噬血细胞综合征医学

噬血细胞综合征 （ HPS；HLH） 噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS） 又称噬血细胞淋巴组织细胞增生（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）,噬血细胞综合征 (hemophagocytic syndrome，HPS),亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) 一种单核巨噬细胞系统的反应增生性疾病。 临床表现为发热、肝脾肿大、全血细胞减少为特征的综合征。 病情常发展迅速，若不及时诊断及治疗则预后很差。 噬血细胞综合征 ( HPS) ,也称噬血淋巴组织细胞增生症 ( HLH ) , 其分子诊断虽取得了诸多进展 , 但对于家族性和继发性HPS的鉴别仍困难。,噬血细胞综合征,噬血细胞综合征（)又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症,是一类由免疫系统紊乱所致的疾病,病死率极高。各种类型有相似的临床特征,如持续发热、肝脾肿大、肝功能异常、全血细胞减少、凝血障碍、高三酰甘油血症、高细胞因子血症;有的还伴有严重的神经系统症状,骨髓、肝、淋巴结等器官内有大量噬血细胞。可发生于任何年龄,80%为婴幼儿。家族性病死率极高,如果不给予干细胞移植或骨髓移植等有效治疗,患儿一般在发病2个月内死亡。继发性病死率也高达20%70%。发病年龄越小,病死率越高。 噬血细胞综合征病因分类 原发性(遗传性)噬血细胞综合征是常染色体隐性遗传性疾病; 家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症() 继发性(反应性)噬血细胞综合征 感染相关的()病毒()细菌()真菌 疾病相关的恶性病，淋巴瘤，急性白血病、乳腺癌等) 非恶性疾病自身免疫病(等) 继发性噬血细胞综合,分类,根据触发噬血细胞综合征的病因不同分为两类型 一种是原发性噬血细胞综合征，或称家族性噬血性淋巴组织细胞增生症(FHL) 另一种是继发性噬血细胞综合征 感染相关性噬血细胞综合征(infection associated hemophagocytic syndrome，IAHS) 肿瘤相关性噬血细胞综合征(malignancy-associated hemophagocytic syndrome，MAHS),噬血细胞综合征分类,发病机制,发病机制至今仍未明确，但多认为，免疫调节系统异常在原发及继发性HPS中起主要作用。 噬血细胞综合征（HLH）是由多种潜在病变引起细胞毒T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的过度活化，产生细胞因子风暴，引起多器官高炎症反应和组织损伤的临床综合征。临床上以发热、肝脾肿大等症状以及一系列实验室指标异常（如血细胞减少、铁蛋白升高和可溶性CD25升高等）为主要特征 活动期HPS的可溶性白细胞介素(IL)-2受体和CD8水平上升，缓解期又转为正常，提示T细胞，尤其是CD8+T细胞与HPS进展有关。 HPS的分子诊断包括编码穿孔素的基因突变、 基因 UNC13D 突变、 ST X11、 RAB27 a基因突变。 对 HPS的鉴别诊断、 诊断指南、 分子诊断等进行了解十分重要。 实用儿科临床杂志 , 2008 , 23 ( 3 ) 。,8,产生细胞因子风暴,细胞毒T细胞,自然杀伤细胞,巨噬细胞,过度活化,引起多器官高炎症反应和组织损伤的临床综合征,产生细胞因子风暴,发病机制-原发性噬血细胞综合征,原发性HPS中，家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(FHL)被认为是常染色体隐性遗传病。 