临床试验的统计学设计与数据分析.pdf

临床试验的统计学设计 与数据分析 北京大学第一医院 李雪迎 2017.4.11 临床试验的目的 验证临床干预方法的 干预效果和安全性 临床试验的目的 验证临床干预方法的 干预效果和安全性 临床试验研究中的重要问题 实验设计科学严谨 研究数据准确可靠 统计方法正确合理 临床试验研究方案设计 案例 实例分析 目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果 资料:对110名确诊为脑瘫的1-2岁患儿进行为期一 年的综合康复治疗,并在治疗前后各完成一次功能 评定 统计分析:对治疗前后的功能评定值进行配对t检验 结果:配对t检验显示康复治疗前后脑瘫患儿的功能 水平不同，差异有统计学意义 结论:对小儿脑瘫患者采用综合康复能够有效的改 善功能状态，取得满意的治疗效果 案例 实例分析 目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果 资料:对110名确诊为脑瘫的1-2岁患儿进行为期一 年的综合康复治疗,并在治疗前后各完成一次功能 评定 统计分析:对治疗前后的功能评定值进行配对t检验 结果:配对t检验显示康复治疗前后脑瘫患儿的功能 水平不同，差异有统计学意义 结论:对小儿脑瘫患者采用综合康复能够有效的改 善功能状态，取得满意的治疗效果 案例 实例分析 目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果 资料:对确诊为脑瘫的100名1-2岁患儿和100名5-6 岁患儿进行为期一年的综合康复治疗,并在治疗前 后各完成一次功能评定 统计分析:对两组治疗前后的功能评定变化值进行 成组t检验。结果示：康复治疗前后1-2岁患儿的功 能改善幅度高于5-6岁患儿，差异有统计学意义。 结论: 1-2岁脑瘫患者的康复治疗效果优于5-6岁脑 瘫患者。 案例 实例分析 目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果 资料:对确诊为脑瘫的100名1-2岁患儿和100名5-6 岁患儿进行为期一年的综合康复治疗,并在治疗前 后各完成一次功能评定 统计分析:对两组治疗前后的功能评定变化值进行 成组t检验。结果示：康复治疗前后1-2岁患儿的功 能改善幅度高于5-6岁患儿，差异有统计学意义。 结论: 1-2岁脑瘫患者的康复治疗效果优于5-6岁脑 瘫患者。 实验误差 实验误差 随机误差 由大量的，微小的，偶然因素引起的不易控 制的误差。在一次观察中，随机误差无法估计。 大量重复观察中，随机误差通常服从均数为O 的正态分布。 系统误差 也称偏倚；在临床试验过程中，由人为因素所 致，有方向，无规律，无法用统计学分析进行 估计的误差。 实验误差 实验误差 随机误差 由大量的，微小的，偶然因素引起的不易控 制的误差。在一次观察中，随机误差无法估计。 大量重复观察中，随机误差通常服从均数为O 的正态分布。 系统误差 选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚 实验误差 系统误差 选择偏倚（selection bias） 入选偏倚，排除偏倚：研究者如果对临床试验方 案的入选标准规定得不够具体明确，使得两组入 选的试验对象不尽相同，即使在同一组病人，也 不具有同质性。 分组不均衡性偏倚： 非随机方法分组，影响疾 病转归与预后的因素在组间无法均衡 非同期对照偏倚：不同时期的资料中被研究的对 象的条件、环境等都很难保持一致，可比性差。 实验误差 系统误差 信息偏倚（information bias） 调查偏倚： 两组的调查环境与条件不相同；调 查人员的询问态度、方式不统一；试验组及对 照组分别由两个人进行调查。 回忆偏倚：受试者的记忆不完整，使其准确性 与真实情况之间存在着误差。 无应答偏倚：无应答者与应答者往往在临床经 过等方面存在着系统差异 实验误差 系统误差 混杂偏倚（confounding bias） 临床试验中混杂偏倚是指当研究某一处理因素与 疾病的疗效关系时，另一种伴随的非处理因素产生的效 应，干扰着处理因素所产生的效应，这一伴随因素称为 混杂因素。 疾病的转归除了药物的治疗作用外，还与疾病的自 然过程、辅助治疗、及病人的体质因素等有关。如果只 注意干预措施与疾病之间的联系而忽略了其他因素在各 对比组中的均衡问题，就会发生混杂偏倚而容易导出错 误的结论。 