TPO预防用药和巨核细胞保护作用 ppt演示课件

有效保护巨核细胞 积极防治肿瘤化疗后血小板减少,1,.,治疗肿瘤化疗后血小板减少是一个临床难题：,化疗后血小板减少严重影响后续治疗的正常进行，降低患者生存期和 生活质量 TPO特异性地激发内源性血小板生成，但这一药理机制决定了其达峰时间在给药后的第10-14天 化疗药物作用机制和化疗方案的多样性使TP0最佳用药时机难于把握 保护巨核细胞，选择TPO最佳用药时机将給患者带来更大临床利益,2,.,Shipp MA et al. J Clin Oncol. 1995;13:2916-2923. Kabger Cj et al. Semin Oncol. 1999;26:12-18,大剂量 健择 ICE 健择 拓扑替康 健择 CAV CHOP 卡铂 紫杉醇 顺铂 卡铂,众多肿瘤化疗方案导致血小板减少,在接受化疗的患者中, 约20%的患者血小板减少程度达到III/ IV度，严重影响化疗足量足程的进行。,3,.,反复化疗更容易导致血小板减少,随着化疗进程，血小板呈下降趋势,4,.,问题：如果化疗结束后开始使用TPO，会造成应答峰值的推迟。 有无可能使应答峰值与下降谷低靠近与重叠？,TPO有效升高血小板，但达峰具有时限性,血小板值,TPO升血小板效应,PLT下降及恢复,血小板下降谷底多在10-14天,5,.,(回答本题医生数N=106),数据来源：2010年医生调查问卷；IMS分析,升血小板药物的使用时机选择,目前，升血小板药物多为治疗性使用，预防性使用少,医生提及率,本调查覆盖25个省份的153名医生，80%以上为三甲医院的肿瘤科医生，80%为主治以上级别,6,.,TPO：预防性用药提升血小板的机理,TPO对于多能干细胞、巨核组细胞均有扩增的作用。能加快巨核细 胞的增殖分化，促进成熟 增加巨核细胞储备 化疗前5或7天用TPO患者的巨核细胞数增加4倍 对化疗环境下的巨核细胞具有保护作用 化疗后所有患者的骨髓细胞及巨核细胞数明显下降，而提前5天接 受TPO的患者巨核细胞数是其基线值的2倍. 是其他更晚接受TPO治疗的患者的4倍,Saroj Vadhan-Raj J Clin Oncol 21:3158-3167. 2003 Schiffer CA, Miller K, Larson RA, Blood 95:2530-2535, 2000,7,.,TPO对于巨核细胞的保护作用,8,.,研究：TPO对巨核细胞具有抗凋亡作用,Thrombopoietin Suppresses Apoptosis and Behaves as a Survival Factor for the Human Growth Factor-Dependent Cell Line, M07e STEM CELLS 1996;14:330-336,不使用 TPO,使用TPO,DNA碎片含量,DNA碎片含量,可见应用TUNEL方法，使用TPO以后，DNA碎片明显减少，说明巨核细胞凋亡显著减少。,此研究使用的是M07e巨核细胞株,9,.,研究：TPO促进巨核细胞进入生长周期,Thrombopoietin Suppresses Apoptosis and Behaves as a Survival Factor for the Human Growth Factor-Dependent Cell Line, M07e STEM CELLS 1996;14:330-336,二倍体细胞,二倍体细胞,此研究使用的是M07e巨核细胞,流式细胞学检测，在使用了TPO以后，二倍体细胞明显向G1期细胞转移增多，证明TPO抵抗巨核细胞凋亡同时，还促进巨核细胞进入细胞生长周期。,使用 TPO,不使用TPO,10,.,研究：TPO对巨核细胞的保护作用（一）,MEGAKARYOCYTES, Immature megakaryocytes undergo apoptosis in the absence of thrombopoietin Experimental Hematology 27 (1999) 131138,使用TPO和不使用TPO的细胞存活率对比： 使用TPO的巨核细胞存活率高，且培养时间对巨核细胞存活率影响不大。但不使用TPO，巨核细胞存活率随着培养时间推移而显著下降。,使用TPO和不使用TPO的细胞凋亡率对比： 使用TPO的巨核细胞凋亡率低，且培养时间对巨核细胞凋亡率影响不大。但不使用TPO，巨核细胞凋亡率随着培养时间推移而显著升高。,使用TPO,不使用TPO,11,.,研究：TPO对巨核细胞的保护作用（二）,MEGAKARYOCYTES, Immature megakaryocytes undergo apoptosis in the absence of thrombopoietin Experimental Hematology 27 (1999) 131138,使用TPO,不使用TPO，巨核细胞存活率随着培养时间推移显著下降。 使用TPO，巨核细胞存活率随着培养时间显著上升,不使用TPO，巨核细胞凋亡率着培养时间推移明显上升。 使用TPO，巨核细胞凋亡率着培养时间推移变化不大,不使用TPO,存活率,存活率,凋亡率,凋亡率,12,.,研究：使用TPO前后MO7e 细胞抑制率,4000,M07eTPO M07e,2000,1600,800,李自健，杨俊兰，焦顺昌等，TPO对M07e细胞的作用探究J. 军医进修学院学报 2010年32（5）,13,.,TPO对巨核细胞的作用总结,促使巨核 细胞进入 细胞生长 周期,促进巨核 细胞增殖 成熟,14,.,国外一些研究表明，化疗前或化疗后预防应用rhTPO是可行的。,15,.,预试验阶段,1.2ug/Kg4dose,治疗日期,Saroj Vadhan-Raj J Clin Oncol 21:3158-3167. 