散发病例中的染色体研究表明在2号染色休有一结构易碎性位点或者9号染色体有一结构倒位位点，提示染色体畸变。,发病机制-继发性噬血细胞综合征,继发性HPS中，免疫功能异常或感染可使细胞免疫系统异常激活，如辅助性Th1细胞的激活，进而释放过多的细胞因子，如干扰素(IFN) 、肿瘤坏死因子TNF-、lL-1、IL-2和IL-6等，称为高细胞因子血症。 恶性肿瘤相关性HPS可直接导致高细胞因子血症，从而使巨噬细胞及组织细胞过度活化、增生，引起一系列临床症状。,感染相关性噬血细胞综合征(IAHS),感染相关性噬血细胞综合征(IAHS)早年报告的病例多与病毒感染相关，其中病毒中70以上为EB病毒。有文献报告18岁以下IAHS共219例，其中3岁以下约占13多，1岁以下占18。可查到致病微生物的有163例，其中病毒149例(91.4)，EB病毒最多，有121例，占病毒感染的81.3。 近年来病毒以外的其他病原体所致的IAHS陆续有文献报道。至今已知与IAHS有关的病原体中，病毒包括EBV、CMV、单纯疱疹病毒、水痘一带状疱疹病毒、腺病毒、微小病毒B等，细菌包括肠道革兰阴性杆菌、结核分枝杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、金葡菌、流感杆菌等，其他类型还有组织荚膜胞浆菌、白色念珠菌、隐球菌、立克次体、肺炎支原体、利什曼原虫等。,恶性肿瘤相关的噬血细胞综合征（MAHS）,MAHS起病凶险、误诊率和死亡率非常高，为了提高对该病的认识，有利于指导临床诊断和治疗，2015年国际组织协会HLH小组就该病达成了专家共识，本文将结合近年来MAHS的研究进展和专家共识作一综述。,流行病学特征和病因,MAHS发病率相对较低，目前尚无确切的流行病学调查资料。 瑞典单中心研究曾报道MAHS年发病率约为3.6/100万，可发生在各个年龄段，成人较多见，儿童和青少年MAHS 的比例较低，发生率约为8.4%。 日本一项研究也提示随着年龄的增大，肿瘤相关的HLH 发病率越高，该研究调查了799 名HLH患者，68%的患者年龄60岁，26%年龄在3059 岁，6%发生在1529 岁，无14 岁以下儿童发生MAHS。 随着对MAHS认识的提高，发生在儿童和青少年的MAHS也不容忽视。儿童继发性HLH的病因分布谱与成人相似，也以血液肿瘤特别是淋巴瘤为主。其他引发HLH的肿瘤还包括EBV-相关的T/NK-细胞淋巴增殖性疾病、多中心Castleman病、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤和生殖细胞肿瘤等。,恶性肿瘤相关的噬血细胞综合征（MAHS）,MAHS分为两类： 1）发生在肿瘤的起病和复发阶段，称之为肿瘤诱发的HLH，肿瘤本身或病毒感染（如EB病毒和CMV病毒）是主要的诱发因素； 2）发生在肿瘤化疗期间，多见于白血病和淋巴瘤治疗中，可以是诱导、巩固甚至维持阶段，化疗引发的免疫抑制和继发感染（病毒、侵袭性真菌或细菌）是主要诱因，称为化疗相关的HLH。 发病机制 MAHS发生机制尚不十分明确，肿瘤诱发的HLH和化疗相关的HLH发病机制有所不同，肿瘤诱发的HLH可能与恶性肿瘤细胞自身分泌细胞因子、肿瘤浸润转移和病毒感染有关。而化疗相关的HLH则由肿瘤化疗后免疫缺陷继发病原体，如病毒、细菌、真菌等感染有关。,一般症状及体征,HPS的临床表现包括高热(100)，淋巴结肿大(70)，肝脾肿大(35)，皮疹(20)和神经系统紊乱。较常见的其它症状有寒战、周身不适、乏力、厌食、胃肠道症状和呼吸系统症状。 儿童和成人在VAHS中有不同的体征。肝脾肿大、淋巴结肿大和皮疹在儿童中相对多见。神经系统的差异也较突出，惊厥、颅内压增高及脑膜刺激症几乎全部出现在儿童患者中。,临床特点,1、长期发热、肝脾肿大、血细胞减少。 2、亦可有淋巴结病 、黄疸、神经系统症状。 