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头孢氨苄缓释微丸制备及体外释放度的考察杨建宏 ，侯延辉，刘芳（ 宁夏医科大学 药学院，宁夏 银川 750004 ）摘要 目的：制备头孢氨苄缓释微丸并对其体外释放度进行考察。方法：运用挤出滚圆法制备载药丸芯，熔融包衣法对素丸进行隔离包衣，隔离衣材料选用十八醇，流化床包衣法包覆胃溶型丙烯酸树脂NE30D薄膜衣，制备不同隔离及包衣增重的头孢氨苄缓释微丸，对药物释放进行考察。结果：包衣增重、释放介质pH及致孔剂对药物在体外的释放有较大影响，Eudragit N E30D 增重 7 %时，包衣微丸在水及PBS中呈现良好的缓释效果。结论：可制备出具有理想释药行为的头孢氨苄缓释微丸，为头孢氨苄新剂型的开发奠定了基础。关键词 头孢氨苄；缓释微丸；丙烯酸树脂；流化床包衣Preparation of cefalexin sustained-release pellets and study on its drug release in vitroYangJianhong, HouYanhui, LiuFang (Dept of Pharmacy, Ningxia medical University , Yinchuan 750004, China) Abstract Objective: To prepare cefalexin sustained release pellets and investigate the factors affecting the release profile in vitro.Methods: The cores of pellets were prepared by extrusion-spheronization.melt coating method was used for the isolation.Isolation coating material was stearyl alcohol. Eudragit dispersions were coated as a sustained-release layer in a fluid-bed equipment，to investigate the factors affecting the release profile in vitro. Results: The main factors affecting the release rate were the pore-forming agent,pH value of release medium and the amount of the coating material applied. Conclusion: The sustained-release pellets have desirable release behavior and it was established a good research foundation for the development of new cefalexin dosage form.Key words: cefalexin; sustained-release pellets; Eudragit; floating-bed头孢氨苄（Cefalex,CLX）为医学上常用的抗生素类药物，属第一代头孢菌素类，主要用于治疗呼吸道感染、尿路感染和皮肤软组织感染的药物，具有抗菌谱广、 作用强、过敏反应少的等特点1。CEX的半衰期约为 60分钟2，每日需服用 4次，故常因患者忘记服药致疗效下降。该药为时间依赖性抗生素3，其抗菌活性与药物同细菌接触的时间密切相关，而与峰浓度关系较小，表征疗效的最佳药动( PK) /药效( PD )参数为 T MIC (血药浓度超过最低抑菌浓度的时间)，增加 T MIC 可更有效地杀灭细菌，减少细菌耐药性的发生，故若将其制成缓释制剂可提高抗菌效果4。同时能减少给药次数，提高服药顺应性。本研究采用挤出-滚圆法制备头孢氨苄素丸，熔融法隔离后，用底喷流化床包覆控释薄膜，来实现膜控缓释包衣，体外初步评价不同包衣条件对微丸释放特性的影响。基金项目：宁夏高等教育科研项目（编号【2008】293号）作者：杨建宏（1973-），男（汉族），宁夏人，讲师，硕士学位，主要从事药物制剂新剂型与新技术。