.1.1 红霉素通过阻滞Ikr通道而延长QT间期并随药物浓度的增加而增强。,24,红霉素发挥类抗心律失常药相似的电生理作用。口服红霉素可引起QTc间期延长及频发早熟的心室收缩并有报道静脉注射红霉素可引起QT间期延长并优先发生TdP。 资料证明女性比男性更容易发生心律失常。危险因素包括性别、老年，并用可发生QT间期延长药物及共存疾病等。 使用红霉素还须考虑红霉素是CYP450 3A4酶的抑制剂，本品与特非那定、阿司咪唑和西沙比利共用，可抑制这些药物代谢，致血浓度上升，QT间期延长。,25,4.1.2 克拉霉素：同红霉素相似，同属大环内酯类药物的克拉霉素也能抑制CYP3A4同功酶系统。因此，服本品病人，理论上可能出现同红霉素相似的药物相互作用危险。 当单药治疗时，文献对克拉霉素引起QT间期延长的不良反应支持有限。也许因为，本品仅口服给药，其血清浓度很低，而红霉素有静脉剂型。 已有病例报告关于本品同QT间期延长，TdP和二者之间的关系。本品使QT间期延长的机制可能是阻滞了Ikr通道。,26,4.2 唑类抗真菌药：本类药包括酮康唑、伊曲康唑和氟康唑。与本文所讨论的大多数药相比较，唑类抗真菌药，在它们抑制代谢，增加其他已知能增加QT间期延长和可能引起TdP方面，而不是直接QT间期延长方面可能更重要。唑类抗真菌药可抑制CYP3A4同功酶，但氟康唑这方面抑制可能比其他二药低得多。 酮康唑也阻滞HERG并对钾电流有固有的作用。,27,4.3 氟喹诺酮类抗菌药物：前已提及，左氧氟沙星怀疑可引起QT间期延长。1999年通过FDA Medwatch系统，检索到15个左氧氟沙星可引起QT间期延长和TdP病例报道，但尚未对因果关系作出评价。 本品引起QT间期延长的危险是低的，但根据说明书，使用本品的患者应没有低钾血症或显著的心动过缓或不同时予以A型或型抗心律失常药。,28,一项研究中，对7种氟喹诺酮抑制Ikr通道的能力进行了比较，抑制能力的强弱，依次为司巴沙星、格帕沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星。 一位研究者检索1996年1月至2001年5月的ADR自愿报告系统。根据TdP病例数/千万分处方，依次如下：加替沙星27例，左氧氟沙星5.4例，氧氟沙星2.1例，环丙沙星0.3例和莫西沙星0例。 加替沙星说明书中，警告本品给予QT间期延长综合征患者及未校正的低钾血症患者须十分小心。而且本品不应给予同时IA或型抗心律失常药或已知可延长QT间期药物患者。,29,4.4 TMZ-SMZ：TMP-SMZ已使用多年，包括最近治疗HIV感染相关的卡氏肺泡子虫肺炎，从MEDLINE仅检索出2例QT间期延长的病例，因此，如果TMP-SMZ同QT间期延长的关系确实存在，那危险也是低的。本复合剂可能确实抑制一种罕见类型的Ikr通道，并有报道1例病人在使用本品后出现了QT间期延长。 4.5 奎宁：本品是奎尼丁异构体，也对QT间期有影响，尽管这方面作用比奎尼丁小得多。但偶见奎宁致TdP报告。,30,5. 抗精神病药：各种抗精神病药均可致QT间期延长。已确定清楚关系的有丁酰苯类（氟哌啶醇、氟哌利多和匹莫齐特）和硫利达嗪、美索达嗪和齐拉西酮。 5.1 匹莫齐特（pimozide）：是一种HERG通道强抑制剂。因为它是一种充分确定的CYP3A4同功酶的底物，它在与任何CYP3A4抑制药同服时就会发生显著相互作用，使病人处于危险之中。,31,5.2 氟哌啶醇（haloperidol）：本品也阻滞HERG通道，但对其他Ik通道很少有作用。 5.3 氟哌利多（droperidol）：本品发挥型抗心律失常药特性，甚至在低血浓时就能阻滞Ikr通道。以上三药都是非常明确的离子通道抑制药。病人如服这些药就有发生复极化问题的危险增加。 氟哌啶醇和氟哌利多的危险随剂量增加而增加。后者在标准剂量时，就可能有危险。 