3、特征实验室检查包括高甘油三酯、高铁蛋白、转氨酶和胆红素升高和纤维蛋白原降低。 4、少数病人有噬血现象，随着病程的进展可见者较多。,HLH典型症状：,发热、 大 肝脾大淋巴结肿大 少 全血细胞减少。 三高 甘油三脂血症 血清铁蛋白 转氨酶升高 一低 纤维蛋白原血症 皮疹、黄疸 出现神经系统症状（脑脊液细胞数、蛋白量升高)。,检验项目,1.Hb WBC PLT Ret 2.推血片找吞噬细胞，噬血现象。 3.凝血功能（FIB、APTT、PT、D-dimer） 4.血脂（TG）TG3mmol/l;铁蛋白（FER） 5.肝肾功（Cr）电解质功（转氨酶、胆红素、白蛋白、 LDH） 6.sCD25，sCD252400U/ml IL-2受体的链分子被命名为CD25.IL-2R分布于活化的T细胞、B细 胞、NK细胞表面。 7.血清细胞因子(IL-1，IL-2、IL-6、TNF-、IFN-、IFN- 8.分子学诊断： 穿孔素的基因突变 基因 UNC13D 突变 ST X11 RAB27 a基因突变,检验项目,免疫球蛋白（包括IgA） 腰穿 病原学：CMV、EBV、HIV、HSV、HHV6+8、ADV、 风疹、水痘、微小病毒。需考虑利什曼原虫、布鲁氏 菌、结核、支原体、梅毒等 骨穿（干抽或样本稀时行活检） 淋巴结、肝脏细针穿刺活检 NK细胞活性 肾小球滤过率 腹部超声或CT、胸片或CT、头颅MRI,实验室检查（一）,全血细胞减少儿乎在所有的HPS患者中均可见到，HPS的诊断标准之一为血红蛋白90g/l，血小板100109/l，中性粒细胞1.0109/l。但全血细胞减少的严重程度还取决于是否有基础疾病。 在儿童FHL血细胞减少的程度高于VAHS。,噬血细胞图片,实验室检查（二）,肝功能失调在HPS中常见，转氮酶、乳酸脱氢酶及胆红索水平均升高，同时白蛋白水平降低。 低纤维蛋白原血症对诊断非常最要。 血清铁蛋白水平在HPS中升高，在儿童VAHS中，血清铁蛋白水平反应了疾病的严重程度。 80的儿童FHL中可以出现高甘油三酯血症，疾病活动期脂蛋白脂酶 活性降低。然而在VAHS和其它继发性HPS中关于脂质异常仍有争论，因此目前高甘油三酯血症还不能成为诊断VAHS的常用指标。 和巨噬细胞集 落刺激因子)浓度通常是升高的。 脑脊液改变为淋巴细胞轻度增多，或巨噬细胞增多，但没有噬血细胞 现象。儿童脑脊液中蛋白含量通常增多。 骨髓穿刺是非常重要的实验室诊断依据，在骨髓涂片的尾部可发现单独存在或成团分布的噬血细胞性组织细胞增生，阳性率为75。 肝脾及淋巴结穿刺对诊断亦有意义。,2003 年发 现 基 因 UNC13D 突 变 也 可 导 致 家 族 性HPS,它位于染色体 17 q25 , 编码蛋白 Munc 13 2 4。该基因产物 Munc 13 2 4 是在囊泡膜前启动溶细胞颗粒分泌作用所必须的 ,如其缺乏则导致溶细胞颗粒胞吐作用障碍 。 第 3 种与 FHL 相关的基因是 ST X11 ( 6 q24 ) , 它是新近 发 现 的 编 码 蛋 白 s yn t axi n 11 的 基 因 。据 推 测s yn t axi n 11 蛋白可能参与细胞内运输 , 但其确切功能还不甚明了 。分别有 20 %和 10 %的 FHL 患儿存在 UNC13D和 ST X11 基因突变 , 60 % 70 %患儿有 X L P基因突变 。 信号淋巴细胞活化分子 ( S LA M ) 2 相关蛋白 ( S AP ) , 又称 S H2 2 D1A ( 包含 1A 基因的 S H2 2 结构域 ) 或 DS HP 。 它的基因位于染色体 Xq25 , 是参与调节 T细胞和 NK细胞信号转导作用的一种蛋白 。在 T淋巴细胞中 , S AP 与S LA M 结合 ; 在 NK细胞中 , S AP与 NK细胞激活受体 2B4结合 。 切 2 东综合征与 L YST基因 ( 溶酶体运输调节基因 )有关 。