申请兽药证书时的常见问题.doc

摘自中国兽药杂志2005 年6 月39 卷6 期 毕昊容随着新兽药管理条例、兽药生产质量管理规范、兽药生产质量管理规范检查验收办法的发布和实施，兽药GMP认证已成为当前我国兽药行业的头等大事。因为2005年12月31日是我国现有兽药生产企业通过GMP认证的最后期限，加上新兽药审批、兽药生产许可证换发等限制性、倾斜性政策的执行，能否通过兽药GMP认证已密切关系到国内兽药生产企业的生存和发展。因此，当前我国兽药GMP建设已逐步进入高峰期。但通过对数十家兽药生产企业GMP的考察验收，发现企业在实施GMP过程中存在着诸多问题，很多是共性问题，笔者现在这里作一粗浅的汇总和总结，文章内容仅代表个人观点，供大家参考和讨论，目的是使兽药生产企业减少在实施GMP建设中的返工和不必要的损失，同时进一步明确兽药生产管理、质量管理的基本要求，并做好GMP检查验收的各项准备工作。1 硬件的主要问题1.1 厂区选址及布局 有些企业为节省资金，在老厂区内进行改造，但厂区周围环境较差，旧房改造也比较费事，实际花费并不比新建厂少；而且利用旧厂房改造，受原有厂房面积及框架的限制，很难进行合理的工艺布局。所以有条件的话，还是选择开发区或工业园区进行GMP建设比较好。既便于总体规划，又可以避免利用旧厂房改造而带来的种种不合理问题。在厂区内布局方面，有些企业厂房之间距离过窄，特别是消毒剂车间建得离其他车间太近，不可避免地会对其他车间造成污染。还有的企业办公、质检、车间、仓库和生活区交替设置，未合理地把办公、生活区与生产区域分开，也不便于管理。1.2 工艺布局 虽然各企业对车间工艺布局都很重视，但在实际检查验收中发现存在的问题仍然很多。1.2.1 走向及传递 走向不合理及传递方式不合理，此类问题比较普遍。比如：粉针车间，无菌药物只通过一道传递窗直接由普通区传递进入万级区；粉针分装车间至压盖间传输设备的安装是连通的，传输带从万级、十万级甚至是一般生产区来回运转，且对传递窗口未采取措施，从而给生产带来污染。有的水针车间，灭菌前、灭菌后未用固定隔断分开，不能排除灭菌前后产品的混淆可能，给水针的生产带来安全隐患。其它经常出现的问题是未按生产工艺要求设置生产工序，出现物流倒流现象。1.2.2 开门方向 比如说粉/散剂混合间、粉碎过筛间、内包间、片剂压片间等应保持相对负压，门的开启方向应向外；粉针无菌分装间相对万级洁净走廊应为负压，门的开启方向也应向外。1.2.3 洗衣理衣 有的企业水针在十万级区设置洗衣理衣间，在万级区没有设洗衣理衣间，但也未在十万级区设万级层流罩理衣；有的企业只有普通洗衣机，但无干衣设施。1.2.4 通风条件 比如消毒剂车间，应重点注意要有良好的通风条件。有的企业没有安装强排风设备，也未安装纱门纱窗，通风条件太差，给车间安全生产和工人的身体健康带来较大的安全隐患。1.2.5 更衣室设置 不少企业对更衣程序不够重视，更衣室面积普遍偏小，有的还缺少功能间，或缺少必要的洗手、干手、消毒、不锈钢存衣桶(洁净车间)等设施。1.3 设备1.3.1 生产设备选型 设备容量应与生产规模相适应。有的企业粉剂、散剂车间混合机容量只有100kg甚至更小，明显难以满足批量生产需求及GMP管理要求。固体消毒剂混合、分装设备，不宜选用内芯为不锈钢材质的，可考虑选用塘瓷内芯或其它材质的。1.3.2 仪器设备检定 大部分计量仪器设备都能送计量管理部门检定，但有些小仪器设备容易忽略，如生产车间内烘箱温度计、压力表、磅秤等未检定，检验设备中的天平的砝码、培养箱等未检定。