对乙酰氨基酚片一致性评价项目报价及评价方案.docx

对乙酰氨基酚片一致性评价项目报价及评价方案一致性评价方案如下：我单位负责一致性评价过程中，全面贯彻国家局质量源于设计（QbD）理念，首先进行原研药国家局备案，购买国家局认可的原研药，对原研药进行质量剖析，建立原研药产品质量概况（QTPP），作为自制样品的研发目标，并根据本品种确定关键质量属性（CQAs），充分理解的基础上，对于关键工艺参数及其与CQAs间的关联以及潜在的高风险变量进行充分研究和筛选，对自制样品与原研药进行全面质量对比，如自制原处方样品体外释放与原研药不一致，按照原研处方工艺进行改进，处方工艺确定后进行小试三批及中试三批的工艺交接，按照国外药典标准或进口标准与原研药进行质量一致性的质量研究工作，做到体外释放及杂质与原研药一致，新建立的标准按照国家要求进行方法学研究，自制样品与原研药进行稳定性研究比较，稳定性3个月后开展体内BE实验，如在开展BE过程中出现不一致现象，我公司按照体内释放曲线进行处方调整，直至达到体内释放与原研药一致，整理申报资料上报，获得一致性评价许可。一致性评价研究路线图如下：是是否整理资料上报国家局，经国家局审评获得一致性评价批件BE备案及开展体内BE实验，体内释放是否和原研一致？否BE备案及开展体内BE实验，体内释放是否和原研一致？按照原研药处方及工艺对自制产品进行改进，使其体外释放及产品质量等同我司开展原处方自制样品及原研药质量对比，比较两者体外释放及产品质量是否等同？否是项目调研资料如下：一、原研药对乙酰氨基酚片在英国最早上市时间为1984年，商品名为“Panadol”，生产商为：GlaxoSmithKline Consumer Healthcare，2004年，GSK下属中美史克天津公司上市Panado国产化品种，商品名“必理通”。日本PMDA公布的参比制剂商品名为“錠”，生产商为 製 薬 株 式 会 社，1996年首次上市。二、BCS分类：通用名称对乙酰氨基酚汉语拼音Duiyixiananjifen英文名称AcetaminophenBCS分类类CAS号103-90-2化学名称N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide分子式C8H9NO2分子量151.16性状本品为白色结晶或结晶性粉 末;无臭 。本品在热水或乙醇易溶, 在丙 酮中溶解, 在水中略溶。熔点: 168172结构式三、对照品对乙酰氨基酚对照品：杂质对照品：四、质量标准及处方工艺见附件对乙酰氨基酚标准ChP2015EP8.0/BP2013IP2010性状本品为白色结晶或结晶性粉 末;无臭 。白色或类白色结晶粉末白色或类白色结晶粉末溶解度本品在热水或乙醇易溶, 在丙 酮中溶解, 在水中略溶。本品在水中略溶，在乙醇中易溶，在二氯甲烷中几乎不溶熔点168172168172-鉴别红外鉴别，一般鉴别，化学鉴别红外鉴别，紫外鉴别，化学鉴别，一般鉴别红外鉴别、紫外鉴别、一般鉴别、化学鉴别检查酸度Ph值应为5.5-6.5-溶液澄清度与颜色取本品1.0 g,加乙醇10m溶解 后，溶液应澄清无色；如显浑 浊，与1 号浊度标准液（通则0902第一法）比较，不得更 浓；如显色，与棕红色2 号或橙红色2号标准比色液(通则 0901第一法)比较，不得更 深 。-氯化物取本品2.0g，加水100ml,加热 溶解后，冷却，滤过，取滤液25ml,依法检査（通则0801),与标准氯化钠溶液5. 0ml制成的对照液比较，不得更浓 （ 0.01% ) 。硫酸盐取氯化物项下剩余的滤液25ml，依法检查（通则0802），与标准硫酸钾溶液1.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。-有关物质1对氨基酚：HPLC法，C8柱，以磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠 8. 95g,磷酸二氢钠3. 9g,加水溶解至 1000ml,加 10% 四丁基氢氧化铵溶液12ml）-甲醇(90：10) 为流动相。检测波长为245nm，柱温40。对氨基酚不得过0.005%，单杂不得过0.1%，总杂不得过0.5%。对氯苯乙酰胺：HPLC法， C8柱，以磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠 8. 95g,磷酸二氢钠3. 9g,加水溶解至 1000ml,加 10% 四丁基氢氧化铵溶液12ml）-甲醇(60:40) 为流动相，检测波长为245nm，柱温40。对氯苯乙酰胺不得过0.005%。HPLC法， C8（250*4.6mm，5m）色谱柱，流动相为17.9g/L的磷酸氢二钠-7.8g/L的磷酸二氢钠-甲醇（37.5:37.5:25）加入4.6g/L的40%的四丁基氢氧化铵溶液，流速1.5min/ml，检测波长245nm，限度：杂质J不得大于10ppm，杂质K不得过50ppm，杂质F不得过0.05%，其他单个杂质不得过0.05%,总的其他杂质不得大于0.1%.HPLC法， C8（250*4.6mm，5m）色谱柱，流动相为17.9g/L的磷酸氢二钠-7.8g/L的磷酸二氢钠-甲醇（37.5:37.5:25）加入4.6g/L的40%的四丁基氢氧化铵溶液，流速1.5min/ml，检测波长245nm，限度：杂质J不得大于10ppm，杂质K不得过50ppm，杂质F不得过0.05%，其他单个杂质不得过0.05%,总的其他杂质不得大于0.1%.干燥失重减失重量不得过0.5%不得过0.5%不得过0.5%重金属不得过百万分之十不得过20ppm不得过0.001%炽灼残渣不得过0.1%不得过0.1%不得过0.1%含量测定分光光度法，不得少于98.0%-102.0%滴定法，99.0-101.0%滴定法，99.0-101.0%杂质列表A. R1 = R3 = R4 = H, R2 = OH: N-(2-hydroxyphenyl)-acetamide,B. R1 = CH3, R2 = R3 = H, R4 = OH: N-(4-hydroxyphenyl)propanamide,C. R1 = R2 = H, R3 = Cl, R4 = OH: N-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)acetamide,D. R1 = R2 = R3 = R4 = H: N-phenylacetamide,H. R1 = R2 = R3 = H, R4 = O-CO-CH3: 4-(acetylamino)phenylacetate,J. R1 = R2 = R3 = H, R4 = Cl: N-(4-chlorophenyl)acetamide(chloroacetanilide),E. X = O, R2 = H, R4 = OH: 1-(4-hydroxyphenyl)ethanone,G. X = N-OH, R2 = H, R4 = OH: 1-(4-hydroxyphenyl)ethanoneoxime,I. X = O, R2 = OH, R4 = H: 1-(2-hydroxyphenyl)ethanone,F. R = NO2: 4-nitrophenol,K. R = NH2: 4-aminophenol.处方工艺原研辅料：规格200mg及300mg：一水乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、聚乙烯醇、硬脂酸镁、香料；规格500mg：硬脂酸、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、硬脂酸镁。原研工艺：根据原研辅料推测本品为湿法制粒工艺。五、日本橙皮书资料主药理化性质：溶出曲线：方法