宁夏银川胜利南街1160号 750004 TelEmail: 1 材料WL350离心式制丸机（温州市制药设备厂）；XJT流化制粒包衣机（深圳信谊特）； B200/400-B型包衣机（宝鸡诺凯技术开发有限公司）；RCZ-8A型智慧药物溶出仪（天津市鑫洲科技有限公司）；UV-2550紫外-可见分光义度计（日本岛津）；头孢氨苄标准品（中国药品生物制品检定所提供，批号20070612）；头孢氨苄（山东淄博肯孚制药有限公司，批号010810-00193）；微晶纤维素（安徽山河药用辅料有限公司，批号20080717001）；十八醇（湖南尔康制药有限公司，批号 20090301）；HPMC(K4M)（肥城瑞泰精细化工有限公司，批号200800309）；丙烯酸树脂NE-30D (德国罗姆公司，批号B080612057) ；所用试剂均为分析纯。2 方法与结果2.1 分析方法2.1.1 含量测定方法 参照中国药典2005年版，药物含量测定采用紫外分光光度法，检查波长为262nm。标准曲线为A=0.0244C+0.0113，r=0.9994。表明头孢氨苄在10-35g/ml范围内浓度与吸光度线性关系良好。回收率为100.53%，RSD为：0.59%。2.1.2 体外释放度方法取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录87页第一法）的转篮法测定，采用溶出度测定法第一法装置，用制得的头孢氨苄胶囊（每个转篮里面放一个），释放介质参照中国药典2010版二部附录XC及XIXD规定，选择水、盐酸（0.1mol/L）、pH 6.8的磷酸盐缓冲液900 ml，转速为每分钟100转，温度37 ，依法操作。在不同时间点取样5ml (同时补充等温等量介质)过0.45m微孔滤膜，精密量取续滤液适量，分别用水稀释成每1ml中约合25g的溶液。另取头孢氨苄对照品适量，精密称定，用水制成每1ml中含25g的溶液。取上述溶液，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录），在260nm的波长处分别测定吸收度，分别计算出每粒不同时间的释放量。2.2 头孢氨苄缓释微丸的制备2.2.1 头孢氨苄素丸制备将头孢氨苄、HPMC(K4M)、MCC与十八醇按50：47：1：2比例称量，分别过100目筛，混合均匀，用30%的乙醇做粘合剂制软材。将软材加入料斗中，开启挤出机，物料以条状挤出，速率32Hz，再投入滚圆锅中，转速43 r/min，使成条软材破断成小粒，滚制成球。将挤出小丸置于烘箱中40 下干燥12 h。收取2228目微丸，收率为90.8%。2.2.2 头孢氨苄微丸隔离层包衣采用熔融包衣技术包隔离层：称取干燥头孢氨苄素丸50g，分别近按包衣增重计算称取所需十八醇。将微丸置于包衣锅中，调节包衣温度，包衣锅转速，开风机，少量多次向包衣锅中加入十八醇，并不断搅拌，待包衣完全后，关闭风机，调停包衣锅，取出微丸。2.2.3 头孢氨苄缓释微丸制备称取头孢氨苄隔离包衣微丸，置流化包衣机内。将增塑剂、滑石粉和其他包衣成分加入纯化水，搅拌均匀，按包衣增重称取定量Eudragit N E 30D，慢慢倒入上述混悬液中，磁力搅拌持续5 min，过100目筛，备用。设定好包衣温度和喷液速度，打开风机，热风流化10min。调节喷雾压力至0.2MPa，开始包衣，至一定量的包衣液包完后停止包衣，将微丸继续在包衣机中沸腾干燥1Omin，关闭风机，取出包衣微丸加入定量滑石粉，混匀，置 40 烘箱中老化24 h 即得。2.3 影响因素的考察2.3.1 隔离衣层影响 选用包衣增重为5%、8%、10%的十八醇作为隔离层。以PBS为释放介质，测定素丸与包隔离层素丸的释放度，结果见图1。图1不同隔离衣增重释放度比较 Fig.1 dissolution curves of different weight increased of isolation与素丸比较，隔离衣层对药物前期（1h内）释放影响较大，后期（1.5h后）释放基本没影响。且随着隔离衣层增重的增大，对释放影响也逐渐变大。本实验选用8%的隔离增重。2.3.2 缓释包衣层NE30D影响 包隔离层(增重8%)后的微丸再按增重为5%、8%、10%的尤特奇NE-30D分别进行包衣后，40C下老化24 h，装入头孢氨苄胶囊分别于pH 6.8磷酸盐缓冲液中，测定不同包衣增重对药物的释放度影响见图2。