有的车间还发现生产或检验用仪器、仪表上贴有过期的合格标志。1.3.3 仪器设备的维护保养 相当一部分企业忽略了对空气净化系统的清洁、维护和保养工作，也未作相应维护保养记录。生产设备也应定期做好维护保养。如原料合成车间、消毒剂车间，设备到处生锈，甚至连磅秤都锈迹斑斑，怎么能保证生产出合格的产品呢。1.3.4 除尘装置 以粉剂、散剂车间为例，有的企业利用回风管道除尘，或除尘口紧邻空调送风口，或根本未设除尘装置，除尘效果达不到要求。粉剂、散剂车间应在粉碎、过筛、混合、内包工段增设除尘装置，以保证良好的除尘效果。再有，车间的称量室一般均应设置局部除尘设备。1.3.5 管道标识 除了配液、灌装等主要设备上应标明内容物流向、名称外，空调、制水、气体等其它设备管道也都应标明内容物流向、名称。1.3.6 烘箱的排汽口设置 如粉剂车间的烘箱，有的根本未设排汽口，有的排汽口就直接通在烘干间内。烘箱的排汽口应通过管道通至车间外，在出风口应有止回阀等防空气回流装置，在回风口应有空气过滤装置。1.3.7 气瓶的安置 不管是生产用还是实验室用的气瓶，都应有防倾倒设施，一是防止倒下来砸着人、设备、设施，更重要的防止气瓶受撞击后爆炸，带来重大的安全隐患。1.3.8 水针灯检装置的照度 普遍使用自制的灯检棚，光照强度不能调节，照度未检测或根本不会检测，灯检效果可想而知。1.4 施工安装1.4.1 器具、洁具清洗池 一是尺寸普遍偏小，大多使用家用清洗池；二是安装位置偏高，不方便器具、洁具洗涤操作；三是功能间面积小，器具、洁具清洗前后无法分开存放。1.4.2 下水道和地漏 洁净室内下水道和地漏的安装常常不符合要求。多数企业下水管直接用一根软管接到下水管道上；有的粉针车间甚至还使用普通地漏；有的车间地漏未清洁又未加盖；还有就是地漏设置太少，不便于设备清洗。1.5 化验室1.5.1 洁净室设置 有些企业未考虑设置菌种接种室、微生物检测室；有的无菌室与菌种传代室间未设置缓冲。1.5.2 缺少必要的检验设施设备 如熔点仪、紫外线检出仪、铂金坩埚、氟检测装置等，因不常用或价格较贵等因素，很多企业都缺少上述设备。还有，有些企业认为目前现有产品检验用不着高效液相色谱仪，所以未配备。在现场检查验收中才发现，不少原料的检测中要用到高效液相色谱仪。再者，有些企业未配置十万分之一天平，如果精密称取重量在10mg100mg范围内的样品(如对照品)时，就达不到精度要求了。1.5.3 红外检测、动物实验 大多数企业因经济实力不够或自身条件限制，自己不能开展这两项检测。农业部针对当前国情，允许制剂企业的红外检测和实验动物检测可以委托相关有资质的单位。但应有委托协议、受委托单位的资质证明，涉及委托检验的应在检验报告中注明，红外委托检验还应附有红外图谱。1.5.4 环境设施 天平、精密仪器等需配备相应的稳压电源，并安装空调及除湿设备，应连续控制温湿度并做好记录。有的企业天平台用木柜做，不具备防震功能。天平台面应稳定，可考虑使用水泥台面或铺设大理石台面，并作减震处理。1.5.5 留样室 有的企业只设有常温留样室，未设阴凉留样室；有的企业正相反，只有阴凉留样室而无常温留样室。究其原因，还是未把GMP相关要求理解透彻。实验室的留样应与仓贮、销售环境一致，以便于准确考察样品的贮存条件及贮存期。1.6 仓库1.6.1 布局 普遍问题一是面积太小，不能满足正常生产的需要；二是布局不合理，如未设液体库、危险品库、不合格品库、退货库、阴凉库等。