基本要素 受试对象 处理因素 实验效应 基本要素 受试对象 样本与总体：通过对一组样本干预效果的观察， 推断试验方法对所有同类患者的干预效果 入选标准：试验方法应用于临床的目标群体 排除标准：去除病情过于复杂，影响疗效评价， 不适合参与试验研究的人群 探索性研究与确证性研究 基本要素 处理因素 根据研究目的，研究者所要观察的作用于 实验对象，并引起直接或间接效应的因素即为 处理因素 处理因素与混杂因素 基本要素 试验效应 试验效应:是指处理因素作用于受试对象而 产生的各种效应（有效性，安全性） 主要终点、次要终点 临床终点、替代终点 构造综合指标 基本要素 试验效应 主要终点 与试验目的有本质联系 能确切反应处理效应的指标 基本要素 试验效应 临床终点 对患者感受，功能状态和生存情况的直接测 量。 替代终点 在治疗试验中用于替代有意义的临床终点， 衡量患者的主观感受，功能恢复情况和生存情况， 并预测治疗效果的实验室检测指标或临床体征。 基本要素 试验效应 构造综合指标 问题举例：某真菌药物疗效等级评价 痊愈：症状消失，真菌培养转阴 显效：症状评分下降70%，真菌培养转阴 有效：症状评分下降50%，真菌培养阳性 无效：症状评分下降 0.05）。 结论:降压药物A与药物B的降压治疗效果相当。 案例 实例分析 目的:评价某降压药物A的治疗效果 资料:以标准降压药物B为对照。纳入初诊的原发性 高血压患者20例，按照1:1，随机分为试验组，对 照组，每组10例。接受为期16周的降压治疗 。 统计分析:对两组治疗前后的血压下降幅度，进行 成组t检验。结果示：两组血压下降幅度差异无统 计学意义（P 0.05） 。 结论:降压药物A与药物B的降压治疗效果相当。 差别性检验的检验假设 以t-检验为例 P值& 一类错误 把握度 & 二类错误 有效性的统计学评价 比较的类型 优效性试验 等效性试验 非劣效性试验 单组目标值试验 有效性的统计学评价 优效性检验假设 ：T ：T 有效性的统计学评价 优效性检验假设 ：T ：T 治愈率治愈率： 治疗组： 23.3% 对照组：3.9% 治疗组-对照组 率差的95%CI: （9.6，29.1） 治疗组：治疗组：23.3%23.3% 对照组：对照组：3.9%3.9% 治疗组治疗组- -对照组对照组 率差的率差的95%CI 95%CI （9.69.6，29.129.1） 有效性的统计学评价 等效性检验假设 ： T ：|T | 有效性的统计学评价 优效优效 优效优效 等效等效 等效等效 非劣效非劣效 非劣效非劣效 有效性的统计学评价 目标值法检验假设 H0: T T0 H1: T T0 T0 统计分析计划 统计分析计划书 （statistical analysis plan , SAP） 由统计学专业人员起草并与主要研究者进 行充分的讨论并最终确定。 在研究进行中，统计分析计划可以不断地 修订和完善 在数据库锁定时，同步锁定统计分析计划 统计分析计划 统计分析计划对统计分析过程进行详细的 阐述： 统计分析数据集 主要变量，次要变量 统计分析方法，疗效评价及安全性评价方法 按预期结果列出分析结果的表格，图形及清单 样式 统计分析人群 疗效分析数据集 全分析数据集（Full Analysis Set,FAS）：尽 可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者 集。从所有随机化的受试者中，以最少的和合 理的方法剔除受试者后得出的。主要指标缺失 值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行 结转。 符合方案数据集（Per-Protocol Set,PP）： 由完成全部试验内容且符合方案中各项规定的 病例构成（依从性好，试验期间未服用违禁药 物，完成CRF填写内容.）。是全分析集的 一个子集。符合试验方案，的病例。 统计分析人群 疗效分析数据集 有效性分析应同时在全分析集和符合方案集上 完成 统计分析人群 安全性分析数据集 安全分析数据集（Safety Analysis Set,SS）： 使用过研究药物并至少做过一次随访且有安全 信息记录的病例所构成的数据集。 统计分析及报告 一般原则： 按照统计分析计划完成分析计算 统计描述 统计推断及参数估计 统计结果呈现清晰明了，尽量采用表格及统计图 表达 表格采用三线表格式，横纵标目简明 统计图纵横比例适宜，坐标轴及标题标注清晰准 确 统计分析及报告 一般原则： 三线表样式举例 试验组试验组对照组对照组 统计量统计量P P 性别性别0.9530.329 男男 125(48.8%) 135(53.1%) 女女 131(51.2%) 119(46.9%) 合计合计256254 统计分析及报告 主要报告内容： 研究方案简介 统计分析方法概述 统计结果摘要 病例收集及完成情况：入组情况，完成情况，脱 落情况，人群划分情况等。 一般信息的描述及统计检验（人口学信息，疾病 特征等） 统计分析及报告 主要报告内容： 疗效分析 基线信息的描述与分析（基于FAS数据集完 成