由图2可以看出，用NE30D包衣后，药物的释放有缓释趋向，且随着包衣增重的增加，药物的释放速度减慢。图2 不同包衣增重对头孢氨苄在pH6.8 PBS缓冲液释放度的影响 Fig.2 dissolution curves of different weight increased of layer in Ph 6.8 PBS2.3.3 不同释放介质 pH 值对药物释放的影响 将以 Eudragit NE30D 为包衣材料，增重为 7 %的头孢氨苄缓释微丸分别置于水、0.1 mol.L-1 盐酸、pH 6.8的磷酸盐缓冲液中测定其释放度，结果见图3 。由图3可以看出，同一包衣增重的头孢氨苄微丸在水及pH 6.8的磷酸盐缓冲液中有缓释趋势，在0.1mol/l HCl中释放较快。 图.3 不同释放介质对头孢氨苄释放度的影响 Fig.3 dissolution curves of different weight increased of layer in Ph 6.8 PBS2.3.4 致孔剂种类的考察 分别考察聚乙二醇 6000(PEG6000)、羟丙基甲基纤维素( HPMC)、十二烷基硫酸钠（SDS）为致孔剂对微丸释药的影响，释放度测定结果见图4。图 4 不同致孔剂对头孢氨苄缓释微丸释放的影响Fig 4 Influence of different pore-forming agent on release profiles of film coated pellets结果表明，HPMC作为致孔剂突释现象较明显，PEG、SDS作为致孔剂释药较平稳，无突释现象，SDS且能在包衣中起到消泡和抗静电作用，有利于包衣，故选择SDS作为致孔剂。2.3.4 工艺参数 投料量与沸腾风量的考察包衣微丸的流化状态是包衣操作的中心环节，影响微丸流化状态的主要参数有投料量与沸腾风量。投料量太少，不能形成流化状态；投料量太多，微丸不能充分沸腾，包衣膜不均匀，甚至局部过粘。风量太小，水分挥散太慢，易产生粘连，风量太大，素丸撞击筒壁和筛网破碎损失。本文通过实验，选出了较为合适的投料量与沸腾风量，即投料量为20-30g,风机转速50%-60%。 包衣温度的考察为使水分散体胶粒形成连续的衣膜，包衣温度应高于最低成膜温度10-20为佳，NE30D成膜温度较低，在此条件下能有效降低粘连，顺利完成包衣过程，形成的衣膜光滑完整。温度升高微丸粘连增加，不能顺利完成包衣。本实验包衣温度选为21-24。进风温度，进风温度过低，水分散体不能及是挥干，渗入使微丸变软，易破损；温度过高，成膜时易发生粘连，影响包衣质量。进风温度选为30 左右。 喷液速度与雾化压力考察喷液速度最小时，较少发生粘连，稍微增大则较多粘连，故喷液速度定为最小。雾化压力在0.2MPa时包衣效果较好。2 讨论本实验素丸处方中HPMC可增强头孢氨苄微丸的结合力，提高其强度，以免流化包衣中粒子直接碰撞破损，不利于缓释包衣。采用熔融包衣技术包隔离层，所用材料为十八醇使微丸表面光滑，均匀，利于缓释包衣，另外头孢氨苄是水溶性药物，而尤特奇NE30D为水分散体，直接包衣容易使药物溶解，包衣之前先包一层非离子包衣材料作为隔离层，可避免二者直接接触。同时包隔离层有利于减缓突释现象。Eudragit NE 30 D，是30的水分散体，具有低粘度，塑性较好，易成膜，无需添加增塑剂，不溶于水和消化液，但能在其中溶胀，渗透性不佳，其缓控释包衣制剂的释药不受pH影响5。在水分散体中加入水溶性成膜材料(如HPMC、PVA，PVP，PEG等)制成缓释包衣膜，其渗透性可随上述水溶性膜材用量的增多而增大，从而获得不同释药速率的缓释包衣制剂6。本实验用NE 30D包以后，药物的释放有较好缓释效果，其中在水中有较好的缓释作用，在0.1mol/LHCl（1 h内）中释放较快，在pH 6.8PBS中（1 h后）释放平稳，且随着包衣增重的增大，缓释作用也增强，SDS作为致孔剂能在包衣中起到消泡和抗静电作用，同时可有效调节头孢氨苄包衣缓释微丸的释放速度。头孢氨苄缓释微丸在水及PBS缓冲液中的体外释药速率相当，符合Higuchi方程。头孢氨苄缓释制剂在酸性和碱性介质中都应有适当的释放速率才能保证其生物等效性，这部分工作有待于我们继续较深入研究。 参考文献1 刘洁，耿海波，郭英，等.口服头孢菌素的研究现状及发展趋势 J .河北化工，2007，30