服上药病人均有QT延长和TdP的病例报告。 用药前，病人应测ECG基线并测定钾和镁浓度，用高剂量药物时更应注意。,32,5.4 匹莫齐特，有QT延长和TdP病例报告。 5.5 硫利达嗪：本品可引起多例ECG改变和室性心律失常。在标准剂量或过量时均可发生。 比较其他吩噻嗪药，接受硫利达嗪病人有QT间期延长的更高危险。 本品有奎尼丁样作用，可放慢快钠进入和心传导并延长心室复极。 研究证明，本品可阻断Ikr，对QT间期的作用随剂量增加而增强。,33,本品的任何剂量都存在着危险，因此只能作二线药物使用。须特别强调本品的禁忌证是不可与能抑制CYP2D6同功能药物（如氟西汀、帕罗西汀）同时给药。QT间期延长综合征病人、QTc基线450msec病人和/或有心律失常病史患者而且使用者要定期测ECG和血钾水平。,34,5.6 齐拉西酮（ziprasidone）：本品产品说明书中列出许多不能同齐拉西酮合用能延长QT间期的其他药名称，不能用于QT间期延长综合征病人。近期心梗和非代偿性心力衰竭病人。用本品病人，应进行基线钾、镁浓度测定。 本品尚无TdP病例报道。 5.7 氯丙嗪：本品于1950年开发，是第一个广泛使用的抗精神病药。虽然有一些本品致QT间期延长和TdP报道，但这些同硫利达嗪相关病例相关，相形见拙。在产品说明书中，氯丙嗪作为酚噻嗪衍生物，提示有非特异性通常可逆的QT波变形。,35,6. 抗肿瘤药 6.1 三氧化二砷：FDA最近批准，三氧化二砷可治疗复发性和难治性急性早幼粒细胞白血病。砷中毒的心毒性包括QRS波群复杂性增宽，QT间期延长，ST段抑制，T波平坦和多灶性室性心动过速。一组研究者报道19名病人用三氧化二砷治疗，发生QT间期延长，其中3名发展成TdP。此3名患者在用砷治疗前的QTc间期均在正常范围。 危险因素如电解质不平衡已被校正。TdP出现在治疗开始后的第12、16和42日。,36,在另一项病历系列研究中8名病人用三氧化二砷治疗，全用前瞻性监护，证明在诱导期出现QT间期延长。4名病人出现非持续性室性心律失常，均不得不用抗心律失常药治疗。 药厂推荐用一个12导联ECG并在开始治疗前测量电解质和血清肌酐值。一旦治疗开始，任何QTc500ms者均须校正到460ms，才可继续治疗。 其他研究者也推荐，所有砷治疗病人须受ECG常规监测。在本系列中，心律失常往往发生在治疗的5117日之间。此累积毒性在3名TdP病人中发现，提示本品可能有组织积累。,37,7. 心血管系统非抗心律失常药 7.1 吲达帕胺（indapamide）：虽然缺少确切资料，但吲达帕胺可能致QT间期延长。主要原因据信可能是利尿剂所致的低钾血症。有2例本品致TdP报道，都有低钾血症。 7.2 苄普地尔（bepridil）：血管扩张药苄普地尔是一种钙通道阻滞剂，为心绞痛治疗的二线药。本品有型抗心律失常作用，可影响快速钠内部电流。,38,文献中有许多本品致TdP的报道。在一项比较苄普地尔、尼群地平、地尔硫卓、维拉帕米和米贝地尔（mibefredil，已从美国市场撤出），对Ik通道作用的研究中，本品对HERG通道的阻滞作用呈浓度依赖性，其强度比维拉帕米和米贝地尔都强，而尼群地平和地尔硫卓对HERG可能无甚作用。 使用苄普地尔有下列禁忌证：有心律失常病史者、低血压者、非代偿性心功能不足者、QT间期延长综合征者，使用已知能延长QT间期药物者。,39,7.3 普罗布考（probucol）：因致QT间期延长已撤出市场。 7.4 米贝地尔（mibefredil）：因致QT间期延长和有害的药物相互作用已撤出市场。,40,8. 胃肠系统药 8.1 西沙比利：本品开始上市时，认为是一种相当安全的药物。但随后，本品对ECG的影响已众所周知，特别是本品的药和相互作用受人注目。 所有关于本品导致心律失常的报道均发生在本品与已知能增加西沙比利血浓度的药物合用中；比正常较高的剂量以及与已知能延长QT间期药物的合用中。 