2 型 Gris ce lli 综合征与一种细胞毒颗粒胞吐作用的关键效应器 RAB27 a基因突变有关 。,分型,1、原发HLH（primary）（FHL） 2、继发HLH（secondary） 注意：importantly，虽然HLH习惯上及理论上分为原发和继发，但在初始诊断中不一定能将其明确区分，直至分子学诊断能得以实施。不单止sHLH可由感染引起，FHL也可由于感染而引发。,2004国际组织细胞协会诊断标准 (HLH-2004诊断标准),( 1)发热; 38.5，1周 ( 2)脾大; 3cm ( 3)血细胞减少( 外周血2 或3 系减少) ; ( 4)高甘油三脂血症和( 或) 低蛋白血症; ( 5)骨髓、脾脏或淋巴结中发现吞噬血细胞作用。 ( 6)低自然杀伤( NK) 细胞活性或NK细胞活性缺乏; ( 7)低纤维蛋白原血症; ( 8)可溶性白细胞介素-2受体( sIL-2r ) 水平升高。,2004 年修订版 HPS诊断标准,目前尚无通用的MAHS诊断标准，其诊断仍沿用HLH-2004治疗指南的诊断标准，首先根据组织及器官活检、免疫组织化学染色明确恶性肿瘤类型，同时需符合以下8项指标中的5项： 1）发热：持续1周，体温38.5； 2）脾大（肋下3 cm）； 3）血细胞减少（累及外周血2系或3系）：Hb3 mmol/L，或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原500 g/L； 8）血浆sCD25升高2400 U/mL。,HLH诊断标准：,1991 年提出的 5 条指导原则仍是中肯的 : ( 1 ) 发热 ; ( 2 ) 脾大 ; ( 3 ) 血细胞减少 ( 外周血 2 或 3 系减少 ) ; ( 4 ) 高三酰甘油血症和 ( 或 ) 低蛋白血症 ; ( 5 ) 骨髓 、 脾脏或淋巴结中发现吞噬血细胞作用 。 2004另外 3 条标准 ,即 : ( 6 ) 低自然杀伤 ( NK) 细胞活性或 NK细胞活性缺乏 ; ( 7 ) 低纤维蛋白原血症 ; ( 8 ) 可溶性白细胞介素 2 2 受体 ( s I L 2 2 r) 水平升高 。,噬血细胞综合征,Reactivation（8项中达到3项以上） 发热 脾大 PLT100*109/l TG3mmol/l FIB1.5g/l FER升高 sCD252400U/ml 噬血现象,组织细胞协会2004年修订HLH诊断标准：,当患者符合以下两条任何一条时可诊断HLH 1、分子生物学检查符合HLH（例如存在PRF或SAP基因突变）。 2、符合以下8条标准中的5条： （1）发热超过一周，热峰38.5。 （2）脾大。 （3）两系或三系血细胞减少（Hb90g/L，PLT 100109/L,N绝对值1.0109/L）。 （4）血甘油三酯升高（3mmol/L）和（或）纤维蛋白原下 降（1.5g/L）。 （5）血清铁蛋白升高（500g/L）。 （6）SCD25升高（2400u/ml）。 （7）NK细胞活性下降或缺乏。 （8）骨髓、脾脏、脑脊液或淋巴结发现噬血细胞现象。未见 恶性肿瘤细胞。,2004 年修订版 HPS诊断标准,1 . 如在临床表现期间未能判定噬血细胞活动 ,进一步寻找噬血细胞 活动则十分必要。 如果从骨髓标本中不能得到阳性结果 , 还可检查其 他器官。连续的骨髓穿刺有助于诊断。 2 . 以下几种表现可有力佐证 HPS的诊断 : ( 1)脑脊液淋巴细胞增多和 ( 或 ) 脑脊液蛋白增加。 ( 2 ) 组织学所见类似与慢性持续性肝炎表现 ( 活组织检查 ) 。 3 . 其他与该病诊 断相符的临床表现和实验室检查包括 : 脑膜综合征 , 淋巴结大 , 黄疸 , 水肿 ,皮疹 , 肝脏酶学异常 , 低蛋白血症 , 低钠血症 , 极低密度脂蛋白(VLDL )升高和高密度脂蛋白 ( HDL )降低。