此外，中药材仓库应重点考虑加强除湿设施，以保证中药材在贮存过程中不会受潮、霉变。1.6.2 区域设置 有些企业建有大的综合仓库，但未把原料、成品、包材等划分区域并注明标识；有些企业在地上画线划分待检区、合格区，物料入库后放在待检区，检验合格后再移至合格区。这样做当然可以，但也增加了物料搬运的工作量，建议采用三色围栏标识的方法即可简单地解决这个问题。1.6.3 通风 兽药GMP明确规定“仓贮区应保持清洁和干燥；其照明和通风设施应符合要求”。但普遍存在的问题一是仓库照明强度不够，二是通风设施太差或根本未设通风设施；三是外包装不防潮的物品，直接置放地面，缺少垫板。1.6.4 防鼠、防虫设施 仓库应有挡鼠板、灭蚊灯等防止鼠、昆虫进入的设施。有的企业未设置挡鼠板，或挡鼠板高度太低，根本挡不住老鼠；有的缺少灭蚊灯。1.6.5 易燃、易爆、危险品的储存、保管 除应设专库保存外，应按规定使用防爆设施，如防爆灯、防爆开关；必要时应考虑通风设施；危险品库还应考虑防盗设施并有明显标识等。2 软件的主要问题2.1 文件编制2.1.1 应制定全部有批准文号产品的生产管理和质量管理文件 很多企业怕费事，在编制文件时每个剂型只挑选23个产品做文件，而实际生产很多产品。这样怎么能保证GMP的真正贯彻执行呢？2.1.2 文件编制大部分处于“编”的阶段，可操作性不强 相当一部分企业在编文件时，从别的企业或净化公司那儿弄一套软件过来，不加选择地抄袭，造成文件内容与实际出入很大。比如，某个企业只有粉/散剂车间，却有纯化水甚至注射用水的制备工艺规程、质量标准等，与生产实践完全脱节。一个好个文件系统应从实践中来，到实践中去验证，如此反复不断完善，最终才能起到良好的规范生产和指导生产的作用。2.2 档案2.2.1 人员档案 未按要求建立一人一档。有些企业把人员档案理解为把所有人的学历、简历等装订在一起就行了，档案资料内容不全，又不便于管理。2.2.2 仪器设备档案 一是未建立一机一档；二是档案内容不全。按GMP要求仪器设备档案内容应包括：生产厂家、型号、规格、技术参数、说明书、设备图纸、备件清单、安装位置及施工图，检修和维修保养内容及记录、验证记录、事故记录等。2.2.3 产品质量档案 一是未建立产品质量档案；二是产品质量档案内容不全，产品质量档案内容应包括：产品简介；质量标准沿革；主要原辅料、半成品、成品质量标准；历年质量情况及留样观察情况；与国内外同类产品对照情况；重大质量事故的分析、处理情况；用户访问意见、检验方法变更情况、提高产品质量的试验总结等。2.3 各类证件、证书 在GMP验收前应准备好以下证件：营业执照、环保验收合格证明、消防验收合格证明、检验员上岗证书、水电工等特殊工种上岗证书等，动态验收还应有兽药生产许可证、产品批准文号批准件等。2.4 记录 主要问题有：2.4.1 记录表式设计不合理。2.4.2 记录内容不全。2.4.3 未及时记录。2.4.4 记录填写不规范 操作人、复核人未全签名，数据修改不规范等。2.5 验证 主要问题有：2.5.1 验证组织程序不符合规定，验证后未进行应有的评价、建议及总结。2.5.2 验证项目不全 比如无西林瓶在烘箱中干燥灭菌时间的确认，缺西林瓶、胶塞干燥度的验证等。2.5.3 设备清洗的验证 一是清洗效果缺乏科学的验证方法，很大一部分不能检测残留量，只通过目测法检查，无法准确评价清洗效果；二是验证数据不可信，检测方法不可行，比如某药物选用分光光度法，但确定的残留量限度用分光光度计根本无法读出数据。