药物的安全性评价.ppt

药学进展 新药的安全性评价 (The Safety Valuation for New Drug),饶 勇 E-mail:,主要内容,第一节 概述 第二节 临床前药物毒理学评价的内容 第三节 新药临床前药物毒理学评价面临的问题,第一节 概述,一、背景 二、管理法规 三、我国新药研制情况 四、临床前药物毒理学评价的意义,一、背景,Malformation,Teratogenicity (Thalidomide),Teratogenicity (Thalidomide),“药害事件”（一）,“药害事件”（二）,二、管理法规,1978年 药政管理条例（试行） 1979年 新药管理办法（试行） 1985年 全国第一届毒理学术会议及成立药物毒理学专业委员会，每两年召开全国会议 1984年10月 中华人民共和国药品管理法 1985-7-1 新药审批办法 2001-2-28 中华人民共和国药品管理法2001-12-1施行 2002-8-4 中华人民共和国药品管理法实施条例2002-9-15实施 2007-7-10 新药注册管理办法2007-10-1施行,中华人民共和国药品管理法,中华人民共和国药品管理法实施条例,药品注册管理办法,附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求 附件2：化学药品注册分类及申报资料要求 附件3：生物制品注册分类及申报资料要求 附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 附件5：药品再注册申报资料项目,二、我国的新药研制情况,三、临床前药物毒理学评价的意义,目的：保证药物的安全性 内容：1、确定药物的安全剂量范围 2、毒性表现和毒性作用部位 安全性评价的风险： 1、新药本身：认识不够、经验缺乏、超出现有评价手段的预测能力。 2、毒理学评价手段：动物试验存在实验动物和人之间的差异、动物数量有限、品种多为人工培育、健康动物与疾病人群,第二节 临床前药物毒理学评价的内容,新药注册中药理毒理研究资料,16、药理毒理研究资料综述； 17、主要药效学试验资料及文献资料； 18、一般药理研究的试验资料及文献资料； 19、急性毒性试验资料及文献资料； 20、长期毒性试验资料及文献资料； 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料； 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试资料及文献资料； 23、致突变试验资料及文献资料； 24、生殖毒性试验资料及文献资料； 25、致癌试验资料及文献资料； 26、依赖性试验资料及文献资料； 27、动物药代动力学试验资料及文献资料；,新药安全性评价GLP试验室,非临床安全性研究质量管理规范（Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies, GLP）FDA于1978年12月22日发布；经济合作与发展组织（OECD）的16个成员国和6个国际组织代表于1981年通过了GLP规范。 我国于1993年12月由国家科委发布了药品非临床研究质量管理规范（试行），2003年8月6号国家食品药品管理局再次修订发布。,GLP的主要内容,软件建设：解决试验过程的运行管理 人员素质的培养是核心； 制度管理与文件管理； 标准操作程序（SOP）；验证规程。 硬件建设：运行软件所需的环境和设施 饲料的营养标准、安全标准； 水质的卫生标准； 实验设施环境条件。,全身用药的毒性研究,急性毒性试验 长期毒性试验 制剂的全身毒性试验 血管刺激试验； 体外溶血试验； 过敏试验。,一般药理学研究,次要药效学(secondary pharmacodynamic) 非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制。 安全药理学（safety pharmacology）治疗范围内或以上剂量时，潜在不希望出现的不良影响。 执行GLP规范、 中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统,局部用药的毒性研究,皮肤刺激性试验 皮肤吸收试验 皮肤光敏试验 眼刺激试验 肌肉刺激试验 血管刺激试验,特殊毒性研究,致突变作用 Ames试验；大肠杆菌回复突变试验；哺乳动物体外细胞遗传试验；微核试验；哺乳动物体内骨髓细胞遗传试验；哺乳动物体外细胞基因突变试验；果蝇伴性隐性致死试验；啮齿动物显性致死试验 致癌试验 培养细胞恶性转化试验；彗星试验；哺乳动物短期致癌试验；哺乳动物长期致癌试验,特殊毒性研究,生殖毒性和发育毒性试验 一般生殖毒性试验；致畸敏感期毒性试验（致畸试验）；围生期毒性试验 药物依赖性评价 身体依赖性试验；精神依赖性试验,第三节 新药临床前药物毒理学评价面临的问题,一、采用新技术和新方法评价药物 二、免疫毒理学评价问题 三、替代法的研究 四、中药的安全性 五、生物/基因类药物的安全性 六、药用纳米材料的安全性,一、采用新技术和新方法评价药物,由整体试验向体外试验发展 分子水平测定与人体自愿者试验相结合 传统材料被基因工程的动物和细胞代替 传统的发病率和死亡率将被生化指标代替 DNA芯片观察基因的上调和下调 基因诱捕、代表性差异分析研究化学致畸机制 外周血中的生化标记为神经系统损伤的替代标志物 微核试验与2-4周的药代动力学试验的结合评价,二、免疫毒理学评价问题,试验的重复性差 种株差异明显 免疫反应的复杂性和差异性 研究方法复杂 影响因素多,三、替代法的研究,“三R”：取代（replace）、减少（reduce）、优化（refine） 替代法的目的：节约费用；提高预测价值；动物保护；学科的自身发展,四、中药的安全性,研究对象特定性 理论体系特定性 研究难度特定性 研究过程系统性,雷公藤、木通、益母草、大黄、草乌、苍耳子、苦楝皮和天花粉。 由于广防己、关木通和青木香的肾脏毒性，2005年版药典未收载这3种中药。,Aristolochic acid nephropathy,Renal interstitial fibrosis,B,Photomicrographs of renal cortex (x 200), A: Control, B: 35 days of high dosing (10 mg/kg body wt),J. Am. Soc. Nephrol. 13: 431-436, 2002,fibrosis,A,Renal fibrosis,Fibrosis kidney slide,Normal kidney slide,五、生物/基因类药物的安全性,生物类药物：生化药物、生物技术药物和生物制品 生物药物的特殊性 结构确证不完全性； 种属特异性； 多功能性； 免疫原性,生物制品临床前安全性评价要点,合理性 适应证 药效学 体内模型选择 药代动力学 一般毒性 特殊毒性,生物制品安全性评价考虑因素,微生物学安全性 免疫学安全性 药理学安全性 生物分布 致癌性 一般安全性问题,六、药用纳米材料的安全性,纳米控释系统：药物（粉末/溶液）包埋在纳米级（1010 000 nm）的微粒中 作用：提高药效，减少毒副作用 影响：吸收；分布；清除 纳米材