,1 . 如在临床表现期间未能判定噬血细胞活动， 进一步寻找噬血细胞活动则十分必要。如果从骨髓标本中不能得到阳性结果， 还可检查其他器官。连续的骨髓穿刺有助于诊断。 2 . 以下几种表现可有力佐证HPS的诊断: 脑脊液淋巴细胞增多和( 或) 脑脊液蛋白增加。 组织学所见类似与慢性持续性肝炎表现( 活组织检查) 。 其他与该病诊断相符的临床表现和实验室检查包括: 脑膜综合征、 淋巴结大、黄疽、水肿、皮疹、 肝脏酶学异常、低蛋白血症、 低钠血症、 极低密度脂蛋白( VLDL) 升高和高密度脂蛋白( HDL）降低。,鉴别诊断,白血病？ 恶性组织细胞病？ 巨噬细胞活化综合征？ x一连锁淋巴细胞增生症(XLP)？ 重症肝炎？ 骨髓增生异常综合征？,鉴别诊断-恶性组织细胞病,恶性组织细胞病。 本病临床表现与噬血细胞综合征极相似，但其骨髓中可发现异常组织细胞(异常网状细胞)，而且血液生化检查没有甘油三酯升高等改变。,鉴别诊断-MAS,巨噬细胞活化综合征(macropage activation syndrome，MAS)。 由成熟巨噬细胞过度活化所致。见于感染、肿瘤及风湿性疾病。在幼年型类风湿关节炎患儿使用金制剂、阿司匹林及其他非甾体抗炎药物以及病毒感染均可激发MAS。,鉴别诊断-XLP,x一连锁淋巴细胞增生症(XLP) 该病可引起噬血细胞综合征相似的临床表现和病理学改变，但该病仅见于男孩发病，其母系的男性亲属中有XLP的其他基因型疾病，如致命性感染性单核细胞增多症，获得性低丙种球蛋白血症或无丙种球蛋白血症及恶性肿瘤。,治疗药物,HLH-94方案：113例.(2002). 激素.CSA.VP-16 激素与CSA合用 血液置换 丙球输注 抗感染 Infliximab（英夫利昔单抗） Allo-SCT（ 干细胞移植; 移植;异基因骨髓移植; ） HSCT（异基因造血干细胞移植） 对症支持,Infliximab,英夫利昔单抗是一种特异性阻断肿瘤坏死因子（TNF-）的人鼠嵌合型单克隆抗体，其对类风湿性关节炎有良好的治疗效果。适用于：克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿样关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块性银屑病。,Imfliximab的应用,为抗TNF单抗，针对HLH细胞因子TNF过度活跃而应用，治疗组织细胞增生时应该有效，试用2例有效（Sellam 2005）。另外日本报告1例女性诊为SLE诱发HLH，曾用激素、CSA、VCR、VP16及血置换1.5个月无效，以后应用Infliximab(5mg/kg/d)，第二次应用后症状缓解（Henzan 2002）。,2004治疗方案,地塞米松 第18周： 10mg/m2 2周； 5mg/m2 2周； 2.5mg/m2 2周；1.25mg/m2 1周；第8周内逐渐减停 第940周： 10mg/m2 3天，隔周1次 第40周后视病情而定 依托泊苷（VP-16） 150mg/m2/次 静滴 第1、2周 每周2次 第38周 每周1次 第940周 隔周1次 第40周后停药 环孢素A （CsA） 6mg/kg.d 口服 一直服用。 如果有神经系统症状，在第36周每周各加用1次鞘注甲氨蝶呤（MTX）联合地塞米松。复发病例从第2周开始重新治疗。,重症多需甲强龙80100 mg，1次812 h一次冲击治疗，以后减量。血浆置换亦可反复应用。化疗可减少细胞因子来源，常应用于重症。细胞素药物常用，如VP16，VM一16，长春新碱等。,HLH-94方案：包括初始治疗、维持治疗和强化治疗三部分。,初始治疗： VP16 150mg/m2，静注，每周2次连续 2周，随后每周1次，连续6周。 地塞米松 10mg/m2d，静注，连续2周开始减量，以后5mg/m2 2周，第5周1.25mg/m2