2.6 内控质量标准2.6.1 标准的格式 原料、成品内控质量标准应按法定质量标准的格式进行编写。2.6.2 半成品、成品内控指标制定较宽 比如法定标准规定应为“90.0%110.0%”，企业内控标准定为“91.0%109.0%”，不能有效地排除均匀度及检测误差的影响，从而不能保证整批产品的质量，因此应制定较严格的内控指标。2.7 人员培训2.7.1 培训档案内容不全 如未制定长期GMP培训计划等。培训工作应做到有计划、有教材、有考评、有记录。2.7.2 缺乏中药知识培训 中药验收及中药检测人员缺乏中药知识培训，在检查验收中对相关问题答不上来，比如中药检验人员连该企业产品中主要药材的显微特征都说不上来。2.7.3 缺乏微生物学、洁净作业等方面的培训 特别是水针、粉针洁净级别较高的车间，更应重视此类培训。2.7.4 培训效果不理想 这是一个普遍问题。在现场检查及人员考核中发现，很多基本常识或操作规程现场都答不上来；再者就是回答的内容与企业文件规定的内容不符。因此，开展培训不能只流于形式，应注重实效，可针对性地开展岗位培训：即针对每个岗位进行培训，岗位操作人员应重点掌握本岗位的职责、管理制度、操作规程和记录。2.8 生产管理2.8.1 各类标志应齐全 一是车间内通道的每扇门两面都应标明功能间的名称；二是生产设备的状态标志要齐全，每台生产设备应有三类标志：设备标志卡、运行状态标志、清洁状态标志；三是器具、洁具的清洁状态标志也应齐全。2.8.2 温湿度的监控 对有温湿度要求的车间，应设有温湿度计并按时作好记录。现场发现有的企业车间内使用不合格的温湿度计，且未检定。2.8.3 批生产记录 一是内容不全，批生产指令、检验报告单或产品审核放行单未纳入批生产记录；二是记录表式设计不合理，各工段应尽量分开设计表格，不应由操作人员随身把记录带到下一工段；三是记录内容不符合要求，记录内容不全，随意涂改记录等。2.8.4 批号划分不尽合理 以非最终灭菌无菌粉末注射剂(粉针)为例，有的企业以生产日期作为粉针的批号，但由于西林瓶上的小标签无法在生产过程中印上批号，故一般采取由印刷厂提前在小标签上印上批号的做法。这样造成如当天不生产，就必须销毁印好批号的标签，从而造成浪费。2.8.5 拼箱 一些企业在拼箱方法上认识错误。比如有的企业员工问：“上一批生产余20袋(一箱50袋)，第二批生产余15袋，怎么能做到两个批号拼一个箱啊？”。这就是一个明显的认识上的误区，应把上一批余下的20袋，与第二批先分装出来的产品先行拼箱，再继续包装剩余产品，余下的产品再与第三批拼箱就行了。2.8.6 物料平衡 物料平衡包括两个方面，一是指收得率必须在规定的限度内，二是指印刷包装材料（指标签等）的数额平衡。一般情况下，大家都知道如何去做物料平衡，但像灭菌检漏等的物料平衡却常常被忽视。2.8.7 卫生 兽药GMP规定，工人在生产中不应裸手接触药物，但有些企业粉剂车间分装工人未配戴手套。2.8.8 工艺用水的监测 这也是一个经常发现问题的地方，有的企业缺少相应的检测仪器、试剂，如电导率仪；有的企业未按要求做好监测记录等。2.8.9 物料的质量控制 最常见的问题就是仓库里有的兽药原料没有批准文号，当然这个原因是多方面的，比如说供应商不愿意提供原料厂家的信息。但是，我们的GMP企业应坚持这个原则：不使用无批准文号的原料。