到1999年终，发表了341个与西沙比利相关的心律失常报道，其中80例死亡。,41,西沙比利主要是CYP3A4代谢，该酶是能代谢大多数药物的CYP同功酶系统。西沙比利作为此酶的底物，当该酶受到抑制，西沙比利代谢就受到抑制，活性母体血浓度升高，就会引起心脏毒性。其机制可能通过阻滞Ik通道。有名的CYP3A4抑制剂包括克拉霉素、地尔硫卓、红霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑和蛋白酶抑制剂等。,42,8.2 奥曲肽（octreotide）：本品可能引起QT间期延长。在产品说明书上，提到1名肢端肥大病人在使用本品时，发生了QT间期延长。但必须注意到，肢端肥大病人发生ECG变化是常见的。 8.3 多拉司琼（dolasetron）：本品可能有QT间期延长的作用，但证据微弱。 8.4 舒马普坦（sumatriptan）：本品为5-羟色胺受体激动药，可治疗偏头痛。本品已在美国市场上销售多年，多数资料认为本品可能致QT间期延长并有1例致死心律失常的报道。,43,8.5 那拉曲坦（naratriptan）和佐米曲坦（zolmitriptan）：此二药化学结构与舒马普坦相似，在产品说明书中有QT间期延长的评论。 8.6 利扎曲坦（rizatriptan）：同非特异性心律失常相关。 9. 其他类药物（Miscellaneous agents） 9.1 左醋美沙朵（levomethadyl）：本品可阻滞HERG通道。 9.2 替扎尼定（tizanidine）：本品为肌肉松弛药，可延长QT间期。已在说明书中提及。 9.3 肾上腺素：本品通过-肾上腺素能受体中介可致低钾血症，而使QT间期延长。但文献报道有矛盾之处。,44,9.4 他克莫司（Tacrolimus）：有2例本品相关QT间期延长并随后TdP报道。相关因素包括TMP-SMZ并用、低钾血症，更普洛韦并用和QT间期延长综合征的家族史。他克莫司在化学结构上是与红霉素相关的大环内酯，因此同QTc间期延长和TdP有强关联。 此外，有证据支持本品可通过对钾通道的作用而延长动作电位。 9.5 美沙特罗（salmeterol）：在说明书中提及本品可延长QTc间期，但缺乏足够证据。,45,文献上有许多关于QT间期延长和TdP药物相互作用的报道。 简短地说，在这一方面，相互作用主要是药动学的并是涉及到相的反应。 CYP同功酶负责相氧化代谢反应，把母体转化为更水溶性代谢产物。每一同功酶都负责一个广泛范围的氧化代谢物的改变（如羧基化、去甲基化、羟基化、硫化物形成）一种个药，可以是CYP酶的一种底物、抑制剂或诱导剂。,药物相互作用,46,特非那定和西沙比利已从美国市场撤出，是产生危险心律失常重要药物相互作用的好例子。 特非那定1985年FDA批准，当时对它的临床应用没有暗示有心脏毒性。FDA收到本品致TdP报告，它发生在没有心律失常明显危险因素的病人。其机制是CYP3A4系统药物相互作用，使母体药代谢减少，反过来造成心律失常。,47,西沙比利在FDA批准时认为是相当安全药物，没有考虑到心脏毒性。虽然早期报告提供在成人发生本品相关的心律失常。 在所有报告中，病人均接受能增加西沙比利水平的药物，或比正常剂量高，或与已知能延长QT间期的药物合用。,48,当PDA注意到这些病历和处方信息反馈，西沙比利合用已知能与相互作用药物或已知能延长QT间期药物或病人的功能受损（如心力衰竭、已知心律失常或肾衰）。 至1999年底，西沙比利已有相关心律失常341例，其中80例死亡。,49,大多数能致TdP药物主要经过CYP3A4和CYP2D6代谢。作为同功酶底物，它们能被抑制产生活性母体较高的浓度。可能通过Ik通道阻滞而致心脏毒性。 某些药物可通过多于一种系统（如丙咪嗪）代谢另一些药可能抑制多种同功酶（如胺碘