2003,试验阶段,治疗日期,美国学者Vadhan的试验设计,第一周期化疗不用TPO 三周后接受相同方案(AI,阿霉素/异环磷酰胺)与剂量的第二疗程化疗时用TPO,16,.,预试验阶段的最优组,试验阶段的最优组,组2: d -5,-3,-1,4,组6: d -5 ,4（1.2ug）,美国学者Vadhan的试验设计,17,.,该研究最具吸引力的发现是以低单位剂量（1.2ug/Kg）的rhTPO，对于AI方案的肉瘤患者在化疗前5天和化疗后第4天各一个单位剂量就能产生足够的血小板保护效应。这表明为获得最佳效应而在化疗时合理安排rhTPO应用时间的极度重要性。,结 论,美国学者Vadhan的试验设计,18,.,Saroj Vadhan-Raj Ann Intern Med. 2000;132:364-368.,该研究方法为接受大剂量卡铂化疗（卡铂，AUC11,D1）的妇瘤患者在周期二的第2、4、6、8天使用rhTPO，共四次。,妇瘤卡铂方案的研究,19,.,问 题,为什么卡铂诱导的血小板减少在化疗结束后用rhTPO效果好？！ rhTPO使用后约12天，血小板增加达到峰值。 卡铂只用1天 卡铂引起的血小板减少是迟发性的（约在第16天左右）,20,.,国内研究表明，预防应用特比澳疗效确切。,21,.,A组,B组,对照周期,对照周期,用药周期,不注射特比澳。化疗后血小板计数最低值75109/L、血小板计数恢复后最高值不超过300109/L者入选。,用药周期,随机交叉自身对照试验:入选化疗周期（上一化疗周期）符合入选标准（PLT最低值 75109/L ），受试者随机进入A试验组和B试验组，接受方案和剂量相同的两周期化疗。,第二化疗周期,入选化疗周期,第一化疗周期,中国医学科学院学报，2004年8月第26卷第4期，P437-441,重组人血小板生成素预防实体瘤患者化疗后血小板减少的多中心临床试验,研究（一）,22,.,随机交叉自身对照试验(A组和B组),用药周期 化疗后6-24h皮下注射特比澳， 300U/kg/qd。,对照周期 化疗后不注射特比澳，作为自身对照。,停药指征： 1、使用天数达到14天； 2、若14天内，血小板计数比化疗后最低值增50109/L，则停药； 3、若14天内，血小板计数升高到100109/L，则停药。,研究（一）,23,.,病例分布,受试者（154例）：支气管肺癌（57例）、恶性淋巴瘤（43例）、乳腺癌（21例）、卵巢癌（8例）、其它实体肿瘤（25例）。,研究（一）,24,.,结 果,血小板计数,化疗后序日,（P 0.001）,血小板恢复曲线图,研究（一）,25,.,结论,对于上一化疗周期PLT75109/L的实体肿瘤患者，本周期化疗后6-24小 时用药，特比澳可： 加速血小板恢复，降低出血风险： 用药周期和对照周期血小板的平均最低值:64.4109/L VS 52.4109/L（P=0.000） 血小板计数50109/L的平均持续天数:2.5天 VS 3.7天（P=0.004） 减少血小板输注，避免血小板输注潜在风险： 用药周期和对照周期的血小板输注人次：28人次 VS 51人次 （P0.05）。 保证化疗如期和顺利进行： 用药周期和对照周期血小板最高值:263.9109/L VS 148.9109/L；（P=0.000） 血小板计数恢复至75109L的中位天数:10.3 VS 15.9天；（P=0.000） 恢复至100109L的中位天数:14 VS 21天。（P=0.000）,研究（一）,26,.,重组人血小板生成素预防化疗所致血小板减少的临床观察,方法:自身对照研究，51例实体瘤患者入组，第1个周期化疗(对照组)后PIT70109L，第2个周期(治疗组) 化疗结束后24h皮下注射特比澳。 结果：治疗组化疗后各时点PLT计数均高于对照组。 PLT最低值（ (796325) VS (353228)x 109L）， PLT恢复最高值（(25871245) VS (1398754)x 109L）, PLT恢复至75109L (1066455d VS 1300422d ），恢复至100109L（1933872d VS 2341830d ）(P0001)。 输注血小板（2例 VS 1例）。 结论：实体肿瘤患者化疗后出现血小板减少时，预防性给予rhTPO可减少血小板降低程度和持续时间，并能促进血小板及早恢复，且无严重不良反应，值得推广应用。,临床肿瘤学杂志2007年12月第12卷第12期 P912-914,研究（二）,27,.,301医院： TPO预防化疗后血小板减少的研究（预试验）,设计原则：开放式自身前后对照 纳入标准：1.年龄18岁以上； 2.经病理学、细胞学临床诊断为恶性肿瘤； 3.既往放疗的照射面积小于25骨髓面积； 4.在上一次化疗周期内血小板计数最低值小于7.5 x 109/L； 5.临床上需要接受与上周期相同的化疗方案； 给药方案：化疗3、1和1,各皮下注射特比澳一支； 评价指标：1.血小板降低最低值、降低的时间、持续时间和血小板恢复最高值； 2.血小板输注次数和数量,研究（三）,28,.,预试验结果,胃腺癌 女，44岁 奥沙利铂 卡培他滨,十二指肠壶腹癌 男59岁 C225 奥沙利铂 CF 5-FU,肺转移癌 男，64岁 健择DDP,研究（三）,29,.,rhTPO预防肺癌患者化疗后血小板减少的临床研究,方法：自身对照研究。前一化疗周期（对照周期）血小板值最低值50109/L，本周期（用药周期）化疗开始的第2、4、6、9天分别皮下注射重组人血小板生成素（特比澳），300U/kg。化疗方案为GC、GP。24例NSCLC患者入组。,用药周期 对照周期,结果：用药周期血小板计数最低值明显升高、PL