2.9 质量管理2.9.1 批检验记录 有些企业不知道应怎样建立批检验记录，认为把中间产品和成品的检验报告归在一起就行了，这是不符合要求的。完整的批检验记录可以这样设计：批检验记录封面，批检验记录汇总表(注意：原料、辅料、包装材料的检验结果可在汇总表中记录该批号物料的检验报告号即可)，中间产品、成品的请验单、取样记录、检验报告及检验记录。2.9.2 检验项目不全 经常出现的问题主要有：原料药未全检，比如缺红外图谱检测委托合同，或者虽然签订了合同却无委托检测的记录、图谱；缺熔点仪而未检测原料的熔点；或因缺少对照品，部分检查项目未检等。部分制剂未全检，主要原因也是缺少相应的检测仪器或对照品。中药材的检验中，因缺少中药对照药材或中药对照品而未能全检的情况就更多了。2.9.3 溶液配制、标准溶液的管理一是配制溶液、试剂未规定有效期。大部分企业都能做到溶液标签上有溶液名称、配制人、配制日期，但普遍缺少有效期的规定；而且即使规定有效期的，其规定期限也不合理，比如所有溶液都规定有效期一年等。溶液的有效期应根据溶质、溶剂的组成、性质及有关要求作出规定，像易挥发的溶液其有效期就应短一些。二是标准溶液的领用不规范。标准溶液不应整瓶拿到检测室使用，应到标准溶液室向管理员领用并作好领用记录。2.9.4 留样 主要问题有：一是留样数量不足。比如粉剂产品只留样一袋，水针只留样两盒。二是无重点留样。企业应对新增品种应作重点留样，重点留样的数量应增加数倍；质量管理部门应根据重点留样的检测结果评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、兽药有效期提供数据；同时，对各类物料使用期限的也应有贮存期的规定。2.9.5 供应商评估 有些企业把供应商的相关资质材料收集、整理后，就当作完成供应商评估了。根据GMP要求，企业应对主要物料供应商的质量体系进行审计和评估，主要内容有：供应商的营业执照，生产许可证，产品批准文号，生产管理、质量管理体系制度及现场考察情况、记录，供货能力，质量信誉，价格，检验报告等，并索取三批样品(最好是抽样)进行检验。上述审计全部完成后，再作出一个总体评价，并由企业相关负责人进行确认。2.10 自检 很多企业的自检工作只是流于形式。实际上，自检是实施GMP认证的重要内容，是企业发现问题制订整改措施的依据，是培养和锻炼自己的GMP审核员的重要途径。因此自检必须精心组织，认真对待，决不能走走过程。自检工作应做到有计划地定期进行，严格按现行GMP规范和认证检查项目的内容，逐项检查，逐项评分，并作好记录。对自检过程中找出的缺陷和问题，应制订切合实际的整改计划，整改到期应组织检查。自检和整改是反复进行的，要通过“自检整改自检整改”的多次循环，努力使企业的硬、软件系统达到现行GMP规范的要求。3 验收准备的主要问题3.1 汇报材料的准备 有的企业汇报材料篇幅过长，汇报过于具体；也有的企业汇报材料过短，过于简洁。汇报材料应注意抓住重点，主要内容应包括：企业基本情况(企业名称、性质、成立日期、新建或改造、GMP建设日期、地址、占地面积、车间类型、建筑面积等)；GMP实施情况(工艺布局、设备选型、生产管理、质量管理等)；自检情况。介绍GMP实施情况时应能反映出兽药生产全过程的质量控制措施和质量保证能力，突出GMP的三项重点：降低人为差错，防止交叉污染和混杂及质量体系的有效运作。3.2 现场检查的准备3.2.1 陪同人员的准备 企业应派遣熟悉企业总体情况、了解企业实施GMP认证准备情况、具有较强表达能力的人员陪同现场检查。陪